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摘要
簡介在所有表型中，伴有大血管浸潤的晚期肝細胞癌(HCC)預後最差。本試驗旨在評估durvalumab單獨治療或與tremelimumab聯合使用，加上粒子療法是否對晚期HCC和MVI患者是一種安全有效的協同治療。
和分析方法該Ib期多中心(日本兩個地點)、開放標簽、單手、研究人員發起的臨床試驗將評估durvalumab單藥聯合顆粒療法(隊列A)和durvalumab + tremelimumab聯合顆粒療法(隊列B)對MVI晚期HCC患者的療效。A組將每4周接受1500毫克的durvalumab治療。隊列B原則上每4周接受1500 mg durvalumab治療，僅在第一個周期的第1天接受300 mg tremelimumab治療。碳離子放射治療將在第一個周期的第8天後進行。主要終點是任何和嚴重不良事件的發生率，包括劑量限製毒性(dlt);次要終點為總生存期、6個月生存期、客觀緩解期、6個月無進展生存期和進展時間。患者最初被納入隊列A。如果隊列A治療被證實耐受(即3例患者無DLT或6例患者有1例DLT)，試驗繼續將更多患者納入隊列B。同樣，如果隊列B治療被證實耐受(即3例患者無DLT或6例患者有1例DLT)，總共將有15例患者納入隊列B。
道德和傳播本研究獲得了兩個參與機構(千葉大學醫院和國家量子研究所(批準號:2020040)和QST醫院放射科學與技術(批準號:C20-001)的倫理委員會的批準。參與者將被要求提供書麵的知情同意。試驗結果將在同行評議的期刊上發表。
試驗注冊號碼jRCT2031210046。
- 肝膽的腫瘤
- 放射腫瘤學
- 肝髒病學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本試驗是一項多中心、由研究者發起的研究，評估了一種有前途的聯合治療方法在伴有大血管浸潤的晚期肝細胞癌患者中的應用。
該試驗旨在研究安全性(主要終點)和協同療效(次要終點)。
雖然本研究旨在評估免疫檢查點抑製劑(ICIs)和碳離子放療(c -離子RT)治療的性能，但ICI和c -離子RT治療的順序需要進一步研究。
簡介
肝細胞癌(HCC)占肝癌病例的大多數，由於大多數病例在晚期被診斷，因此預後較差。1 2最近，肝癌在癌症相關死亡的最常見原因中排名第四，在最常被診斷的癌症中排名第六。在過去十年中，晚期肝癌的全身治療有了顯著的進步。以前，分子靶向藥物是晚期HCC的主要治療選擇，但對預後的影響有限。3 - 7目前，聯合免疫治療已成為晚期肝癌全身治療的主流。事實上，在一項全球隨機III期試驗中，與索拉非尼相比，atezolizumab聯合貝伐珠單抗被證明能顯著改善總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。8多項聯合免疫治療的臨床試驗正在進行中，預後有望進一步改善。9
Durvalumab是一種選擇性高親和力人免疫球蛋白G1單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結合。10Tremelimumab是一種靶向細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA4)的單克隆免疫球蛋白G2抗體，可阻止T細胞的正常下調，延長T細胞的作用，從而增強免疫功能。11聯合抗pd -1/PD-L1和抗ctla4治療被證明可以通過多重免疫檢查點封鎖對抗腫瘤T細胞反應的作用提供附加的抗腫瘤活性。12兩種免疫檢查點抑製劑(ICIs)的聯合應用已被證實在幾種惡性腫瘤中具有臨床療效。13 - 17基於一項全球II期試驗(研究22)的結果，對於晚期HCC, durvalumab + tremelimumab顯示出耐受性和有前途的臨床活性。18單次起效劑量為300 mg的tremelimumab加durvalumab治療的患者每4周(即T300 D方案)獲得18.7個月的中位生存期。包括其他部分，如單獨使用杜瓦單抗、單獨使用曲馬單抗和75 mg曲馬單抗，每4周使用四劑杜瓦單抗(T75+D)，該II期研究證明了可接受的安全性，沒有新的不良事件(AE)。最近，一項III期試驗(一項隨機、開放標簽、多中心的III期研究，將Durvalumab和Tremelimumab作為晚期肝細胞癌患者的一線治療[HIMALAYA])的結果顯示，與索拉非尼相比，Durvalumab和Tremelimumab顯著延長了OS。19
聚焦於晚期HCC的疾病狀態，疾病進展的變化可分為HCC特有的大血管浸潤(MVI)和其他惡性腫瘤中的肝外轉移。20.已知MVI的存在是一個極差的預後因素，導致惡性疾病的進展嚴重程度和肝功能惡化。手術切除包括MVI在內的腫瘤，並通過經動脈化療栓塞、肝動脈灌注化療或放療對MVI進行局部控製，已被報道可改善伴有MVI的晚期HCC患者的預後。20-26然而，由於一些原因，這些治療策略並沒有變得普遍。首先，在大多數出現MVI的病例中，腫瘤沒有定位，轉移性病變經常擴散到肝髒和肝外器官。其次，移除或控製MVI的程序需要足夠的技能和經驗。此外，所有試圖清除或控製MVI的治療都是高侵入性的，需要非常良好的肝功能和一般性能狀態。針對這一特定表型的晚期HCC的創新治療方法的開發勢在必行。
雖然HCC的放療主要用於姑息性目的，隨著粒子療法和立體定向體放療(SBRT)的出現，它已成為不適合切除、移植或射頻消融但仍有局限性疾病的患者的可行治療選擇。-與傳統的光子放射治療和SBRT相比，粒子放射治療，包括質子束治療和碳離子放射治療(c -離子RT)，已被證明具有獨特的劑量分布;它的物理特性使高劑量的輻射傳遞到腫瘤，低劑量的輻射傳遞到正常組織。30.與光子相比，帶電粒子具有不同的深度-劑量分布，大部分劑量沉積在布拉格峰處，幾乎沒有出口劑量，因此對正常組織具有更好的保留作用。粒子放射治療肝癌的一個特別的優點是，照射可以局限於腫瘤的局部區域;這樣既能有效控製局部，又能降低對肝功能的影響。31一些報道已經證實了質子束治療和c離子RT治療肝癌的局部控製率和安全性。29日32此外，也提出了通過粒子放射治療局部控製晚期肝癌MVI的可能性。33
眾所周知，放射治療，特別是c離子RT，可介導局部腫瘤殺傷和腫瘤微環境修飾，從而增強ICIs的有效性。34-36由於放射和ICIs的結合有望成為一種有前途的治療方法，它對幾種晚期癌症的影響仍在測試中。在晚期HCC中，基於ICI的幾種聯合免疫療法得到進一步發展。37在目前正在開發的各種治療方法中，我們相信c離子RT聯合ICIs可能會利用其局部腫瘤控製、免疫抑製和免疫原性的強大潛力，為晚期HCC和MVI患者帶來進一步的突破(圖1)．
研究的概念。
和分析方法
客觀的
本研究的目的是探討durvalumab聯合顆粒治療和durvalumab + tremelimumab聯合顆粒治療在晚期HCC和MVI患者中的安全性和協同效應(箱1)．
研究端點
主要終點
包括dlt AEs /節約。
二次端點
總體生存率。
6個月生存率。
客觀反應率。
6個月無進展生存率。
時間進程。
研究設計與設置
本研究是一項非盲、單手、Ib期試驗，將在兩個機構(千葉大學醫院和QST醫院國家量子與放射科學與技術研究所)進行，以評估durvalumab聯合粒子療法(隊列a)和durvalumab + tremelimumab聯合粒子療法(隊列B)在晚期HCC和MVI患者中的安全性(圖2)．在提供同意後，患者將接受篩選和評估，以確定參加研究的資格。劑量限製毒性(DLT)評估將從第1周期第1天使用杜瓦單抗或杜瓦單抗加tremelimumab開始42天。在這兩個隊列中，如果研究人員確定有任何潛在的臨床益處，患者將繼續每4周接受durvalumab治療，直到臨床進展(即durvalumab q4W給藥期)。在提供額外書麵知情同意的受試者中，活檢標本將來自於在第1周期第1天開始使用durvalumab或使用durvalumab + tremelimumab之前和42天後未接受c -離子RT照射的同一肝髒腫瘤。標本將被妥善保存，並在征得受試者同意的情況下可用於進一步研究。
劑量的時間表。DLT, dose-limiting毒性。CIRT, carbon-ion放射治療
試驗資源
這項研究由阿斯利康公司資助。然而，發起人不參與患者聚集或分析。
資格評定和篩選
潛在的參與者由首席研究員或一名助理研究員根據所示的資格標準進行篩選框2．
關鍵的合格標準
入選標準
進入研究時年齡≥20歲。
東部合作腫瘤集團績效狀態為0或1。
體重>30公斤。
器官和骨髓功能正常。
預期壽命至少12周。
晚期肝癌經組織學或典型CT或血管造影高血管腫瘤表現證實。
對於不能切除的HCC，一定不適合局部區域治療。
兒童硬化。
被診斷為肝癌並有大血管侵犯的患者。
既往至少有一種全身化療方案的患者，包括atezolizumab/bevacizumab聯合化療、索拉非尼或lenvatinib，並被判斷為對標準治療無效或不耐受(排除在擴展隊列的納入標準之外)。
排除標準
既往抗癌治療中未解決的NCI-CTCAE等級≥2的毒性，除脫發、白癜風和納入標準中定義的實驗室值外。
在第一劑研究藥物的4周內，對超過30%的骨髓進行放射治療或進行大範圍的放射治療。
研究人員定義的主要外科手術，在第一劑IP前28天內進行。
異體器官移植史。
活動性或既往記錄的自身免疫或炎症疾病。
另一原發惡性腫瘤病史。
以前或現在有腦轉移或脊髓壓迫。
活動性原發性免疫缺陷史。
同時感染乙型和丙型肝炎病毒或乙型和D型肝炎病毒的患者。
在第一劑durvalumab或tremelimumab前14天內使用過免疫抑製藥物。
已知對任何研究藥物或任何研究藥物賦形劑過敏或過敏。
既往放療累及肝髒。
需要血液透析或腹膜透析的腎功能衰竭。
有任何嚴重的心髒疾病。
高血壓控製不好。
嚴重活動性感染，不包括肝炎病毒感染。
NCI-CTCAE 5.0級持續性蛋白尿≥3;如果蛋白排泄<3.5 g/24小時，則允許尿測結果為3+。
研究用藥前6個月內發生動脈或靜脈血栓或栓塞事件，如腦血管意外、深靜脈血栓或肺栓塞。
難治性胸腔積液或腹水。
過去12個月內有肝性腦病病史。
治療方案
在隊列A中，原則上每4周給藥durvalumab 1500mg。在第1天使用第一劑durvalumab後，在第1個周期的第8天後進行c離子RT形式的粒子治療。在隊列B中，durvalumab 1500 mg原則上每4周給藥，tremelimumab 300 mg隻在第1周期的第1天給藥。在durvalumab + tremelimumab的第一個周期後，在第1周期的第8天後，以c離子RT形式進行粒子治療。c -離子RT將在第1周期的第8天後給予，第1天第一劑durvalumab加tremelimumab。劑量為60gy(相對生物有效性)，每周分四份。粒子治療的靶病灶將聚焦於MVI的肝內結節。臨床目標體積邊緣為食道結節1厘米，MVI病變血管2厘米。內部運動將根據4D-CT運動評估進行補償。分塊間距設置為3mm，並結合內部運動補償，形成特定領域的規劃處理體積。 Study treatments will continue until disease progression, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Prohibited concomitant treatments are described in the在線補充表1．將根據日本臨床良好規範(J-GCP)收集試驗中發生的或從其他試驗中獲得的不良事件的信息，並相應地做出回應。試驗小組將為患者的康複提供治療並提供適當的醫療護理。
病人登記製度
在修改後的3+3設計中(圖3)，最初將3名患者納入隊列a。如果在這些受試者中沒有觀察到DLT，試驗繼續將更多受試者納入隊列B，該方案包含額外的藥物tremelimumab。如果a組或B組中有一名受試者出現DLT，則會有另外三名受試者加入同一組。兩組6名受試者中有1名出現> DLT，提示該方案不可耐受。如果A組被證明是無法忍受的，那麼B組將不再繼續。如果B隊列治療被證實是耐受的(即，3例患者無DLT或6例患者有1例DLT)，則繼續將最多15名受試者納入B隊列。在A隊列中至少兩名受試者中出現dlt意味著整個試驗將終止。隊列B中至少有兩名受試者出現dlt，提示耐受性未得到證實，將停止隊列B的方案。在這種情況下，將有多達15名額外的患者加入隊列a在線補充表2．
修改後的3+3設計示意圖。DLT, dose-limiting毒性。
DLT的定義
DLT將在試驗的評估期內進行評估(即，從第1周期第1天開始使用杜瓦單抗開始的42天)。在此之前，因非DLT原因未能繼續參與研究的受試者將被另一名接受相同劑量水平的受試者取代。dlt的分級將遵循不良事件通用術語標準5.0版中提供的指導方針。DLT被定義為至少可能與治療方案有關的聲發射的發生。至少可能與治療方案相關的ae將被指定為dlt，如果它們滿足中的任何標準在線補充表3．在DLT評估期間首次發生的任何與治療相關的毒性都必須進行後續處理，以確定該事件是否符合DLT標準中的規定。
統計方法和樣本量的確定
本研究將采用修改後的3+3設計，並將確定使我們能夠評估研究方案在DLT人群中的安全性和耐受性的受試者數量。根據研究期間的入組可行性，我們將本研究的受試者總數(包括擴展隊列)定為15人。DLT分析集將包括所有接受DLT評估或安全性分析的患者。將計算每個隊列的dlt頻率。對於療效分析，將報告OS、6個月生存率、客觀有效率、6個月PFS率和進展時間。本試驗不進行中期分析。
數據管理、監控、安全和審計
病例報告表格中準確和適當地記錄了數據，並將按照J-GCP進行適當管理。監督員確保試驗團隊按照研究方案和J-GCP進行研究。將在研究現場進行審計，以確認試驗的質量控製得到了適當的實施。
數據監測委員會
數據監測委員會由臨床試驗專家組成，包括未參與本研究的生物統計學家。委員會將檢查從試驗中獲得的數據，並評估治療隊列。
患者和公眾的參與
患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
道德和傳播
本研究獲得了兩個參與機構(千葉大學醫院和國家量子研究所(批準號:2020040)和QST醫院放射科學與技術(批準號:C20-001)的倫理委員會的批準。所有患者在加入durvalumab聯合或不聯合tremelimumab聯合顆粒療法治療大血管侵犯的晚期肝細胞癌患者的Ib期研究(離場試驗)前，必須向研究團隊的一名成員提供書麵知情同意。在線補充文件)．
如果方案被修改，主要研究者將通知試驗團隊並獲得機構審查委員會的批準。
我們將把試驗結果作為案例研究報告提交到日本臨床試驗登記處。試驗結果將在同行評議的期刊上發表。作者身份將遵循國際醫學期刊編輯委員會的指導方針。
協議版本
協議版本1.2,2021年修改。
研究現狀
本研究的第一名受試者於2021年7月6日注冊。這項研究仍在進行中。
倫理語句
病人同意發表
致謝
作者感謝以下人員對數據管理的貢獻:Satomi Nakamura, Ryoko Arai和Yuka Iwase。
參考文獻
腳注
推特@hmaxi_MD
SO, KK和HM貢獻相等。
貢獻者於是起草了手稿。SO、KK、HM、MW和AT設計了該協議。YO和YK進行統計分析。SY, MN, TI, KO, KF, TI, TS, NF, RK, HK, KK, SK, MN, NK, TS, TK, RN, SN, RM, TC, TK, HH, HT和NK進一步協助了協議和手稿的評估和修訂。
資金這項研究得到了阿斯利康(日本大阪;格蘭特數量:esr - 19 - 20168)。
相互競爭的利益SO獲得了拜耳、衛材、禮來和Chugai製藥的酬金，以及拜耳、衛材、禮來和阿斯利康的研究資金。NK獲得了拜耳、衛材、禮來和Chugai製藥的酬金，以及拜耳、衛材和禮來的研究資金。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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