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介紹Vertebrobasilar解剖動脈瘤(VBDAs)與嚴重的並發症和不良預後有關。相信動脈瘤壁的炎症可能會破裂或惡化的主要原因。阿托伐他汀已被證明能夠抑製炎症和可能是一個合適的候選藥物。在這裏,我們報告一個臨床研究協議調查是否阿托伐他汀能抑製炎症的動脈瘤壁,以信號指數提高。
和分析方法我們已經設計了一個隻有,隨機,雙盲,blank-controlled臨床試驗。40例與未破裂的VBDAs增強動脈瘤壁將參加北京天壇醫院。符合條件的患者隨機分為兩組,在1:1的比例,接受阿托伐他汀20毫克口服治療6個月或沒有。主要的評估結果將動脈瘤壁增強的變化,以信號指數在治療6個月期間。二次評估結果將動脈瘤形態(校內的血腫,解剖閥門和假腔)和炎症因子的濃度改變,包括C反應蛋白、腫瘤壞死factor-α,白介素(IL) 1β和IL - 6。
道德和傳播協議已通過北京天壇醫院醫學倫理委員會的工作將進行(批準號肯塔基州2019-024-02)。書麵知情同意將從所有參與者。將提交該研究的成果發表在同行評審的期刊上發表。
試驗注冊號碼NCT04943783。
- 中風藥物
- 神經學
- 血管醫學
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本研究的優點和局限性
這是第一個隨機對照試驗研究阿托伐他汀的可行性的預防和治療的顱內vertebrobasilar夾層動脈瘤。
本研究將測試方法提供阿托伐他汀幹預兩個截然不同的時期(入口和6個月)。
沒有絕對的安慰劑對照。
這項研究將缺乏組織學驗證動脈瘤壁的炎症變化。
介紹
未破裂顱內動脈瘤vertebrobasilar解剖(UIVBDAs)是一個嚴重的健康問題和中風的主要原因在< 50歲的成年人。1 2患者的死亡率UIVBDAs範圍在19%和50%之間。3然而,近年來,越來越多的患者UIVBDA接受治療,包括急性中風治療和長期預防缺血性中風。4個5但是,沒有藥物治療逮捕解剖動脈瘤和後續的破裂或阻塞。
對顱內動脈瘤解剖的解剖學,硬膜內的動脈彈性板的特點是高度發達的,缺乏彈性纖維在媒體上,很少有動脈外膜組織或缺乏一個彈性動脈外膜板。6 7此外,進一步剖析處理動脈瘤血管壁修複和細胞外基質之間的平衡之前崩潰,和炎症細胞促進矩陣分解。1普遍接受,炎性細胞浸潤是其特點之一。
高分辨率核磁共振(HR-MRI)血管壁(HR-VW-MRI)越來越多地用於臨床實踐作為唯一的非侵入性成像方法研究血管壁的結構。8 9動脈瘤壁增強HR-MRI是炎症的標誌,可以預測顱內動脈瘤(IAs)的不穩定狀態。10 11研究表明,HR-MRI UIVBDAs的診斷和隨訪可以提供信息,如校內血腫,double-lumen和子宮內膜襟翼。12日13
他汀類藥物(3-hydroxy-3-methylglutaryl輔酶A還原酶抑製劑)經常被用作降膽固醇藥物。14日15他汀類藥物除了降脂效果,也保護血管係統,發揮抗炎作用,刺激生產的細胞外基質,促進間充質祖細胞的趨化性和遷移。16他汀類藥物也抑製幾種基質金屬蛋白酶的表達在平滑肌細胞和巨噬細胞。17研究人員認為他汀類藥物也可能降低增長率,腹主動脈瘤破裂和解剖的風險通過他們的多效性的影響。18此外,研究表明,他汀類藥物和阿司匹林,通過他們的抗炎作用,可以減少的速度增長和顱內囊性動脈瘤破裂的風險。13日19
因此,我們假設阿托伐他汀能減少炎症反應UIVBDAs,動員內皮祖細胞對血管修複,從而抑製增長和動脈瘤破裂。
和分析方法
試驗設計和設置
本研究是一個隻有前瞻性雙盲,隨機,blank-controlled審判。本研究將招收40資格UIVBDAs顯示動脈瘤壁增強患者在北京天壇醫院。符合條件的患者隨機分為兩組在1:1的比例。案組將獲得20毫克每天阿托伐他汀和對照組不會把阿托伐他汀。治療持續時間6個月。招聘的研究開始於2021年7月預計完成日期2022年1月。
研究目標
本研究的主要目的是比較阿托伐他汀對UIVBDA牆之間增加患者接受阿托伐他汀治療6個月,那些不。次要目的是評估動脈瘤形態(校內的血腫,解剖閥門和假腔)和炎症因子的濃度改變,包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死factor-α(TNF-α)、白介素(IL) 1β和IL - 6。
研究人口和樣本量
包含和排除標準的試驗所示箱1。從參與者報名前需要書麵同意。牆加固不穩定指數動脈瘤高於穩定的動脈瘤(分別為1.70±1.06 vs 0.89±0.88)。20.我們懷疑阿托伐他汀能減少UIVBDA壁增強指數(魏)。我們估計,每組至少需要16個病人觀察阿托伐他汀的任何影響動脈瘤魏(≥5%)與5%的α和β的20%。此外,我們認為10%的退出率-20%;因此,最多20個病人將被招募到每組。
參與者納入和排除標準
入選標準
病人有UIVBDA確定成像(CTA、MRA、DSA)。
驗證HR-MRI UIVBDA診斷的技術。
書麵知情同意的病人。
> 18歲時的包容。
排除標準
non-dissecting動脈瘤動脈瘤類型,如囊狀動脈瘤、梭形動脈瘤,創傷性動脈瘤等。
患者MRI禁忌症:金屬植入物,對比過敏,幽閉恐怖症等。
計劃內動脈瘤的治療6個月。
幾個受損肝髒或腎髒功能。
再處理動脈瘤複發。
懷孕或哺乳期婦女。
惡性疾病患者和重大心血管疾病的風險,如肝髒疾病、腎髒疾病、充血性心力衰竭、惡性腫瘤等。
病人依從性差。
病人服用其他作用於血管的藥物,如王牌。
隨機
隨機數生成將由一個獨立的第三方使用SPSS軟件(V.26.0, IBM)來生成一個隨機序列致盲和保持完整的研究。治療分配將被密封在一個信封裏。這些信封隻會開了領域研究人員不參與臨床管理或招募參與者。臨床團隊和參與者不會意識到治療分配。
HR-VW-MRI協議
所有考試將使用3.0 T磁共振成像係統(棱鏡,西門子Healthineers;德國埃朗根),32路頭線圈。三維(3 d)飛行時間磁共振血管造影術將用於本地化。VW-MRI將獲得在矢狀麵和滿頭覆蓋和一個各向同性的分辨率0.7毫米前後靜脈注釓對比。資源將會重建VW-MRI序列進行審查。該協議將包括3 d t1加權成像(T1WI;抽樣完美application-optimised對比使用不同的翻轉角度的演進)和3 d T1WI增強對比度。Post-contrast T1WI將3分鍾後進行注釓(0.1更易/公斤gadopentetate dimeglumine,馬根維顯,拜耳先靈葆雅製藥)造影前T1WI使用相同的參數。體素的大小對3 d T1W序列將0.7×0.7×0.7毫米。其他參數將如下:回波列車長度:52歲片:224年,集成並行采集技術(IPAT): 2。 The parameters of the imaging sequences are listed in表1。
圖像分析
圖像質量的評估使用先前描述的方法。每個片將在四點量表評分(1 =差;2 =充足;3 =好;4 =優秀)基於整體的信噪比和血管壁之間的對比和周圍組織。研討會影像數據集的圖像質量評分1將被排除在外。定量分析的動脈瘤壁VW-MRIs將使用VesselMASS軟件(V.2014-EXP,,萊頓大學醫學中心;荷蘭萊頓)專用後處理工作站。牆上增強容積率(WEVR)分析VW-MRIs將使用最新版本的3 d切片機。我們將執行一個3 d重建3 d切片機與動脈瘤的post-contrast T1W序列。VW-MRI所有數據將會由兩名有經驗的自主神經放射分析那些失明患者的臨床資料和治療。一個neuroradiologist重複間隔2周後的圖像分析。收集到的結果將分析評估interobserver和intraobserver可靠性。三片與最重要的增強post-contrast VW-MRI將選擇評級機構將跟蹤腔和外邊界通過優化顯示動脈瘤壁角(冠狀、矢狀或軸向基於特定幾何形狀的動脈瘤)。軟件將用於自動匹配塊位置相應的造影圖像。 The inner lumen and outer wall contours of the aneurysm will be automatically segmented by the software, with manual adjustment of the contours if the neuroradiologist considers the tracings to be unsatisfactory. Subsequently, all obtained contours of each layer of the aneurysm will be automatically segmented into four quarters, and the mean enhancement signal intensity (SI) of each quarter (defined as quarter SI) will be calculated automatically. The quarter with the highest mean SI will be selected for each slice, and the average value of the three quarters from the corresponding three slices will be used to represent the SI of the aneurysm wall. This method will permit the evaluation of the most intensely enhanced segments of the aneurysm wall. The average SI of the aneurysm wall at the corresponding position on pre-contrast vessel wall imaging will be obtained using similar methods. To normalise the SI, similar methods will be used to measure the average SI of regions of interest in the adjacent white matter on pre-contrast and post-contrast vessel wall images.24
3 d的動脈瘤WEVR分析,在3 d切片機,我們將手工描繪每一層的輪廓的動脈瘤post-contrast VW-MRI然後重建整個動脈瘤壁體積。渲染3 d動脈瘤模型後,正常的血管將孤立的通過修改閾值的工具。閾值水平將被調整到主要的大腦血管顯示清晰和明顯的利潤率在軸向,矢狀麵和冠狀圖像。根據該閾值設置,動脈瘤的增強將分割和重建的一部分。
中央成像分析
所有基線和隨訪HR-VW-MRIs研究參與者將收集在神經影像學的卓越中心,強化圖像分析將被執行。這將包括回顧UIVBDA診斷通過共識閱讀由兩名有經驗的研究人員和一個中央的初始和後續分析核磁共振成像的大腦由獨立核心成像實驗室。後者將由兩位經驗豐富的神經放射成像組件的綜合評估結果測量。評論家從核心成像實驗室將不知道治療分配或臨床結果。
後續
參與研究後,參與者將被安排在第一個臨床和影像學(HR-VW-MRI)隨訪檢查。第二臨床和影像學檢查將180±30天後進行登記。
結果事件
主要結果測量
主要結果測量將在動脈瘤壁炎症改變,以HR-VW-MRI衡量。定量魏和WEVR HR-VW-MRI將對比了治療和控製組治療結束後6個月的時期。WEVR將計算如下21:
每個立體像素將被定義為增強時,如果高於相鄰的SI正常血管壁。
魏定量計算如下(SI表示信號強度)25:
二次結果的措施
二級結果的措施將會是:
動脈瘤的形態的變化從治療前6個月隨訪(增加最大直徑≥1毫米或一個女兒囊的外觀將被定義為動脈瘤的形態的變化)。
動脈瘤的牆特性的變化從治療前6個月的隨訪(一個校內的血腫減少≥1毫米或消失的假腔動脈瘤的牆將被定義為一個變化特性)。
CRP的變化、TNF-αIL-1β和il - 6濃度的顱內動脈瘤患者從治療前6個月的隨訪。CRP、TNF-αIL-1β和il - 6濃度測量兩次(治療前和6個月隨訪)。比濁法將測量CRP濃度,和ELISA將測量TNF-αIL-1β和il - 6的濃度。將來自肱靜脈血液樣本的每個參與者在一個固定的時間在早上早餐。
數據管理
最後的數據收集和存儲將通過電子病例報告形式使用電子數據庫,是完全符合數據保護法案(健康保險攜帶和責任法案/個人信息保護和電子文件法)。除了電子病例報告的形式,將存儲的數據以及相關的證明文件,如掃描、醫療記錄、護理報告和血液檢測。所有的研究論文和文檔將保存在所有測試中心參與研究至少10年。在完成研究,數據將被研究倫理委員會審查,質量保證委員會和其他監管機構。研究文檔紙質表單(同意表格、調查問卷和源數據集從圖協調員)將妥善儲存在神經外科的部門。所有電腦文件將密碼保護。
安全注意事項
嚴重藥品不良反應/事件有關下列條件:死亡、殘疾和緊急住院治療。雖然與毒品有關的發病率是罕見的,一旦藥物不良事件的係列是確診病人,病人將被刪除從該研究報告應在24小時內完成。
統計分析
之間的聯係使用Χ獨立參數將被評估2測試或確切概率法對分類變量和連續變量的非參數Mann-Whitney U測試。的Wilcoxon符號秩檢驗將被用來比較預處理和後處理變量。HR-VW-MRI牆之間的二元非參數相關性增強和血液炎症標記物將會使用槍兵的r係數進行了測試。組內相關係數計算測量interobserver和intraobserver再現性的測量,WEVR和動脈瘤大小。所有統計分析將由使用SPSS軟件統計(V.26.0, IBM)。
病人和公眾參與
沒有病人或公共參與這項研究。研究結果將不會被傳播到參與者。然而,如果參與者感興趣研究的結果,他們將收到任何信息,手稿和發表的研究在未來這個話題。
道德和傳播
研究一直是北京天壇醫院倫理委員會的批準(批準號肯塔基州2019-024-02)。這個臨床試驗將進行以下原則由18世界醫學大會(赫爾辛基,1964)和所有適用的修正案規定世界醫學大會和國際會議協調良好的臨床實踐指南。書麵知情同意將從所有參與者(在線補充材料)。將提交該研究的成果發表在同行評審的期刊上發表。
討論
ATREAT-VBD臨床研究基於UIVBDAs阿托伐他汀治療。據我們所知,這是第一個保守治療研究中完全排除幹預的影響,而以往的研究都集中在減少複發後的UIVBDAs幹預。本研究是基於我們的先前的研究26日27日和他汀類藥物的已知影響調節炎症、促進血管生成在慢性硬腦膜下血腫。15
目前,有一個缺乏有效的預防和治療措施UIVBDAs的原因和危險因素。有報道稱vertebrobasilar動脈旁路移植術和減壓手術的腦幹的擴展和壓縮,以及案例報告在血管內治療藥物治療失敗時的有效性。28 29但是,沒有藥物,血管內治療或手術方法已經大規模的係統研究。
因此,我們認為,這項研究是必要的,因為保守治療選項UIVBDAs非常有限。盡管一些研究已經表明,抗血栓或platelet-inhibiting藥物是有效的,他們經常導致的並發症。3 4這些並發症包括胃潰瘍出血、顱內血腫和UIVBDAs惡化。30.相反,研究表明,阿托伐他汀療效高治療顱內IAs很少有副作用。最常見的副作用與阿托伐他汀肌病,這被認為是劑量相關,當阿托伐他汀治療終止等離子流。31日因此,阿托伐他汀被認為是比現有安全保守治療。此外,多項研究表明,20毫克劑量的阿托伐他汀可以有抗炎作用,降低血管壁的炎症生物標記和大量的炎症細胞。如果ATREAT-VBD研究證明阿托伐他汀的有效性,我們相信阿托伐他汀可能是一個有用的補充治療選擇傳統的幹預是獨立的藥物幹預。然而,這項研究認為多種臨床控製因素,並研究進展可能會減少。
我們認識到,有一些潛在的局限性。根據現代實踐,早期手術可能是首選的高風險患者出血或缺血性中風,所以本研究隻包括輕度至中度患者動脈瘤和輕微的症狀。此外,試驗不包括安慰劑對照組和一個中心進行的這項研究將在中國,可能會限製generalisability。
試驗狀態
招聘始於2021年7月和2022年1月結束。跟蹤正在進行的時候準備的手稿。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者太手稿進行寫作。XY和YisenZ關鍵重要的知識內容的修訂手稿。香港,JH ML,傑,YingZ和千瓦參與研究的最終設計。XY和YisenZ構思和設計研究,資助和監督處理。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金這項工作是由中國國家自然科學基金(授予數量:81801158,81801156,82072036),北京市醫院管理局孵化項目(批準號:PX2022022),國家健康委員會和研究項目能力建設和繼續教育中心在2021年(批準號:GWJJ2021100103)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
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