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摘要
簡介創傷性腦損傷(TBI)是全球青壯年死亡的主要原因，90%的病例為輕度TBI。需要治療以促進創傷性腦損傷後的恢複。在腦損傷細胞和動物模型中具有神經保護和神經增殖特性的傳統藥物MLC901 (NeuroAiD II)在輕度或中度TBI中顯示出TBI相關的認知改善。
方法與分析這是一項隨機安慰劑對照試驗，為期6個月的治療和9個月的隨訪，以確定MLC901在改善輕度TBI後認知功能障礙患者認知功能方麵的安全性和有效性。這項多中心試驗在俄羅斯6家醫院/機構的研究中心進行。主要結果是在接受MLC901治療的患者與安慰劑治療6個月後，使用CNS生命體征(CNS- vs)在線神經係統測試來確定MLC901對複雜注意力的影響。次要結果包括CNS-VS和Rivermead腦震蕩後症狀問卷的其他認知領域。探索性終點包括腦損傷後的生活質量、醫院焦慮和抑鬱量表以及治療結束3個月後神經係統參數改善的評估。此外，將收集治療依從性、伴隨治療和不良事件。調查人員將使用安全的在線係統進行數據輸入。
倫理與傳播該研究已獲得俄羅斯聯邦衛生部倫理委員會(編號:58074)的批準。這項研究的結果將發表在同行評審期刊上，並在國際會議上作為海報展示。
試用注冊號NCT04861688．
- 譫妄和認知障礙
- 神經係統損傷
- 創傷管理
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是一項多中心III期隨機安慰劑對照試驗，包括預先確定的主要和次要結果的統計分析計劃。
這是一項多中心研究，因此提高了研究結果的普遍性。
輕度創傷性腦損傷(TBI)最常見的認知缺陷包括複雜注意力、執行功能和記憶方麵的困難。cns -生命體征是經過驗證和廣泛使用的工具，用於測量神經認知功能和認知缺陷的領域，這些領域將作為本研究的終點進行評估。
然而，本研究將不提供中度至重度TBI的數據，這是一個局限性。
簡介
創傷性腦損傷(TBI)是全球青壯年殘疾和死亡的主要原因。隨著道路交通傷害、跌倒和運動相關腦震蕩的增加，世界範圍內外傷性腦損傷的原因正在發生變化。1 - 3據估計，約有一半的人口在一生中的某個時刻遭受過TBI(約90%的TBI病例為輕度TBI)，每年約有5000萬人經曆新的TBI，全球TBI的負擔正在增加。1 - 4大腦損傷是由於大腦對顱骨內骨表麵的機械撞擊或物體穿透顱骨造成的，以及大腦在顱骨內移動時由於旋轉力造成的彌漫性軸索損傷。這種損傷還可能導致腦細胞死亡，從而導致神經/認知缺陷。閉合性外傷性腦挫裂傷最常見的部位是顳葉和額葉基底區，兩者都與認知功能有關。5個6持續的認知缺陷會嚴重影響一個人的日常功能，通常會影響他們重返工作崗位和獨立生活的能力。6 7最常見的認知缺陷包括複雜注意力、執行功能、認知靈活性和記憶方麵的困難。由於對損傷和缺陷機製的了解有限，需要多模型臨床前方法來解決行為缺陷和評估潛在的治療藥物，重點關注焦慮和行為表現。8 - 10許多人從輕度創傷性腦損傷中自發恢複，因為大腦調動受損區域中樞神經係統的幸存元素，以促進恢複。11然而，這種自發的恢複過程可能是不完整的，人們會繼續經曆認知、情感和身體障礙。12 - 14
MCL901 (NeuroAiD II)含有九種草藥成分的提取物，是MLC601 (NeuroAiD)的簡化配方，MLC601是一種傳統藥物，於2001年8月在中國食品藥品監督管理總局(Sino-FDA)注冊用於治療中風。15MLC901與前體MLC601具有相似的安全性和有效性，16但有幾個優點，可以提高患者的依從性。
非臨床研究
MLC901和MLC601已被證明在腦缺血和其他腦損傷的動物和細胞模型中具有神經保護、抗炎和神經修複特性。16日17隨著神經元存活和恢複的增強，TBI後MLC901和MLC601的認知和神經功能也有所改善。18 19在側流衝擊誘發TBI的動物模型中，MLC901顯示出減少TBI誘發的腦損傷。它還可以阻止血清S-100 β和神經元特異性烯醇化酶的升高，這是預測TBI患者神經結局的標誌物。這些影響與血管內皮生長因子的上調以及病變周圍內源性海馬神經發生和膠質瘤發生的增加有關。MLC901恢複了腦外傷後大鼠“什麼-何地-何時”任務中時間順序記憶的抑製。18此外，大鼠TBI後MLC601治療顯著改善了神經和運動結果，與挫傷體積衰減、細胞凋亡神經元減少和微膠質細胞減少相關。19
臨床研究
MLC901和MLC601治療腦卒中有廣泛的臨床療效、安全性和可行性研究和經驗。15 20 - 25MLC901的試點隨機對照試驗(腦損傷和神經輔助補充劑(BRAINS))在基線認知障礙成人問卷(CFQ)中顯示，MLC901具有出色的安全性，與安慰劑相比，治療6個月後，輕度至中度TBI患者的複雜注意力和執行功能有顯著改善。26此外，在生活質量的認知領域有一個小的改善。結論是，需要進行全麵的多中心臨床試驗，以確定MLC901在成人腦外傷後認知功能、症狀和生活質量方麵的臨床療效。一項針對中重度TBI的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，MLC901組在治療6個月後，與安慰劑組相比，改良Rankin量表(mRS)和格拉斯哥結局量表(GOS)顯著改善。27
另一項名為腦外傷後神經預後和使用NEuroaid (NEPTUNE)的研究在32名成年患者中進行，旨在評估MLC601對非手術中度TBI患者損傷後2天內給予的功能和神經結局的影響。28所有患者隨訪6個月。在Barthel指數(BI)上，MLC601組在所有時間點上的中位數均高於對照組，在第3和第6個月達到顯著性。BI隨時間的變化軌跡顯示，MLC601組從出院時間到3-6月BI有明顯改善。
自2001年MLC901首次在中國上市，隨後在其他國家上市以來，迄今為止使用MLC901的嚴重副作用最小。已發表的臨床試驗已經證明了臨床安全性，報告了更常見的不良事件(AEs)是胃腸道(惡心、嘔吐、不適、腹瀉、口幹)和頭痛，這些不良事件大多是輕微和短暫的。15 22 23 29-39此外，與基礎疾病相關的嚴重ae總體上沒有增加，正常和中風患者的血液學、止血和生化參數或心電圖沒有影響，即使在中風發病48小時開始。20 21 40MLC901的治療劑量為每天3次，每次2粒。由於隻有草藥成分，MLC901預計具有與其前體相當甚至更好的安全性。在擬議的研究中，MLC901用於輕度TBI患者。
目標
本研究旨在確定MLC901在改善輕度TBI後長期(1-12個月)認知障礙成年患者認知功能方麵的療效，並評估MLC901在這些患者中的安全性。
目標
本研究的目的是確定MLC901在輕度TBI患者服用MLC901 6個月後對認知功能的影響。該研究的主要目標是確定對複雜注意力變化的影響，其次是對執行功能、處理速度、記憶(視覺和語言)、反應時間和腦震蕩後症狀的變化，以及對生活質量、焦慮和抑鬱水平的變化的探索。另一個探索性目標是評估9個月後改善的神經參數的變化。
方法與分析
研究設計
這是一項在俄羅斯進行的9個月隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，名為MLC901在創傷性腦損傷後認知恢複(SAMURAI)中的安全性和有效性。本研究分為篩查期、6個月治療期和3個月隨訪期。研究設計總結在圖1．
研究設計總結。
招生
該研究將根據國際協調良好臨床實踐會議(ICH/GCP)指南在俄羅斯進行。在臨床試驗開始前，已獲得中央和地方倫理委員會的批準。主要入選標準為男性或女性，年齡18-65歲，診斷為輕度TBI，發生在研究入組前1-12個月。輕度TBI的定義是由事件造成的外力對大腦造成損傷，並導致意識水平的改變，可以通過以下任何一項來證明:格拉斯哥昏迷量表(GCS) 13-15，意識喪失長達30分鍾，受傷時感到茫然和困惑，或TBI後持續時間<24小時的失憶，CFQ評分>30。關鍵的排除標準是中度或重度TBI (GCS<13)，同時存在嚴重的發病率或精神疾病(研究者判斷可能因患者參與研究而危及患者或可能妨礙患者執行和完成研究中要求的程序的能力)，以及使用激素避孕藥。
隨機
在同意參與研究並完成基線評估後，符合條件的參與者將采用1:1分層排列塊隨機法隨機接受MLC901或安慰劑。這種方法將有助於按研究中心、受傷時間(1-3個月/ 4-12個月)和性別進行分層。集中分層排列塊隨機化將使用交互式Web響應係統完成。在研究人員將患者數據輸入係統後，係統將自動生成隨機編號。包括生物統計學家在內的研究團隊隻有在數據庫被鎖定後才會被解鎖。患者在篩查來訪時簽署知情同意書(ICF)後(在線補充1)，他/她將獲分配按報名順序分配的篩選號碼。隨機編碼將分配給每個通過篩查並被發現符合條件的患者。每個患者的隨機編碼將記錄在源記錄和患者的病例報告表(CRF)中。
研究治療
MLC901以膠囊形式提供，含有400毫克從九種草藥(黃芪，丹參，白芍，根狀莖chuanxiong，當歸，Carthamus tinctorius，碧桃，遠誌而且石菖蒲)．劑量為2粒，每天口服3次，持續6個月。匹配的安慰劑膠囊含有糊精和硬脂酸鎂，它們在視覺上與活性藥丸難以區分。MLC901和安慰劑均由Moleac私人有限公司提供。
在基線，1個月和3個月時，研究人員將給參與者提供他們的泡塑卡膠囊。所有參與者將繼續接受標準醫療護理，並記錄治療的任何變化。如果參與者漏服了一劑，醫生會建議他/她一記起就補服該劑量，或者配合下一劑。如果漏服一次以上的劑量(例如，漏服一整天)，將建議參與者在他們記得的時候立即服用一劑，然後像往常一樣繼續治療。24小時內不應服用超過8粒膠囊。參加者將被要求不要丟棄任何他們沒有服用的膠囊。受試者每次來訪時應攜帶配發的研究藥物(包括小袋和水泡)。任何剩餘的膠囊(例如，參與者忘記服用的膠囊)將在每個時間段結束時(1、3和6個月)由研究者收集。研究者將通過計算指定時間點返回膠囊的數量來檢查受試者的依從性，並記錄遺漏膠囊的數量。所有膠囊丟失或損壞的情況都應記錄在案。 Treatment compliance will be calculated by the investigator. Any detected overdose should be reported on CRF. In case of a compliance deviation, all subjects should be reinstructed about the dosing requirements during study contacts.
主要的結果
複雜注意力評分的變化將通過CNS生命體征(CNS- vs)進行評估，CNS生命體征是一種在線神經心理測試，是作為常規臨床篩查儀器開發的。41
二次結果
認知功能分數的變化將通過CNS-VS的其他認知領域進行評估，如執行功能、處理速度、語言和視覺記憶以及反應時間。在CNS-VS測試(主要和次要結果)中，在患者進行七次認知測試後，係統自動計算域的分數。CNS-VS的心理測量特性已經得到了廣泛的研究，包括測試重測信度、敏感性、與其他心理測量測試的並發效度以及在不同臨床環境(不同TBI嚴重程度、輕度認知障礙、抑鬱症等)下的區分效度。41-43CNS-VS的測試對裝病者和轉換障礙患者也很敏感。CNS-VS組測試的心理測量特征與它們所基於的傳統神經心理測試的特征非常相似。41 44CNS-VS不受實際效果影響，適合作為連續評價指標。在對Gualtieri的研究中，41-43比較腦震蕩後綜合征和輕度腦損傷(意識喪失少於20分鍾和/或短暫性創傷後遺忘不超過24小時)患者與正常患者的CNS-VS複雜注意力評分。正常患者亞組的CNS-VS複合注意評分為100.41，而輕度腦損傷或腦震蕩後綜合征亞組的CNS-VS複合注意評分平均為92.8。這些結果表明，複雜注意評分在8-10之間的差異具有重要的臨床意義，可以將正常受試者與具有一定程度腦損傷的受試者區分開來。
Rivermead腦震蕩後症狀問卷(RPQ)評估神經行為後遺症，包括兩個分量表，包括RPQ3，包括頭痛、頭暈和惡心的症狀，RPQ13包括13個其他常見症狀，如不安、噪音和光線敏感、睡眠障礙、視力模糊和平衡困難。參與者必須陳述他們所經曆的每一種症狀的程度，與事故前的時間進行比較，分為5分製，從0(沒有經曆過)到4(嚴重問題)。兩個分量表均顯示出良好的重測信度和足夠的外部構念效度。45 46
探索的結果
腦損傷後生活質量量表(QOLIBRI)47包含兩部分。第一部分評估與健康相關的生活質量滿意度，由6個總體項目和29個項目組成，分為4個分量表:思考、感覺、自主和社會方麵。第二部分是關於“煩惱”的問題，由12個問題組成，分為兩個分量表:消極感受和限製。六個分量表符合標準的心理測量標準。此外，還有兩個項目評價麵向醫療的方麵。TBI組QOLIBRI具有良好的構念效度。47
情緒將由醫院焦慮和抑鬱量表(HADS)評估。48該量表已廣泛用於評估包括創傷性腦損傷在內的醫療問題患者的焦慮和抑鬱水平。該量表由14個問題組成，要求參與者評估他們在過去一周的感受程度，得出焦慮和抑鬱的單獨子量表得分。評分範圍為0 - 21分(0 - 7分正常，8-10分輕度，11-14分中度，15-21分重度)。該方法具有良好的重測信度49具有良好的敏感性和特異性。50
如果在MLC901治療6個月後上述任何參數有任何改善，將評估同一成年患者在治療開始9個月後(即治療結束3個月後)改善參數的變化。
研究流
研究將分為三個階段:篩查期、6個月的治療期和治療結束後3個月的隨訪期。在篩查和基線隨訪時，CFQ評分> - 30將用於確定患者是否有認知障礙。將收集人口統計學數據、病史、伴隨藥物、體檢和生命體征。基線認知評估和安全性評估將在第1天(隨訪2)進行。進一步的安全性和有效性評估將在第1、3和6個月(隨訪3、4和5)進行。研究結束評估(隨訪6)將在治療結束後3個月的隨訪中進行，即治療開始後9個月。考察和評估的細節在裏麵表1．
安全性將通過體檢、AEs/嚴重不良事件(sae)報告、心電圖和實驗室檢查(全血計數、血清總蛋白、血清天門冬氨酸轉氨酶、血清丙氨酸轉氨酶、血清葡萄糖、血清肌酐、血清總膽紅素、血清堿性磷酸酶)和尿檢進行評估。
MLC901的療效將通過輕度TBI後長期認知障礙患者認知功能的改善來評估，從基線的變化來看。將進行以下測試:認知功能(複雜注意力、執行功能、處理速度、視覺和言語記憶、反應時間)在第1、3、6和9個月通過CNS-VS、RPQ、QOLIBRI和HADS進行評估。
樣本量考慮
從78例輕度或中度TBI患者MLC901的brain試點研究中，估計從基線到6個月的複雜注意力變化的SD為20。26使用CNS-VS，確定每組複雜注意力的平均變化的最低臨床意義差異為−10。目標功率:80%。雙麵顯著性水平:5%。每組受試者的比例為1:1。假設:H0: MTM≥R， h1: mT< MR，其中MT為MLC901組治療6個月後與基線相比複雜注意評分變化的算術平均值，MR是安慰劑組治療6個月後複雜注意評分較基線變化的算術平均值(複雜注意評分越低越好)。需要128名受試者檢測MLC901組和安慰劑組之間複雜注意力的平均變化的臨床有意義差異為−10，在雙側5%顯著性水平下具有80%的能力。樣本量增加到182名受試者(每組91名)，以考慮30%的退出。
統計分析
人口學數據，實驗室結果，生命體征，體檢將使用以下描述性統計:觀察數，百分比，平均值，SD，中位數，四分位數，最小值和最大值。這些基線差異和隨訪1、3、6和9個月時的結果差異將使用平均值、標準差、中位數、四分位數、最小值和最大值進行總結。所有參數的基線值定義為第一次藥物攝入前的最新估計值。
療效分析
初步分析將采用意向治療(ITT)人群，敏感性分析將使用ITT人群，最後一次觀察進行歸算，並按方案人群進行。
主要療效終點
采用CNS-VS計算機認知測試係統測定MLC901組患者在治療6個月後與基線相比的複雜注意力評分變化，與安慰劑組相比。對於每個患者的主要終點分析，將計算治療6個月後與基線相比使用CNS-VS計算機測試確定的複雜注意力評分的差異。混合效應模型(PROC Mixed)將用於基線和潛在協變量的調整。模型將使用所有時間點。參與者和場地將被用作隨機效應。模型選擇將對每個結果使用標準選擇啟發式進行。協變量的選擇將基於提高模型的整體效率。基線和年齡、性別、受傷時間(1-3個月/ 4-12個月)和研究中心將作為協變量納入混合效應模型。對各組的複注意變化進行描述性統計，並對混合效應模型的最小二乘方法得到的平均值進行統計。如果H0: LSM, MLC901優於安慰劑T≥LSMR被拒絕，然後H1: LSMT< LSMR的顯著性水平為5%，其中LSMTMLC901組和LSM的混合模型重複測量分析評估了治療6個月後複雜注意評分從基線變化的最小二乘平均值R為安慰劑組混合模型重複測量分析評估的治療6個月後複雜注意評分較基線變化的最小二乘平均值(複雜注意評分越低越好)。
次要療效終點和探索性療效終點
次要療效終點和探索性終點的分析將采用與主要終點相同的方法，主要終點的分析將製定完全相似的假設。混合效應模型將用於分析基線值的變化，並根據協變量和基線估計值進行調整。次要終點不進行敏感性分析。多重比較不作調整，對假設進行分層檢驗，如果確認主終點組間差異有統計學意義，則考慮次要終點的假設檢驗。對於所有比較，選擇0.05為臨界顯著性水平。
安全分析
在安全人群中進行安全性分析。無論完成研究的原因是什麼，所有根據任務至少接受了一劑研究產品的患者的數據都將被納入安全性分析。AEs將使用MedDRA字典進行編碼。將計算治療緊急AEs/ AEs的發生率，以評估AEs。研究期間報告的AE發生率將以AE患者總數和每個治療組的數量表示。每種嚴重程度類別和每種與研究藥物的因果關係的ae數將被列出。將比較MLC901組和安慰劑組的ae發生率。將比較MLC901組和安慰劑組中至少有一種AE的患者比例。
研究管理和監督
這項研究將在俄羅斯地區醫院或私人研究中心的不同醫療機構的六個臨床地點進行，由首席研究員(PP)和其他現場研究員(AAI, YVK, VNG)領導。由首席研究員擔任主席的指導委員會將監督試驗的進行，並確保研究以對研究參與者安全的方式進行，並向主辦方提供適當的安全性和有效性數據。成立一個獨立的數據安全和監測委員會，以保障研究參與者的利益，並監測盲法安全數據，以提出研究是否應繼續、修改、臨時分析或終止的建議。設立獨立的科學顧問委員會(SAB)，為研究提供策略性科學意見和建議。
數據管理
調查人員負責準確和及時地將數據輸入電子病例報告表格(eCRF)。研究監督員將審查eCRFs和其他研究文件，並核實主要數據，以確認ICH GCP研究是按照監管要求和研究方案進行的。調查人員必須在ICH GCP和監管要求規定的期限內保留關鍵文件的副本。
試驗狀態
《SAMURAI》是一項正在進行的研究。患者登記工作於2021年8月23日開始，預計於2022年11月30日完成。
患者和公眾參與
在試驗的試驗階段，創傷性腦損傷患者參與了研究設計，但患者或其他公眾代表都不會參與研究結果的實施、報告或傳播。所有研究參與者將被告知主要研究結果，並有機會根據要求收到主要研究期刊的出版物。
倫理和傳播
本研究已獲得俄羅斯聯邦衛生部倫理委員會以及各自地方倫理委員會的批準。經倫理委員會批準的ICF將用於在進行任何研究相關程序之前向患者解釋其參與的性質、目的和潛在風險。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
作者感謝來自Moleac Pte Ltd的Robert Gan博士和Htar Htar Nwe博士協調作者之間的手稿格式和審查，以及來自Atlant Clinical Ltd的臨床研究組織(CRO)臨床試驗管理、現場管理和研究實施服務的研究團隊。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者SAMURAI研究是一項行業讚助的研究，該研究方案由Moleac Pte Ltd.的研究團隊撰寫。所有作者都在方案和本手稿的概念化、設計和批準方麵做出了同等的貢獻。PP是指導委員會主席兼首席研究員，AAI、YVK和VNG是現場調查員兼指導委員會成員。AYK是一名副調查員。MM是DSMB的主席。VF是SAB的主席。
資金SAMURAI研究是一項由新加坡Moleac私人有限公司資助的行業讚助研究。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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