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摘要
簡介盡管美國食品和藥物管理局禁止在香煙中添加其他具有代表性的香料，但消費者仍然可以買到薄荷香煙。年輕成人新吸煙者開始使用薄荷醇香煙，因此年輕成人薄荷醇吸煙者與非薄荷醇吸煙者的患病率正在上升。嚐試薄荷香煙與發展為定期吸煙和尼古丁依賴有關。這項正在進行的針對年輕成年吸煙者的臨床試驗，在為期6個月的隨訪中，測量了吸薄荷醇香煙與不吸薄荷醇香煙的吸引力和強化價值，以及這些變量對吸煙行為變化的影響。
方法與分析使用經過驗證的行為經濟學選擇任務，在實驗室中評估薄荷醇吸煙的強化效果，並使用生態瞬時評估(EMA)在自然環境中測量吸引力。分析將在實驗室和EMA中檢驗薄荷醇和非薄荷醇香卷煙在主觀反應測量方麵的差異，以及主觀反應如何介導基線時薄荷醇香偏好與隨訪時吸煙結果之間的關聯。
倫理與傳播該方案由俄克拉荷馬大學健康科學中心機構審查委員會(#10581)批準。研究結果將分離出薄荷醇在吸煙中的獨特影響，並將有助於為有關薄荷醇香煙濫用責任的監管決定提供信息。研究結果將通過同行評議的期刊文章和在國內和國際會議上的演講進行傳播。
試用注冊號NCT03953508．
- 流行病學
- 物質濫用
- 公共衛生
- 統計與研究方法
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是第一項通過實驗室評估、行為經濟學範式和日常日記調查來檢驗年輕人對薄荷醇和非薄荷醇香煙的主觀反應差異的研究。
實驗室研究具有高度的內部控製，允許對薄荷醇吸煙的急性主觀反應進行因果推斷，每日日記調查允許測量自然環境中吸煙吸引力的上下文依賴波動。
在為期6個月的隨訪中，通過結合實驗室和現實世界的日常日記評估，研究薄荷醇的吸引力對未來吸煙行為的預測價值，將證明香煙特征和吸煙行為之間的重要因果關係，這對於食品和藥物管理局對薄荷醇的政策是必要的。在日常日記評估中，不要求參與者更換他們常用的品牌口味(薄荷醇或非薄荷醇)，因為這可能會影響對日常報告的依從性，並導致研究減員。
不評估與戒煙相關的過程。
簡介
背景
盡管美國食品和藥物管理局(FDA)禁止在香煙中添加其他具有代表性的香料，但消費者仍然可以買到薄荷香煙。吸薄荷煙的年輕人越來越多。與非薄荷醇香煙相比，嚐試薄荷醇香煙更有可能發展為定期吸煙和尼古丁依賴。1 - 3
薄荷醇為煙草增添了一種令人愉悅的薄荷味，並在口腔和喉嚨中帶來涼爽的感覺。4 - 9日薄荷醇令人愉悅的味道和其他感官效果(例如，喉嚨哽住)可能會讓人覺得薄荷醇“更容易”吸煙，從而增加了尼古丁的暴露量。10 11隨著時間的推移，吸煙中薄荷醇調味劑的條件強化方麵增強了吸入尼古丁的獎勵效果，並加強了吸煙和獎勵之間的習得聯係，而不僅僅是尼古丁。12日13一個關鍵的懸而未決的問題是，相對於不吸薄荷醇的吸煙者，薄荷醇是否會增加吸煙的吸引力和增強吸煙的特性。
目標
這項正在進行的針對年輕成年吸煙者的臨床試驗，在為期6個月的隨訪中，測量了吸薄荷醇香煙與不吸薄荷醇香煙的吸引力和強化價值，以及這些變量對吸煙行為變化的影響。使用經過驗證的行為經濟學選擇任務，在實驗室中評估薄荷醇吸煙的強化效果，並使用生態瞬時評估(EMA)在自然環境中測量吸引力。分析將在實驗室和EMA中檢驗薄荷醇和非薄荷醇香卷煙在主觀反應測量方麵的差異，以及主觀反應如何介導基線時薄荷醇香偏好與隨訪時吸煙結果之間的關聯。
這項研究預計將125名吸入薄荷醇和125名不吸入薄荷醇的年輕成年吸煙者納入三個獨立的研究階段。目的1(階段1)使用經過驗證的行為經濟學選擇任務，檢查了薄荷醇與非薄荷醇香煙的絕對和相對強化值(RRV)。目的2(階段2)檢查了在自然環境中14天EMA期間，薄荷醇和非薄荷醇味香煙(自有品牌)的主觀影響(吸引力)。目的3(第3期)檢驗了薄荷醇強化的實驗室和EMA測量結果與6個月吸煙結果(進展、尼古丁依賴增加和香煙危害感知降低)的關係。
方法:參與者、幹預措施和結果
研究背景
參與者將從位於俄克拉荷馬城的TSET健康促進研究中心招募，使用主要研究員在以前的研究中使用的方法:當地報紙(包括當地學院/大學)，在線(如Facebook和Instagram)，社區傳單，雪球技術和過去吸煙研究中感興趣的來電者的數據庫。隻要符合納入/排除標準，任何民族或種族群體的男性和女性都有資格參加。所有招募材料都要求參與者完成在線篩選或致電研究號碼以確定資格。對於平麵廣告，包括一個二維碼。招聘於2020年8月開始，但因2019冠狀病毒病於2020年2月中斷。2020年3月，在重新設計了遠程和社交距離管理方案後，招募工作暫停，並於2020年8月重新開始。
合格標準
入選標準:(1)年齡18-26歲;(2)目前“有時”或“每天”吸煙;(3)報告對薄荷醇或非薄荷醇香煙有強烈偏好(即在80%的時間內吸煙一種類型);(4)能夠閱讀和理解知情同意書;(5)願意在每次吸煙前至少12小時內戒除含尼古丁產品或其他可燃產品(如煙熏大麻)(由一氧化碳(CO)≤8ppm確認)。排除標準:(1)目前使用尼古丁替代療法;2)目前懷孕，計劃懷孕(在每次研究訪問/會議中通過妊娠測試驗證)或母乳喂養;(3)自我報告肺部疾病診斷，包括哮喘、囊性纖維化或慢性阻塞性肺病;或(4)過去3個月內自述有心髒事件或窘迫史。
幹預措施
符合條件的參與者將在訪問2階段1中吸煙薄荷醇和非薄荷醇型的市售Camel Crush香煙(R.J. Reynolds, Winston-Salem)。15吸食薄荷醇和非薄荷醇型Camel Crush香煙的管理順序將通過REDCap程序，其中隨機生成先吸薄荷醇和先吸非薄荷醇型香煙的分配。之所以選擇這些香煙，是因為它們含有一個充滿薄荷醇的小膠囊，當擠壓時，膠囊會破裂，並將薄荷醇釋放到香煙中。它們非常適合分離薄荷醇的影響，因為擠壓前沒有薄荷醇的味道，擠壓後薄荷醇的變化最小。在擠壓前後，它們的尼古丁、可替寧和NNK含量相似。16
結果
目標1/階段1主要結果
目標1/階段1的主要結果是:(A)第1階段中薄荷香煙的絕對強化值(ARV)和(B)基於選擇任務響應的第3階段中薄荷香煙的RRV。在自由吸煙期間，薄荷醇香煙的抗逆轉錄病毒藥物將根據受試者對薄荷醇香煙和非薄荷醇香煙的主觀評分(滿意度、獎勵、渴望減少和身體感覺)的差異進行操作。RRV將通過評估一個人從訪問3(如斷點)開始“更努力工作”的動機來衡量。這是通過最高試驗(斷點)來操作的，參與者成功地吸了薄荷醇香煙和非薄荷醇香煙。較高的值反映出薄荷香煙相對於非薄荷香煙的RRV更大。次要結果:(A)在選擇任務中，薄荷香煙和非薄荷香煙的總反應數;(B) CO提升;和(C)噴氣地形(消耗薄荷醇和薄荷醇香煙的數量，吸煙的分鍾數和間隔時間)。探索性分析將比較ARV和RRV。
目標2/階段2主要結果
目標2/階段2的主要結果是:(A)對最近吸煙(薄荷醇vs非薄荷醇)的日內主觀反應(渴望減少、滿足感、心理獎勵和身體感覺，如抓喉)和(B)日內主觀反應。次要結果:(A)根據基線薄荷醇品牌偏好(在個人水平，而不是按天)對主觀反應(在14天的過程中)的總評分;(B)主觀反應評分在幾天內的變化(為每個人創建平均變化分數);(C)通過計算每個人對吸煙的主觀反應的個體差異;(D)每天香煙(CPD)(日內、日內);(E)渴望的強度(一天內，幾天內)。
目標3/階段3主要結果
目標3/階段3的主要結果有三個:(A)過去30天內吸煙天數，(B)過去30天內每天吸煙數量，(C)尼古丁依賴嚴重程度;(D)傷害感知的連續評級(相對和絕對)。次要結果:(A)過去30天內使用非卷煙煙草製品的數量和頻率(或開始使用一種新的煙草製品，如果基線時沒有報告使用)，(B)過去30天內使用非卷煙調味煙草製品的數量和使用(包括對所使用的口味類型的評估，如糖果、水果、酒精等)和(C)使用薄荷香煙的意圖(在基線時的非薄荷吸煙者中)。研究人員還將在隨訪中評估那些在基線時首選非薄荷香煙品牌的人使用薄荷香煙的意願，使用一種改進的三項算法:(1)“你認為你會在未來6個月內嚐試薄荷香煙嗎?”(2)“你認為你會在下個月的任何時候使用薄荷香煙嗎?”(我們將在下個月和6個月進行評估，以增加可變性);(3)“如果你最好的朋友給你一支薄荷香煙，你會用嗎?”(從“肯定是”到“肯定不是”)。由於一係列可能的反應，一些參與者的意圖可能會改變，這使得它成為一個合理的結果衡量標準。
參與者的時間表
感興趣的主要結果是在實驗室評估薄荷醇與非薄荷醇吸煙的RRV，以及通過14天的每日監測方案評估吸煙薄荷醇與非薄荷醇香煙的主觀反應。研究資格將由訓練有素的研究技術人員通過電話確認。有資格的個人將被邀請參加第一次訪問(第1期)，填寫知情同意和一份關於煙草使用行為、煙草使用史、煙草使用的看法以及與煙草使用有關的其他健康行為(例如，飲酒和大麻使用)的基線問卷，然後抽他們通常使用的品牌香煙。參與者將被指示在第一次會議上戒掉尼古丁。然後，參與者將完成另外兩個實驗室吸煙環節，間隔至少48小時。在完成第一階段的實驗室吸煙實驗後，參與者將開始為期14天的每日監測，在此期間，他們將使用基於智能手機的應用程序回答有關吸煙和其他煙草使用的問題，每天兩次。在14天的每日監測結束後，參與者將進行簡短的調查，以評估對每日調查的滿意度和反應。將在基線後2、4和6個月再次進行隨訪調查，以評估煙草使用行為(見表1查閱活動時間表)。
應對COVID-19限製的新方法
根據COVID-19病毒的不同，研究階段的發生順序可能不同。參與者可以選擇進行社交距離的麵對麵訪問或遠程學習。將提供在線知情同意和基線調查。一旦獲得同意並完成基線調查，參與者將可以選擇開始第二階段EMA，因為這可以遠程完成。在EMA結束後，將為不願親自參加的人提供遠程吸煙課程。遠程完成整個研究的參與者還將獲得一個與智能手機兼容的便攜式CO監測器(Bedfont iCO Smokerlyzer)，並要求他們在每次遠程吸煙開始時使用iCO讀數來驗證吸煙狀況(≤8ppm /ppm)以及吸煙後呼出的CO(暴露量)。每位參與者將免費獲得自己的iCO煙霧分析儀。遠程吸煙會話將通過Zoom視頻進行。對研究階段的管理順序進行編碼，並將作為最終分析模型中的潛在協變量進行檢查。
樣本大小
對於目標1/階段1，我們預計在三個實驗室階段的過程中有15%的流失率，總共留下213名參與者。在混合2×2方差分析(ANOVA)模型中，對於alpha=0.05的雙尾檢驗，無影響的原假設，具有“中等”效應的備擇假設(部分η)2=0.06)，對於n=213的樣本量，觀察到的冪是足夠的。對於目標2/階段2，我們將在14天內獲得5600-5950份(7000份中的)隨機個人報告(嵌套在約250名受試者中)，假設合規率為80%-85%。
對於目標3，我們假設6個月隨訪的保守損耗率為20%。我們的預計樣本量將提供0.80冪(alpha=0.05)來檢測中小效應量17對於實驗室和ema衍生的斜坡感興趣的結果。
招聘
招募和登記工作將在俄克拉荷馬州俄克拉荷馬城TSET健康促進研究中心的實驗室進行，該實驗室是專門為觀察和測量吸煙和煙草使用行為而設計的。研究小組將采用在以往研究中取得成功的方法:當地報紙(包括當地學院/大學)、廣播、在線(如Craigslist;Facebook;Instagram;Snapchat)、社區傳單、雪球技術以及我們過去吸煙研究中感興趣的來電者的數據庫。實驗室距離幾所學院和大學很近(小於10-20英裏)，這將進一步幫助我們招募年輕人樣本的能力。
計劃開工時間:2020年8月。
計劃結束日期:2022年10月。
方法:幹預措施的分配(用於對照試驗)
不適用;這不是對照試驗。
方法:資料收集、管理和分析
數據收集方法
第一階段:實驗室吸煙地形和對吸煙的主觀反應
第1階段(目標1)將是2(薄荷醇偏好:是/否)× 2(香煙類型:普通品牌vs實驗香煙)階乘設計，香煙類型作為受試者內部因素。在通過電話確定初始資格後，>12小時戒煙者(co驗證≤8ppm)完成三個實驗環節中的每一個。
第1部分:基線評估和隨意吸煙
第1階段通過60分鍾自由吸煙(薄荷或非薄荷)來測量薄荷醇香煙與非薄荷醇香煙的抗逆轉錄病毒。在第1階段的安排中，參與者將被提醒攜帶自己的香煙，並被要求在每次研究訪問前至少12小時戒掉尼古丁和煙草產品。親自參加會議的參與者被提醒戴上口罩，並將被問及自完成電話篩查以來COVID-19症狀的任何變化。如果個人選擇虛擬學習課程，他們將被要求使用遠程地形測量儀和iCO CO閱讀器遠程完成訪問1程序，以確認最近吸煙情況。
對於遠程或麵對麵的會議，參與者通過CReSS吸煙地形測量裝置的吸口吸煙，該裝置記錄每次吸煙的量、持續時間和速度，以及每次吸煙的間隔時間和總平均值。21頁在吸煙前後，收集心率、血壓(如果是麵對麵的)、尼古丁戒斷和呼出的CO(如CO增加量，以百萬分之一計)。在吸煙後，測量對吸煙的主觀反應(如吸煙滿意度、渴望減少、心理獎勵、感官效果，如喉嚨受到衝擊)。注意:如果遠程完成會話，則不收集血壓和心率。
第二部分:實驗香煙取樣
第二階段讓參與者熟悉實驗香煙(Camel Crush)，讓他們每人至少吸三口到五口薄荷醇(即“粉碎”過濾嘴和非薄荷醇版本(平衡)，並完成主觀評分，吸煙暴露(CO增加)和吸煙行為(地形)。本次會議所有參與者都是禁欲的(經驗證CO≤8ppm)。每吸一支煙(如薄荷煙和非薄荷煙)之間有20分鍾的洗脫期。在吸煙前後，收集心率、血壓(如果是親自吸煙)、戒斷症狀和呼出的CO(如CO增加量，以百萬分之一/百萬分之一計算)。在吸煙後，測量對吸煙的主觀反應(如吸煙滿意度、渴望減少、心理獎勵和喉嚨撞擊等感官影響)。如果個人因COVID-19而無法前往實驗室，則要求他們通過密碼保護的視頻會議，使用遠程地形測量儀和便攜式CO閱讀器遠程完成訪問2程序。
第三部分:行為經濟學選擇任務
第三部分通過計算機化的行為經濟學選擇任務評估薄荷醇與非薄荷醇普通品牌香煙的RRV，該任務已被aurain - mcgovern使用和驗證。14 22 23確認禁欲後(過期CO<8 ppm)。參與者要完成一項行為經濟學選擇任務，通過點擊電腦屏幕上的目標或圖像，他們可以在吸薄荷煙和不吸薄荷煙的情況下獲得積分。選擇任務中的圖像將是品牌中立的，包括一個帶有薄荷/薄荷葉的香煙圖像和一個帶有棕色煙葉的香煙圖像，以表明薄荷和非薄荷味。通過這個選擇任務，我們能夠通過控製香煙品牌熟悉度對RRV評級的潛在影響，分離出薄荷醇對吸煙的獨特影響。
使用並行時間表，參與者可以隨時在一台電腦屏幕上切換到另一台屏幕上工作。非薄荷香煙賺取屏幕中的強化計劃以FR-25的固定比例保持不變(達到25個目標才能獲得一口煙)，而薄荷香煙的強化計劃則以PR-25 × 10次試驗的漸進比例計劃增加(需要更多努力)，例如必須“擊中”25、50、75、100、125、150、175、200、225和250個目標才能獲得一口煙。強化是由斷點定義的，或者是對薄荷煙噴口完成的最高試驗(10次試驗中)。
計算機任務一直執行到完成10次試驗，總共累積了10分(或泡芙)。根據範例協議，在程序結束時將吸到的煙。14與訪問1和2一樣，測量了主觀反應(如吸煙滿意度、減少渴望、心理獎勵和喉嚨撞擊等感官效果)、吸煙暴露(CO增加)和行為(地形)。為了確保選擇任務反應是基於強化物偏好而不是離開實驗室，選擇任務之後在實驗室等待30分鍾(如果會話是親自進行的)。如果會話是遠程獲取的，可能不會有30分鍾的等待時間。在這30分鍾的等待時間內，參與者將被詢問對實驗室訪問的潛在反應(即行為改變或行為和態度意識的提高)，並進行簡短的調查。然後，如果他們還沒有完成第二階段的研究，他們會得到EMA階段的指導。
第2階段:EMA
第二階段使用EMA檢測受試者在自然環境中吸薄荷醇香煙和吸非薄荷醇香煙(自有品牌)的主觀影響(吸引力)。參與者完成14天的吸煙行為和主觀反應的EMA(滿足感，渴望減少，心理獎勵和感覺效果，如喉嚨撞擊)，每天兩次，照常吸煙。(注:如果在COVID-19對個人數據收集有限製的情況下登記了參與者，他們將在完成基線調查後和參加三人實驗室訪問之前開始每日EMA)。參與者通過安裝在手機上的智能手機應用程序(或由他們選擇的研究提供的手機)回答一係列關於他們吸煙行為的問題。使用研究團隊提供的預先貼有郵票的信封郵寄回電話，或在14天監測期結束時親自送回研究實驗室。提示(例如，對電話的通知)被編程為在每個街區的隨機時間出現，一個對應於上午，一個對應於晚上。提示被設定為與受訪者的睡眠-覺醒周期(即他們通常醒來和睡覺的時間)相一致。在EMA完成後，參與者完成一個簡短的評估，以查詢對EMA評估的滿意度和反應性。EMA輸入預計持續約5分鍾。錯過EMA調查或EMA反應性調查的參與者有機會通過REDCap邀請完成調查。
第三階段:煙草使用行為和態度的後續評估
參與者將在參加研究6個月後完成一項隨訪調查，以評估吸煙(過去30天內的頻率和強度)、尼古丁依賴、絕對吸煙危害認知(“香煙對你的健康有多大危害?”)和相對吸煙危害認知(“與非薄荷香煙相比，薄荷香煙對你的健康有多大危害?”)。後續評估可以親自、在線或通過電話完成。參加者須完成兩項中期評估(注冊後2個月及4個月)，以提高留校率。這些調查簡短，詢問了過去30天內的煙草使用行為。參與者在計劃的隨訪評估前約2周收到提醒通知。
措施
盡可能選擇PhenX工具包和已發表的研究中具有已知心理測量特性的測量方法。下文所列的大多數測量方法都是煙草研究中常用的標準儀器表1)。
人口統計資料
在基線時，我們收集有關年齡、種族、民族、收入、就業狀況、關係狀況、性取向、教育程度和煙草消費習慣的信息。
煙草使用曆史和模式
在基線時，參與者被問及一生、過去一年和過去30天對香煙、電子煙、大雪茄、小雪茄/小雪茄、水煙和其他煙草產品(咀嚼、蘸吸、鼻煙、鼻煙和煙鬥)的使用情況。參與者還被問及首次使用煙草的年齡、開始使用的煙草產品、戒煙動機、同伴煙草使用情況和煙草營銷接觸情況。為了測量尼古丁依賴性，參與者被問及醒來後多久吸第一支煙(5分鍾內、6-30分鍾內、31-60分鍾內和60分鍾後)，這是Fagerström尼古丁依賴測試的驗證項目。24日25日
薄荷香煙的使用，對薄荷香煙的態度和看法
在篩選時，參與者會被問及他們通常抽的香煙是薄荷醇味的還是非薄荷醇味的，在基線時，參與者會被問及他們抽的第一支煙是薄荷醇味的還是非薄荷醇味的。人們對薄荷香煙的態度和看法是通過一份由艾倫設計的59項問卷進行評估的，問卷中有5個分量表(藥用效果、形象、危害小、傳統和味道/感覺)等．26目前的研究使用了三個分量表(藥用效果、危害較小和味覺/感覺)。
絕對和相對香煙危害認知
對薄荷醇和非薄荷醇型香煙的絕對危害認知在基線時通過單一問題進行評估:“你認為以下產品對健康的危害有多大?”，並分別詢問“薄荷香煙”和“非薄荷香煙”。每個項目的回答選項從1=“完全無害”到5=“極其有害”。為了衡量薄荷醇香煙和非薄荷醇香煙的相對危害，參與者被問及“與非薄荷醇香煙相比，你認為薄荷醇香煙對人體健康的危害要小得多，危害小一點，差不多，危害大一點，還是危害大得多?”
安全措施
對所有女性參與者在基線和吸煙前進行懷孕測試。不良事件問卷是專門為本研究設計的，詢問了基線時和自上次就診以來所經曆的不良事件。
吸煙的地形
在吸煙過程中，通過臨床研究支持係統(CReSS;Borgwaldt KC, Richmond, Virginia, USA)，一種基於傳感器的吸煙地形數據收集設備。這些數據將被收集在電子文件中，並以參與者身份證號編碼。
吸煙前及吸煙後的措施
參與者使用明尼蘇達尼古丁戒斷量表(MNWS)完成吸煙前尼古丁戒斷和渴望的評估27及吸煙衝動問卷。28在吸煙前測量心率和血壓，以及過期的CO。我們注意到，如果會議是遠程完成的，一些生命體征測量可能不會被測量。吸煙後，參與者完成對過期CO的評估，使用香煙評估問卷(CEQ)對吸煙的主觀反應，29杜克感官問卷，30.尼古丁藥物影響問卷31以及MNWS。如果會議是親自完成的，將通過Bedfont Micro+Smokerlyzer Monitor收集呼出的CO(百萬分之一，ppm);如果會議是遠程完成的，則通過便攜式iCO Smokerlyzer (Covita)收集。
教育津貼措施
EMA測量與實驗室評估中使用的結構(如渴望、主觀反應)平行。主觀評分使用修改後的香煙評估問卷中的項目進行查詢，該問卷增加了一個來自CEQ的額外項目，以評估吸煙的樂趣。32問題還評估了自上次評估以來替代煙草產品(電子煙、大雪茄、小雪茄/小雪茄)的使用情況，描述了所使用每種產品的味道(如水果、巧克力)、對香煙的渴望、積極和消極情緒以及與吸煙有關的其他因素(酒精和大麻使用)。為了盡量減少響應負擔，EMA將通過跳過模式提示與使用相關的探測。遺漏的EMA評估通過REDCap調查進行回顧性評估。
教育津貼申請
這項研究使用了NCI指定斯蒂芬森癌症中心移動健康共享資源提供的手機應用程序，稱為洞察移動健康平台https://healthpromotionresearchorg/Mobile-Health-Technology．Insight軟件可為每個研究項目定製，使用基於web的內容管理係統(CMS)，便於跨多個瀏覽器訪問，並使用允許合並新功能的架構。這項服務的用戶登錄到基於web的CMS，並按照逐步指導創建和管理研究研究，登記和監測研究參與者，創建問卷項目，創建不同類型的調查(例如，基線、隨訪、隨機、每日、參與者發起和傳感器發起)，並創建具體的評估規則(例如，每天兩次或四次隨機評估)。一旦在CMS中創建了研究參數和內容，研究人員就會將他們的研究材料轉移到Insight智能手機應用程序外殼中。數據在智能手機應用程序中進行加密，並自動安全地上傳到移動健康服務器數據庫。經批準的用戶可以隨時從移動健康服務器下載加密數據。Insight在初始應用程序下載後離線工作(例如，在飛機模式下)。研究團隊成員可以通過指定的角色訪問參與者數據，並具有安全登錄，並且隻能訪問其項目的數據。一旦監測期結束，所有研究提供的手機都將被“擦拭”和“消毒”。該應用程序可以遠程禁用。
後續評估
參與者在注冊後6個月完成隨訪，以評估過去30天內所有基準煙草產品(香煙、電子煙、大雪茄、小雪茄/小雪茄、水煙和其他煙草)的使用情況、尼古丁依賴嚴重程度、絕對吸煙危害認知(“香煙對你的健康有多大危害?”)和相對吸煙危害認知(與非薄荷香煙相比，薄荷香煙對你的健康有多大危害?)評估了有關戒煙嚐試和新煙草產品開始使用的問題，以及對使用的好奇心(如適用)。為了減少潛在的人員流失，我們確保保密，提供激勵措施，包括在注冊後2個月和4個月進行簡短的臨時調查，並提供電話、電子郵件和/或短信提醒。
保留
使用激勵模式對參與者進行補償，以確保參與者在所有三次實驗室訪問和完成所有日常EMA調查中的留存率。參與者完成基線調查可獲得35美元，完成第1次吸煙會話可獲得45美元，完成第2次吸煙會話可獲得45美元，完成第3次吸煙會話可獲得45美元。參與者根據以下薪酬計劃獲得EMA報酬:每次完成EMA調查可獲得1美元(共計28美元)，每周完成所有EMA調查可獲得10美元獎金(共計20美元)，如果在兩周內完成85%的EMA調查可獲得50美元獎金(23/28次調查)。因此，參與者完成所有的EMA調查，就有資格獲得總計98元的獎金。參與者將全額補償他們最後一周的EMA，並在兩周EMA監測後返還智能手機時獲得EMA獎金。
在ema結束後會有一個簡短的評估反應的調查，他們會得到15美元的報酬，然後是一個為期6個月的隨訪，他們會得到55美元的報酬。參與者在注冊後2個月和4個月完成簡短的臨時調查，每人可獲得15美元的補償。推薦符合條件的個人並簽署知情同意參與的參與者將獲得25美元的推薦獎金(限一人)，完成研究所有階段的參與者將有資格獲得100美元的獎金。如果參加麵對麵的會議，參與者還可以獲得每次麵對麵訪問10美元的補償(最高30美元)。如果參與者選擇遠程完成研究，他們將獲得10美元的補償，用於前往研究地點取/送研究材料(例如，研究手機，遠程地形測量機，Camel Crush香煙)，也最多可獲得三次(旅行共計30美元)。可能的總薪酬為523美元，包括推薦獎金。
在之前的研究中，首席研究員和團隊成員使用了提供獎金、升級激勵和即時激勵(可充值禮品卡)來提高研究保留率和研究香煙和EMA合規性的三種方法。我們將確保保密，提供金錢獎勵，並為考察訪問和後續評估提供郵件、電話和/或短信提醒。參與者將獲得為期30天的網絡評估，以提高留存率。如果流失率為>20%，我們將在預算允許的情況下加強電話提醒並增加激勵措施。
數據管理
數據將通過自我報告問卷、生化測量和實驗室選擇程序獲得。在吸煙過程中，通過臨床研究支持係統(CReSS;Borgwaldt KC)，一種基於傳感器的吸煙地形數據采集裝置。這些數據將被收集在電子文件中，並以參與者身份證號編碼。通過Bedfont Micro+ Smokerlyzer CO Monitor收集呼出的CO，並在實驗室吸煙前和實驗室吸煙後10分鍾內測量百萬分率(ppm)。
對於臨床試驗數據的收集，研究機構使用電子數據采集係統來保持符合21 CFR第11部分和良好臨床實踐(GCP)標準。研究人員負責收集和記錄所有數據。該任務包括確保永久硬拷貝參與者記錄文件夾(病例報告表)中的數據存在所有源文件，確保所有字段都正確填寫，並根據GCP完成所有更正。
首席研究員將負責監督和完成研究的監測過程。研究人員負責收集和記錄所有數據。該任務包括確保所有源文檔都存在，並確保所有字段都正確完成。任何與研究方案的不一致/偏差都將被記錄。工作人員的培訓將包括方案的解釋、研究調查和參與者記錄表的審查。此外，將概述每個工作人員的職責，並將審查所有適用的規定，並回答問題。高級人員將監督初級人員，並根據需要提供研究方案的再培訓。
統計方法
對於目標1/階段1分析，將進行2(薄荷醇偏好)× 2香煙類型(普通品牌與實驗品牌)混合方差分析，以檢驗對感興趣結果的主要影響和相互作用。模型將檢查CPD、尼古丁依賴、種族/民族、性別和開始吸煙的年齡作為潛在的協變量。如果尼古丁依賴和CPD是共線性的，最重要的預測結果將保留在模型中。顯著的相互作用將跟隨使用Fisher最小顯著差異檢驗的單個細胞均值對比。在探索性分析中，基線訪問(第1期)將分別進行2(薄荷醇偏好)× 4(種族/民族:白人、黑人、其他族裔和西班牙裔)的受試者間方差分析和2(薄荷醇偏好)× 2(性別)的受試者間方差分析，以評估不同種族/民族和性別對吸自有品牌香煙的不同反應。還將比較常用品牌和實驗香煙的評級，以確定實驗香煙與個人品牌的感知相似性，並作為性別和種族/民族的函數。在最終模型中保留p<0.05的協變量。
對於目標2/階段2的分析，將評估缺失數據的模式、損耗率、依賴指標和其他指標的分布特性以及所有指標之間的相關性。我們將控製與缺失數據相關的潛在變量，並使用多種imputation方法(期望最大化算法)。EMA數據的分析將使用分層線性建模(它提供了處理缺失數據的靈活性，即使數據隨機缺失，也可以獲得可靠的估計)。目標2的模型將檢查香煙類型(薄荷醇vs非薄荷醇)在日水平和事件水平上對主觀反應(滿意度、獎勵、渴望減少、身體感覺如嗆喉)的預測的影響，以及在時間上的主觀反應t(例如，早上)預測隨後時間點發生的吸煙行為(香煙數量，是否吸煙，渴望)，以確定主觀反應對薄荷醇狀態的持續使用的影響(控製香煙消費和以前報告的主觀反應)。捕捉香煙類型(薄荷醇與非薄荷醇)與主觀反應之間關係的人體內斜率將被保存，並用於aim 3回歸模型，以預測6個月的吸煙結果。在最終模型中保留p<0.05的協變量。分析將控製研究階段完成的順序(例如，第一階段vs第二階段先完成)。有些參與者可能會在6個月內戒煙。我們將檢查基線、實驗室和EMA結果，將這些人與繼續吸煙的人區分開來。
模擬試驗3的主要結果分析將檢驗實驗室(階段1)和EMA(階段2)結果對6個月感興趣結果變化的預測有效性，以及實驗室和EMA對吸引力/強化的評級在多大程度上解釋(即調解)基線時薄荷醇品牌偏好與6個月時吸煙行為變化之間的關聯。分層回歸模型(連續或二元邏輯)將預測感興趣的6個月結果，在步驟1中控製感興趣結果的基線水平和相關人口統計學(性別、種族/民族和開始吸煙的年齡)，在步驟2中控製基線薄荷醇狀態，然後在步驟3中控製實驗室或ema推導的斜率。模型將分別使用第一階段和第二階段的上訴/加固測量進行。在模型中加入必要的呼籲/強化措施後，基線薄荷醇偏好與吸煙結果之間的關聯減少將反映出調解作用。在最終模型中保留p<0.05的協變量。
探索性分析將檢查基線、基線後2、4和6個月煙草使用行為隨時間的變化。在研究過程中收集的所有數據、調查和生物標本結果將被保留，以供將來與新的和繼續收集的數據進行交叉參考。
方法:監測
數據監控
在研究過程中，首席研究員和研究人員將持續進行安全性和數據質量監測，他們還將審查潛在的不良事件。團隊成員每周與首席研究員會麵，討論入組、同意、資格、遵守/遵守EMA和數據收集。如果女性參與者在實驗吸煙階段懷孕，她將立即退出研究。所有不良事件和嚴重不良事件將根據俄克拉何馬大學健康科學中心(OUHSC)和美國國立衛生研究院(NIH)的政策進行記錄。這些信息將立即報告給所有必要的監管委員會。任何嚴重的不良事件將在發生後48小時內報告給機構審查委員會和NIH項目官員。在每次研究訪問中，將直接詢問參與者可能發生的不良事件，並在訪問期間監測參與者與吸煙相關的任何不良反應。還將提交一份總結所有不良事件的年度報告。還將對退出率和退出原因進行監測，以確保研究方案的完整性。
危害
參與者將不會暴露在比他們選擇吸煙所麵臨的通常風險更多的風險中。問卷調查、吸煙地形和CO測量都是非侵入性的，對研究參與者的風險最小。根據2020年初通過的新法規，煙草產品，包括Camel Crush香煙，可以在便利店向21歲及以上的人出售。對參與者的潛在風險包括:(1)使用香煙的風險，(2)失去機密或隱私，以及(3)被要求戒掉尼古丁可能帶來的不適。將完成訪問的實驗室配備了特殊的通風係統，用於快速清除試驗室的煙霧，以減少參與者和研究人員接觸過多的煙霧。戒煙資源將在研究結束時提供給所有參與者，或根據要求提前提供，參與者將獲得一份戒煙資源清單，包括俄克拉何馬州幫助熱線，這是一個免費的，24/7，基於電話的資源，提供戒煙谘詢。聯邦保密性證書由NIH自動提供，以防止數據的披露或發布。
審計
N/A
倫理與傳播
研究倫理批準
本方案和知情同意書已由俄克拉何馬大學健康科學中心(OUHSC) IRB (irb# 10581)審查並批準，以遵守適用的研究和人體受試者法規(見在線補充附錄1查閱irb批準的同意書)。需要進行年度持續複查，包括納入的受試者總數、任何不良和/或嚴重不良事件報告以及方案偏差。
協議的修改
任何可能影響研究進行、參與者潛在獲益或參與者安全的方案修改，包括研究目標、研究設計、參與者群體、樣本量、研究程序或重大行政方麵的更改，都需要向IRB進行方案修改。此類修改將在實施前得到OUHSC IRB的批準。對方案的行政變更可能對研究的進行方式或對參與者的安全或利益沒有影響，可通過行政批準。
同意或同意
在參與研究之前，每個人都獲得了知情同意。所有參與者都被告知，他們可以在任何時候退出研究而不受處罰，並將根據他們到那時為止所完成的工作獲得報酬。
如果是在大學正常操作程序下(允許親自收集數據)招募的，符合條件的參與者將在第一次實驗室訪問開始前立即親自提供書麵同意書。實驗將在實驗室進行。經過培訓的工作人員將與參與者一起審閱同意書，然後在簽字前詢問他或她是否有其他問題。在收集任何數據之前，每位參與者將被允許有時間閱讀同意文件並提出問題。同意書副本將會發給參與者。
為了以電子方式提供同意，參與者將通過REDCap向eIC發送鏈接。REDCap具有允許版本控製、自動時間和日期戳以及電子簽名(使用指尖、電腦鼠標或平板電腦屏幕上的觸控筆)的功能。為了確保適當地提交eIC，並確保受試者有足夠的時間投入到eIC流程中，在電話篩選環節結束時，研究人員將告知符合條件且感興趣的參與者同意審查流程大約需要多長時間，並將與他們一起審查eIC中的信息。評選報告將記錄參與者接受或拒絕的時間戳，並將簽署的評選報告副本通過電子郵件發送給參與者。除參加者姓名外，選舉資料冊不會收集任何個人資料。參加者將被提醒，他們的參與是自願的。此外，他們將被提醒，他們可以在任何時候停止參與研究，而不會損失任何利益或其他負麵後果。參與者將有充分的機會閱讀同意書，並由研究團隊成員回答與同意書、研究或參與有關的任何問題。參與者可隨時選擇拒絕參與或退出研究。每個人都有足夠的時間來決定是否參加。 If the individual decides to participate, he or she will be given the opportunity to sign the consent and the research team member will sign as a witness (if the consent is completed in-person). The participant will be given a copy of the consent form to keep for his or her records. All research team members will complete an approved course on the protection of human subjects and be trained on how to clearly describe study procedures and the obtain informed consent process.
保密
所有研究數據將使用數字代碼標記。所有數據由項目人員現場管理和分析;不得將可識別數據傳輸到研究中心以外的地方。沒有標識符的研究數據將保存在一個上鎖的文件櫃或密碼保護的服務器上，隻有經過批準的研究人員才能訪問。紙筆版本的研究同意書將存放在上鎖的文件櫃中;同意書的電子版本將存儲在一個安全的服務器上，隻有經過批準的人員才能訪問。有參與者姓名的同意書不包含任何研究數據或研究ID，且不能鏈接到參與者的研究數據。控製用戶對數據庫係統的訪問將確保隻有適當和授權的人員能夠查看、訪問和修改研究數據。所有包含姓名或其他個人標識符的記錄將被保存在一個有密碼保護的服務器上，隻有經過批準的研究人員才能訪問。此資料僅供付款及聯絡之用。 Participants’ study information will not be released outside of the study without the written permission of the participant, except as is necessary by any relevant monitoring or regulatory authorities.
利益申報
沒有利益衝突需要報道。
訪問數據
主要研究人員和批準的團隊成員將被允許訪問清理後的數據集。為確保機密性，分散給不在俄克拉何馬大學健康科學中心(OUHSC)工作的項目團隊成員的數據將被識別，不包含任何識別參與者的信息。
輔助和試驗後護理
戒煙資源將在研究結束時提供給所有參與者，或根據要求提前提供，參與者將獲得一份戒煙資源清單，包括俄克拉何馬州幫助熱線，這是一個免費的，24/7，基於電話的資源，提供戒煙谘詢。
傳播策略
試驗結果
主辦方和PI致力於公開和及時地傳播研究成果。手稿和會議提交給同行評審的機構，重點關注主要和次要結果，將有助於本研究結果的傳播，並將為支持FDA擬議的禁止或限製香煙中薄荷醇的監管行動提供關鍵的經驗基礎。研究結果將在ClinicalTrials.gov上報告，以增加公眾信息的可獲得性，並確保研究結果及時公布。
作者
建議發表或出版的主題將分發給PI和團隊成員。我們將遵循國際醫學期刊編輯委員會提出的建議，定義作者和貢獻者在由數據產生的出版物或演示中的角色。
可再生的研究
研究人員認識到，在研究過程中可能會出現有前途的新方法、技術、策略或計算機軟件。研究團隊了解並同意遵守NIH在“NIH研究資助接受者原則和指南以及獲取和傳播生物醫學研究資源合同”中所描述的共享研究資源的原則。雖然研究人員希望研究工具將與研究界自由共享，但將酌情探索技術轉讓和轉化研究的機會。任何共享的數據都將被識別，並遵循大學適用的人體受試者保護指南中規定的規定。美國國立衛生研究院的政策期望撥款接受者在發表後將獨特的研究資源隨時提供給科學界內符合條件的個人用於研究目的。研究人員通過出版物、演講、網站、直接聯係主要研究者和其他可能的方式，充分致力於研究資源共享的原則。
數據可用性
數據是敏感的，共享數據的首要任務是保護研究參與者的隱私。這將不是一個公共使用的數據集。根據數據分享協議的條款，隻有在發表研究的主要發現後，才可提供某些類型的數據供分享。隻有經過人體實驗對象保護認證的研究人員才會被考慮訪問數據。
患者和公眾參與聲明
在這項研究的發展過程中，沒有患者或公眾的積極參與。考慮到項目提交的時間表以及資助機製的時間表和預算限製，患者和公眾參與這項資助是不可可行的。
生物標本
N/A
研究現狀
研究招募於2020年8月開始，目前正在進行中。目標樣本量為250。在提交本文時，即2021年10月，該研究篩查了336人;65人已同意，完成基線調查並開始EMA;35人完成了所有三個實驗室課程(遠程或親自)。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者AMC構思了這項研究。AMC、WP、JA-M、JM和ACV發起了研究設計，DD、RW、TN、WC、MS和SJE協助實施。AMC和DH將參與統計分析。MS、TN、RW和SJE對數據采集和協議開發做出了貢獻;所有作者都對這篇手稿的評審做出了貢獻，並提供了評論。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。AMC是主要的資助持有人。
資金這項研究由國家藥物濫用研究所和煙草產品食品和藥物管理中心(R01DA046359)資助，授予AMC。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;提交前需經過同行評審，以獲得倫理和資金批準。
作者注委員會:首席研究員:研究的設計和實施，方案和修訂的準備，管理數據收集和研究人員團隊，預算管理和研究結果的發表。研究技術人員和讚助項目協調員:維護試驗IT係統和數據輸入，數據驗證，協助修改方案，招募，篩選，數據收集和參與者跟蹤。共同研究者和顧問:研究結果的發表和對主要研究者的建議。
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