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摘要
簡介盡管酒精依賴(AD)非常普遍，但隻有很少的藥物被批準用於治療。雖然目前批準的藥物，如納曲酮(NTX)，在一定程度上降低了渴望和複發的風險，但需要新的方法來補充這些藥物。一種潛在的化合物是催產素(OXY)，它在初步臨床研究中被證明對酒精渴望和應激反應有有益作用，並與NTX作用協同作用。
和分析方法本臨床II期試驗是一項單中心、雙臂、安慰劑對照、1:1隨機、雙盲、平行組研究。62名患有AD的參與者將被隨機分配接受鼻內OXY噴霧(24 IU)或PLC噴霧+口服NTX (50 mg) 2天，並使用有效的聯合應激暴露和線索暴露實驗和MRI評估酒精渴望。主要結局將是酒精渴望的強度，使用酒精渴望問卷(AUQ)評估，在OXY/PLC應用60分鍾後，直接在壓力和線索暴露後。次要結果包括主觀壓力、負麵影響、皮質醇和羥氧基血漿水平，以及對酒精、情感線索和自然獎勵的神經反應。隨訪數據收集超過90天。初級療效分析將檢驗verum組和PLC組在渴望AUQ評分分布上的差異。將使用適當的統計分析來評價次要結果。
道德和傳播該試驗已獲得海德堡大學倫理委員會和主管部門的批準。所有試驗參與者都將提供書麵知情同意。該研究將根據《赫爾辛基宣言》的原則和《德國醫藥產品法》進行。這項研究的結果將在同行評議的科學期刊和識別的數據上傳播，統計分析計劃將通過開放獲取的在線存儲庫提供。
試驗注冊號碼EudraCT 2021-003610-40和NCT05093296．
- 物質濫用
- 藥理學
- beplay体育相关新闻
- 放射學和成像
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是第一個檢驗催產素(OXY)和納曲酮(NTX)新組合在酒精依賴(AD)參與者中的有效性和安全性的隨機對照試驗。
納入一種與經批準用於治療AD的NTX的活性比較療法，將能夠評估羥氧苄啶在治療酒精渴望方麵的附加價值。
這項研究將包括已建立的實驗程序，這些程序已被驗證用於評估對酒精渴望的藥理學影響。
為了優化研究結果的可泛化性，定義了合格標準以反映接受藥物複發預防的患者組。
樣本量的計算是基於這樣的假設:隻有中等到較大的羥考酮對酒精渴望的影響將具有臨床相關性，並需要進一步的驗證試驗;因此，可能檢測不到較小的影響。
簡介
雖然酒精依賴(AD，根據《國際疾病分類》第十版)或酒精使用障礙(根據《國際疾病分類》第十版)精神疾病診斷和統計手冊(第五版)非常普遍，隻有少數藥物被批準用於治療，隨機對照試驗表明，其平均效應大小有限，複發率高。1複發飲酒對患者的健康和生活質量產生負麵影響。2雖然目前可用的藥物，如納曲酮(NTX)，在一定程度上減少了渴望和複發的風險，1需要新的方法來補充這些藥物。一種潛在的治療AD的新化合物是催產素(OXY)，它已經顯示出對酒精渴望的有益作用，3.應激反應4神經對酒精的反應5在初步臨床研究中。這些過程與患者的預後相關，因為這三個過程都與複發風險有很強的相關性。6 7由於阿片類拮抗劑和OXY之間的協同作用，OXY似乎也是增強NTX作用的一個特別有前途的候選藥物。具體來說，阿片類拮抗劑增強了中樞神經係統中OXY的釋放。8反過來，OXY的釋放會阻礙大腦獎勵係統中多巴胺的釋放，在動物模型中，多巴胺的釋放已被證明是減少酒精消費和偏好的神經生物學關聯。9最近的研究也證實了NTX和OXY的協同效應，這兩種化合物對獼猴的社會行為具有超線性效應。10OXY在狂飲動物模型中劑量依賴性地減少了小鼠的乙醇消耗11與草原田鼠。12與這些臨床前數據一致，初步的臨床研究已經表明鼻內給藥OXY對酒精渴望的有益影響。具體來說，一項隨機平行組研究比較了在一組n=11名酒精依賴患者中反複鼻內給OXY(每天2次24 IU，持續3天)與安慰劑(PLC)的效果，表明OXY降低了酒精渴望和戒斷症狀的嚴重程度。3.另一項隨機雙盲交叉研究對32例酒精使用障礙患者進行了比較，單次鼻內給藥OXY (40iu)與單次PLC給藥(間隔1周)的效果。結果顯示，羥考酮對焦慮依戀型患者的渴望有顯著的抑製作用。13一項隨機PLC對照的平行組試驗在n=16名大麻使用障礙患者中調查了單次鼻內給藥OXY (40 IU)與單次PLC給藥對實驗壓力、皮質醇水平和渴望的影響。結果表明，OXY可以降低大麻使用者在壓力暴露後的皮質醇水平和渴望。4我們自己的小組研究了n=15名重度社交飲酒者使用隨機PLC-對照交叉設計，單次鼻內給藥24 IU OXY與單次PLC給藥的效果。結果顯示24iu經鼻給藥。OXY在大腦獎勵係統中減少酒精提示誘導的大腦反應，這與減少酒精渴望有關。5上述臨床研究也證實了在酗酒者和AD患者中，口服24 - 40iu劑量的OXY是安全的。此外，先前的研究顯示鼻內應用後中樞神經外展14日15在應用後40 - 78分鍾對大腦反應和行為產生最大影響，最大劑量為24 IU。14日16最近的一項研究表明，在OXY應用60分鍾後，直接在15分鍾的Trier社會壓力測試(TSST)後，有最大的減壓和減少渴望的效果。4綜上所述，現有證據支持鼻內給藥羥考酮對人類的安全性，以及羥考酮在與阿片類拮抗劑聯合使用時減少酒精渴求並產生額外效果的潛力。8
本文描述了該方案，並介紹了一項充分動力、分層、隨機、雙盲、平行臂、plc控製的II期臨床試驗的基本原理，研究OXY聯合NTX在減少酒精渴望方麵的附加價值。這項II期研究旨在改善AD患者酒精渴望的藥理治療的證據基礎。本文遵循SPIRIT建議(標準方案項目:介入性試驗建議)的方案報告。17 18研究報告將考慮CONSORT指南。19
方法
臨床試驗設計
該臨床II期試驗將采用單中心、雙臂、PLC對照、1:1隨機、雙盲、平行組研究，包括兩個治療組(OXY + NTX vs PLC + NTX)。一項plc對照研究采用AD治療推薦劑量的NTX主動對照背景治療，之所以選擇該研究，是因為任何新的藥物都應該對渴望產生額外的效果，而目前推薦的標準治療NTX無法達到這一效果，其在減少渴望方麵的安全性和有效性已在以前的臨床試驗中得到證實(見1審查)。
在進行合格性評估和知情同意後，共有62名AD患者將接受NTX，並將在壓力暴露和酒精提示暴露聯合實驗前40分鍾隨機接受單劑量24 IU OXY20.在研究來訪第3天和研究來訪第4天進行功能性MRI (fMRI)測量前40分鍾或在研究來訪第3天(第0天，即研究來訪第3天的相對時間點)和研究來訪第4天(第1-3天)的同一時間點使用PLC鼻噴霧劑代替OXY。在參與研究期間和之後，參與者可以在標準治療框架內繼續使用NTX治療，沒有限製。對於每個患者，試驗包括一次篩查訪視(−7 - 0天)，一次基線訪視(第0天)，兩次治療訪視(第0天訪視3，第1 - 3天訪視4)和兩次隨訪(研究訪視3後第30±7天訪視5，第90±7天訪視6;看到圖1)，以評估隨訪的飲酒數據和參與者的安全和不良影響。
臨床試驗的設計。
研究目標
臨床試驗的主要目的是評估鼻內給藥24iu的效果。與PLC加NTX的效果相比，除了50 mg口服NTX的標準治療減少酒精渴望(主要終點，使用酒精渴望問卷(AUQ)進行評估)，羥氧苄啶噴霧。
次要目標描述在箱1．
二級目標
羥考酮與安慰劑給藥效果的比較
酒精渴望、主觀壓力、積極和消極的影響在探訪3和4的重複評估中。
探訪3時血漿皮質醇水平。
第4次來訪時，神經腦激活(血氧水平依賴反應，在呈現酒精線索時，自然獎勵線索，情緒麵部和形狀以及在抑製運動反應時)。
在第4次來訪時的四種模式的功能MRI會話中，酒精渴望、反應時間、錯誤率、正確反應率和遺漏率。
隨訪90天(±7天)內的累計飲酒天數和%重度飲酒天數，以及從隨機分組到隨訪90天內首次複發飲酒的時間(±7天)。
第30天(±7天)和第90天(±7天)的生活質量指數(世衛組織生活質量問卷評分)。
羥考酮與納曲酮聯合應用於酒精依賴患者的安全性評估
氧,催產素。
研究人群
該試驗將招募目前在研究中心(曼海姆中央精神衛生研究所(CIMH))接受標準住院治療的AD患者，因為根據德國目前的治療指南，這是藥物輔助預防複發和減少渴望的目標群體。beplay体育相关新闻納入和排除標準(見表1)是根據以前的試驗選定的研討會並定義一組AD患者，以代表那些接受藥物治療的患者，從而允許推廣到該組。
招聘和同意
德國曼海姆中央精神衛生研究所的臨床醫生將向潛在符合條件的參與者告知這項研究。beplay体育相关新闻受試者在獲準參加臨床試驗前，必須在研究者或調查小組指定的成員充分告知受試者臨床試驗的性質、重要性、風險和個人後果以及他們有權隨時終止參與後同意參加。受試者在閱讀知情同意書後，必須以書麵形式表示同意。受試者可以在臨床試驗期間的任何時候，當著研究者或調查小組的醫生的麵口頭撤回或直接以書麵形式撤回參與臨床試驗的知情同意，而對參與者沒有任何不利影響。
隨機
參與者將按順序分配一個唯一的識別號碼，用於所有後續研究文件。這將確保保密。在同意並完成基線訪問後，將生成隨機化請求。符合條件的患者被以一種隱蔽的方式隨機分配到兩個治療組中的一個，比例為1:1。將應用按性別(男性/女性)分層的塊隨機分組。隨機化使用一個集中的基於網絡的工具(www.randomizer.at)，這樣就可以輕鬆處理雙盲臨床試驗的隨機化。研究藥物容器(Syntocinon/PLC)對患者和研究人員是盲目的。對於所有試驗人員，包括生物識別醫師，從隨機分組到最終數據庫鎖定，患者治療保持盲法。在研究結束時，在數據驗證和數據庫鎖定後，打破指定的盲碼，以便對研究數據進行最終分析。
幹預
單劑量24iu OXY (Syntocinon，催產素，ATC代碼:H01BB02，內容:40iu OXY/ 1.0 mL)鼻噴霧劑將被使用兩次(即，最大治療時間:2天2次，間隔1-3天;最大劑量:24國際單位/劑量和48國際單位。在(i)壓力暴露和酒精提示暴露聯合實驗前40分鍾，除使用NTX(每日口服片劑50 mg)作為背景治療外20.(2)研究來訪4期間，基於fmri的酒精提示反應性、獎勵處理、情緒處理和抑製性能評估。24選擇這一路線和時間是因為以前的工作證明了鼻內OXY應用後中樞神經外展14日15在應用後40 - 78分鍾對大腦反應和行為產生最大影響，最大劑量為24 IU。14日16初步研究支持OXY (Syntocinon)用於AD患者的安全性。3 13最近的一項研究表明，在施用OXY後60分鍾，直接在15分鍾TSST後，有最大的減壓和減少渴望的效果。4因此，這個時間表進行了調整。由於OXY的半衰期較短(約2小時)，且研究發現在一天內重複使用可能會導致遺留效應，因此有必要進行第二個評估日(即研究訪問4，基於fmri的酒精提示反應性評估)和OXY (Syntocinon)的給藥。
除有效成分OXY外，還將使用含有與OXY鼻腔噴霧劑相同成分的PLC噴霧劑，用於NTX的背景處理。NTX被批準用於AD的治療，臨床試驗證實了它在減少渴望方麵的安全性和有效性(見Rösner)等1審查)。所有患者每天接受50mg NTX作為標準治療的一部分，無論是否參與試驗。在住院治療前已經接受過NTX治療的患者和剛開始接受NTX治療的患者均納入本試驗。在拜訪3之前或拜訪3當天(即第一次使用OXY/PLC的治療拜訪)，給每個臨床試驗參與者服用NTX，並在拜訪3後持續到90天(±7天)，無論哪個隨機組，以治療本研究的適應症。NTX被認為是治療AD的標準治療。在試驗中，除了背景處理外，還給予OXY或PLC，並對安全性進行了評估。
根據之前的試驗，研討會所有患者將根據德國現行指導方針接受最先進的治療，包括對任何戒斷症狀的醫學監督治療(不與試驗程序重疊)。在第四次研究訪視後，患者將繼續住院治療至少24小時，由於OXY的半衰期短，這為任何急性副作用的發生留下了一個大的安全走廊。
數據收集和結果測量
AUQ將用於評估酒精渴望，這是主要的結局指標。AUQ得分是通過計算所有AUQ項目的總和來確定的。AUQ是一種適合於測量渴望的工具。它表現出很高的內部一致性和重測可靠性，26在AD患者中使用和驗證了多種藥理學試驗，並顯示與複發易感性有很強的相關性。20 27如果缺少主端點(AUQ評分)的項目，將使用預定義的多重imputation策略進行imputation。AUQ還將用於評估與研究藥物管理相關的不同時間點的酒精渴望。
次要結果將通過在整個研究期間的不同時間點完成一些驗證措施進行評估。框2給出了本研究中使用的問卷和量表的概述，和表2提供研究時間表和每次訪問記錄的結果測量的概述。評估工具的範圍將確保對參與者症狀嚴重程度的定量和定性評估，並確保對生活質量的測量。
分別在OXY/PLC給藥前後的三個時間點和兩個時間點采集用於測定催產素和皮質醇水平的血漿樣本，並使用酶聯免疫測定法進行測定。的神經對酒精的反應是否使用驗證過的範式進行度量24使用西門子MAGNETOM Prisma 3特斯拉MRI掃描儀(Siemens, Erlangen, Germany)使用功能磁共振成像(fMRI)記錄血氧水平依賴性反應(BOLD)，並使用通用線性模型(GLM)將酒精與中性條件進行對比。此外，經過驗證的麵部匹配任務中的神經反應，28停止信號任務29和自然獎勵任務將被記錄下來，以確定OXY的神經生物學效應。基線訪視前90天及後續訪視之間的酒精使用情況將采用Form-90半結構化訪談進行評估。30.將記錄包括年齡、性別、種族、德語閱讀和口語能力在內的人口統計數據。此外，將記錄病史、當前診斷，以及伴隨用藥和使用成癮特定治療和善後護理。此外，在預定的時間點進行體格檢查、藥物尿篩查和血液取樣(見表2)確定臨床化學、血液學和凝血的標準參數，並分別進行妊娠測試以驗證納入和排除標準。此外，進行12導聯心電圖，以排除臨床相關的心髒病變。
在負責研究人員與臨床試驗參與者的每次接觸中，將詢問不良事件。此外，新的病理和臨床相關發現的發生或已存在症狀的加重將記錄為不良事件/嚴重不良事件。
樣本大小的計算
到目前為止，還沒有研究調查OXY+NTX對AD患者渴望的聯合作用。因此，無法對預期的效應大小做出確切的預測。然而，根據之前對AD中新化合物的研究，我們假設隻有對渴望的大作用才具有臨床相關性，並需要進一步的驗證試驗。因此，目前的試驗旨在通過OXY/PLC應用後60分鍾的AUQ (AUQ60分鍾)．AUQ的範圍在8到56之間，分布相當傾斜;因此，假設結果為正態分布的方法不適用。相反，將使用非參數方法。我們假設實驗組的分布偏移為δ=4(即AUQ渴望量表上的4點)，對應的效應將反映高渴望值患者的臨床意義。在這些假設下，每組n=29例患者的樣本量在雙側顯著性水平α=5%(根據Zhao提出的樣本量公式)下，Mann-Whitney U檢驗的冪值為1 - β=0.90等．31下的累積分布函數的確切值H1，我們用來計算樣本容量，如圖所示在線補充表S1．為了驗證這一分析計算樣本量，我們使用PASS V.16進行了1 000 000次模擬運行的功率分析。這些模擬證實了分析樣本量計算的結果，每組樣本量為29例患者時，模擬功率為0.92。根據我們診所之前的試驗，21日23我們假設主要終點的退出率為5%。因此，n=62例患者(每組31例)必須被納入並隨機分組。使用非參數性別調整van Elteren檢驗和預先定義的imputation策略的實現，我們期望產生額外的功率增加。
統計分析
全分析人群包括根據隨機分配的治療組的所有隨機患者，而不管實際接受的治療是什麼。因此，使用全分析人群的數據分析遵循意向治療原則。這將是主要和次要療效終點的主要分析人群。
主要終點分析
主要結果是在第3次訪問時OXY或PLC給藥60分鍾後(聯合挑戰任務後)AUQ評分，將使用非參數van Elteren檢驗在α=5%的雙側顯著性水平下對性別分層進行分析，以評估AUQ的零假設60分鍾與AUQ相比，兩組的分布相等60分鍾分布是不同的。根據Brunner和Munzel的理論，性別層次內的綜合衡量是相對處理效果。32全局綜合測度是特定地層相對處理效應量的加權平均值。重量與地層的大小成正比。將使用t分布近似給出處理效果的95% CI。32主要結果的缺失數據被假設為“隨機缺失”，並將在項目級別上使用使用全條件規範(FCS)方法的多重imputation進行替換33和預測平均匹配(PMM)，考慮到變量治療組、性別和所有之前測量的AUQ值。多重歸責方法選擇FCS，因為不需要假設歸責變量的多變量分布，而選擇PMM，因為主要結果高度偏倚，不能合理假設參數分布。SAS (V.9.4或更高版本)程序PROC MI將用於生成多個imputation數據集，這依賴於多個imputation鏈方程;算法的老化迭代次數設置為n=20。
次要終點的分析
用充分的經驗分布總結措施評價次要結果。將報告所有次要結果的適當統計檢驗的P值和95% ci;P值將僅以描述性的方式解釋，因此，不進行多次測試的調整。
采用非參數F2-LD-F1模型，以治療組和性別為固定因素，以時間為重複因素，分析治療組在特定時間點的AUQ、積極和消極影響時間表、一級評價和二級評價應激評分以及催產素血漿水平方麵的差異。34酒精的使用(例如，累積酒精消費)和四種功能磁共振成像的反應時間都將用(描述性的)範埃爾特倫測試按性別分層進行分析。使用MATLAB的統計非參數映射軟件(SnPM13)工具箱，在GLM框架內對單獨的任務條件建模，對fMRI數據進行分析。在軟件包的框架中，將使用GLM來構造pseudot-從單個BOLD對比圖像中提取的統計圖像，然後使用基於排列檢驗的非參數多重比較程序對這些圖像進行評估，以評估按性別分層的治療組之間BOLD反應幅度的差異。安全性的評估主要基於不良事件和嚴重不良事件的發生頻率。使用SAS V.9.4或更高版本執行統計分析。
患者和公眾的參與
設立了一個試驗谘詢委員會(TAB)，由一個受影響的CIMH谘詢委員會的代表、一個自助團體的代表、一個成癮研究領域的專家和一個精神藥理學專家組成，以平衡和多樣化觀點。TAB的任務是與臨床試驗團隊協商，並征求對重點領域的持續改進機會的意見，如麵向患者的材料的設計、與患者和科學領域的溝通(例如，潛在的替代治療方法、風險和結果)、臨床試驗程序、患者招募程序、試驗執行模擬和減少參與者壓力的建議。
道德和傳播
道德的考慮
臨床試驗按照當地法律和法規要求進行，並符合ICH良好臨床實踐指南、赫爾辛基宣言和德國藥品法。所有研究文件都提交給當地倫理委員會(海德堡大學曼海姆醫學院第二倫理委員會，ID 2021-6-AMG ff)和主管當局，由其批準進行試驗。在試驗入組前，在詳細解釋了風險和替代療法後，每位參與者提供書麵知情同意參加研究。受試者將投保，並成立獨立的數據和安全監測委員會。監測和藥物警戒將由一個獨立的專門機構提供。我們之前調查了兩種研究藥物(NTX，22含氧的5在不同的試驗中，不良事件發生率最低，沒有嚴重的不良事件。因此，任何身體損傷或嚴重不良事件的風險被降低到最低，潛在的患者收益超過風險。所有患者還根據德國現行指導方針接受最先進的護理，並接受NTX，這樣就不會中斷有效的治療。
保密
數據將按照良好臨床實踐的原則保存。參賽者在入場時將被分配一個唯一的身份證號。連接參與者個人信息和ID號的主列表將保存在一個單獨的鎖定的機櫃和有密碼保護的硬盤驅動器中。資料隻會以身份證號碼進行分析。研究結束後，記錄將保留15年。
傳播
個體去識別的數據將被共享，特別是作為試驗結果基礎的個體參與者數據(即主要結果數據(AUQ評分))將與各自的數據字典一起提供。次要結果數據(如功能磁共振成像數據)將在聚合組水平上提供(如為了meta分析的目的)。相關文檔，特別是研究方案、統計分析計劃和分析代碼將在開放獲取的在線存儲庫中共享。數據將在結果公布後3年公布。個人數據將與提供方法論上合理建議的研究人員共享(發送給試驗的首席研究員)。聚合數據將提供給公眾可訪問的在線存儲庫，例如，用於元分析。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者PB、SZ、FK、AK、SV-K更新文獻綜述，撰寫初稿。PB、SZ、BCT、FK、AK、SV-K、MS、MP和MR對原始研究方案的製定以及稿件的撰寫和批判性修改都有貢獻。JK、RL和CK對議定書和手稿的方法論和統計分析方法進行了審查、評論和告知。所有作者審閱，評論和告知方法，發展和寫作的手稿。PB是研究的首席研究員，與SZ一起是原始研究方案的主要作者。
資金這項工作得到了聯邦教育和研究部資助號01KG2025的支持。關於出版費，我們感謝德意誌Forschungsgemeinschaft在資助項目“開放獲取Publikationskosten”內的資金支持，以及海德堡大學。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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