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  • 第12卷，第4期
  • 組織MRI圖研究方案:一項前瞻性隊列研究，將MRI映射到組織學，用於前列腺癌的生物標誌物驗證和預測

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放射學及影像學
協議
組織MRI圖研究方案:一項前瞻性隊列研究，將MRI映射到組織學，用於前列腺癌的生物標誌物驗證和預測
  1. Saurabh辛格1，
  2. Manju馬修1，2，
  3. Thomy Mertzanidou3.，
  4. 重Suman1，3.，
  5. 喬伊克萊門特1，
  6. 亞當受潮濕腐爛1，
  7. Marianthi-Vasiliki Papoutsaki1，
  8. 洛娜史密斯1，
  9. 弗朗西斯科·Grussu3.，4，
  10. Veeru Kasivisvanathan5，
  11. Alistair灰色6，7，
  12. Eoin Dinneen5，
  13. 格雷格·肖6，7，
  14. 馬丁•卡特8，
  15. 多米尼克·帕特爾9，
  16. 卡羅琳·M·摩爾5，
  17. 大衛·阿特金森1，
  18. Eleftheria Panagiotaki3.，
  19. Aiman海德爾2，
  20. 亞曆克斯·弗裏曼2，
  21. 丹尼爾·亞曆山大3.，
  22. Shonit Punwani1
  1. 1醫學影像中心，倫敦大學學院，倫敦、英國
  2. 2病理科，倫敦大學學院醫院NHS基金會信托，倫敦、英國
  3. 3.計算機科學係醫學影像計算中心“，，倫敦大學學院，倫敦、英國
  4. 4Radiomics集團，瓦爾德希布倫巴塞羅那醫院校園，巴塞羅那、西班牙
  5. 5外科和介入科學部“，，倫敦大學學院，倫敦、英國
  6. 6泌尿科，倫敦大學學院醫院NHS基金會信托，倫敦、英國
  7. 7泌尿科，巴茨健康國民保健服務信托公司，倫敦、英國
  8. 8建築環境學院“，，倫敦大學學院，倫敦、英國
  9. 9病理科，倫敦大學學院癌症研究所，倫敦、英國
  1. 對應到Saurabh Singh博士;saurabh.singh在}{nhs.net

摘要

簡介多參數MRI (mpMRI)目前廣泛用於對懷疑前列腺癌的男性進行風險分層，並確定可疑區域進行活檢。然而，該技術具有適度的特異性和較高的假陽性率，特別是在mpMRI評分為不確定(3/5)或可能(4/5)患有臨床顯著癌症(csPCa) (Gleason≥3+4)的男性中。先進的MRI技術已經出現，試圖改善這一特征，並可以預測無創活檢結果。在這些技術應用於臨床之前，需要可靠的組織學和臨床驗證。

方法與分析本研究旨在臨床驗證兩種先進的MRI技術在前瞻性招募的男性前列腺癌患者隊列中。接受活檢或前列腺切除術的男性的組織學分析將用於腫瘤細胞術和腔內水成像中血管和細胞外限製性擴散衍生的生物標誌物的生物學驗證。特別是，前列腺切除術標本將使用三維打印的患者特定模具進行處理，以實現準確的MRI和組織學映射。將指標測試與組織學參考標準進行比較，得出mpMRI評分不確定(3/5)或可能(4/5)患有臨床顯著前列腺癌(csPCa)的男性假陽性率和真陽性率。來自活檢和前列腺切除術樣本的組織病理學驗證將為驗證有前途的MRI技術提供最佳的基礎事實，該技術可以預測活檢結果，並有助於避免對疑似前列腺癌的男性進行不必要的活檢。

倫理與傳播倫敦-皇後廣場研究倫理委員會(19/LO/1803)於2020年1月23日批準了倫理批準。研究結果將在會議上發表，並提交給同行評議的期刊發表。結果也將在ClinicalTrials.gov上公布。

試用注冊號NCT04792138．

  • 磁共振成像
  • 前列腺疾病
  • 病理
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2021-059847

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    本研究的優勢和局限性

    • 一組疑似前列腺癌的男性前瞻性隊列被轉介到英國代表相關人群的兩家三級護理中心。

    • 驗證新型成像生物標誌物的參考標準包括靶向活檢和匹配的全前列腺切除術組織學，且參與者不偏離標準的臨床護理。

    • 該機構開發的針對患者的前列腺切除術標本處理方案允許MRI和組織學的精確匹配。

    • 該協議將產生豐富的成像和組織學數據集，可用於訓練機器學習算法和驗證新型成像生物標誌物。

    • 新型成像生物標誌物不會影響臨床決策，這對於尚未經過臨床驗證的新型成像生物標誌物來說是合乎倫理的。

    簡介

    多參數磁共振成像(mpMRI)已經改變了前列腺癌的診斷，它已成為許多國家懷疑患有前列腺癌的男性的一線調查。1然而，診斷仍然依賴於侵入性活檢來確認。這種診斷途徑有兩個主要的局限性(1)mpMRI的特異性不高(低至41%)，導致不必要的陰性活檢;(2)活檢存在抽樣誤差，因為它可能錯過MRI上發現的異常。2 3

    mpMRI的特異性差是由幾個因素造成的。良性疾病，如炎症和萎縮，可以模擬腫瘤或使腫瘤不那麼明顯，導致放射科醫生評估時不確定的結果。4 - 6mpMRI研究是定性而不是定量地評估，以確定臨床顯著性癌症(csPCa)的存在，這導致了觀察者間的差異和主觀性。這兩個因素都可能導致在mpMRI評估後接受活檢的男性假陽性率較高。我們機構最近的一項試驗結果顯示，接受活檢的mpMRI評分為Likert 3(不確定是否患有csPCa)和Likert 4(可能患有csPCa)的男性假陽性率分別為85%和40%。7然而，當mpMRI被評分為極有可能患有csPCa時(Likert 5/5)，假陽性的百分比很低，為2%。7因此，臨床需要生物標誌物來更好地對Likert 3或Likert 4 mpMRI評分的男性進行分層，以減少假陽性，同時不遺漏患有csPCa的男性。

    專門為前列腺設計的先進MRI技術旨在通過非侵入性地推斷整個前列腺的微觀結構信息來提高癌症的檢測和特征。腫瘤中血管、細胞外和限製性細胞擴散(VERDICT MRI)是一種專門設計的基於前列腺組織學的擴散技術，它是非侵入性地估計組織學參數。8 9技術驗證和早期生物驗證已經實現，結果優於標準擴散序列。10 11Luminal IndexImaging (LWI)是一種先進的基於t2的技術，在技術上和生物學上都得到了類似的驗證。12當mpmri對csPCa的可能性評分為Likert 3或4時，對這兩種技術的定量評估可以幫助放射科醫生減少假陽性。

    僅通過活檢進行組織學驗證有局限性，隻能驗證前列腺的小區域。相比之下，前列腺切除術標本的組織學驗證會導致選擇偏差，即選擇前列腺異常的男性，而不是那些可能患有無痛或良性疾病的男性。此外，在組織病理學中，與成像相比，前列腺可以在不同的軸上切片，這導致不完全匹配和較差的驗證。前列腺切除術標本的患者特異性標本處理可以克服這些限製，並允許更好地匹配MRI和全安裝組織病理學。13

    在本研究中，來自前列腺切除術的活檢和MRI相匹配的全組織切片將用於新型MRI技術在疑似前列腺癌男性前瞻性隊列中的臨床驗證。特別地，將評估指數測試對Likert評分為3或4並接受活組織檢查或前列腺切除術的男性假陽性率的影響。活檢的決定或前列腺切除術的建議將不會受到驗證的新型MRI技術的影響。

    方法與分析

    研究設計

    組織學mri是一項觀察性、前瞻性、隊列研究，從兩個中心招募臨床懷疑前列腺癌的男性:倫敦大學學院醫院(UCLH)和巴茨健康中心。指數測試(VERDICT MRI和LWI)和護理標準mpMRI將在一個中央中心(UCLH)進行。該研究於2020年10月開始招募，預計研究結束日期為2023年10月。如果標準檢查表明，參與者將在活檢前接受這兩項檢查。該指標測試將不用於選擇進行活檢的患者。如果被招募的參與者被診斷患有前列腺癌並選擇接受前列腺切除術，前列腺標本將接受特定的標本處理方案，該方案旨在使組織病理學與MRI (圖1)．

    Protocol for matching MRI to Whole mount histology. The participant’s prostate is contoured by a radiologist on preoperative imaging (‘in vivo MRI’) slice by slice. Based on these contours, a mould specific to the participant’s prostate is 3D printed. The ‘reference slice’ is predefined based on the location of the tumour. After prostatectomy, the prostate is scanned in the mould (‘ex-vivo MRI’). The prostate is sectioned first at the predefined reference slice. The remainder of the prostate is then sliced as standard. Stained ‘whole Mount histology’ is then matched with ex vivo and in vivo imaging. 3D, three dimensions.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    MRI與整個坐墊組織匹配的方案。參與者的前列腺輪廓由放射科醫生在術前成像(“活體MRI”)中逐片繪製。基於這些輪廓，針對參與者前列腺的特定模具被3D打印出來。“參考切片”是根據腫瘤的位置預先定義的。前列腺切除術後，在模具中掃描前列腺(“體外MRI”)。前列腺首先在預定的參考切片上進行切片。剩下的前列腺按照標準切片。染色的“整個坐墊組織學”然後與體外和體內成像相匹配。三維，三維。

    主要目的是評估指標測試是否可以減少20%的mpMRI假陽性，對於接受活檢或活檢和前列腺切除術的男性。活檢中臨床意義顯著的前列腺癌(csPCa)定義為任何一個活檢核心包含格裏森3+4級或以上。在前列腺切除術中，csPCa的定義是:在整個前列腺組織學上與MRI異常相同的匹配區域，主要分級為3+4或以上。

    次要目標是檢查指標試驗中真陽性病變的比例。

    探索性分析將確定VERDICT和LWI參數與組織學參數的相關性。對於VERDCIT MRI:分數細胞內分數(FIC)到分數組織學細胞內成分，分數細胞外血管外間隙到分數組織學腺體和間質成分，分數血管體積(FVASC)到分數組織學血管成分。對於LWI，腔內水分數(LWF)與腔內空間分數相關。

    匹配的MR和組織學圖像將被用作機器學習算法的訓練數據。這些算法將用於解決各種回歸問題，其中輸入是MRI，輸出是每個體素中的組織學特征或完整的組織學圖像外觀本身，這是基於我們小組以前的工作。14 - 16

    參與者

    參與者將從泌尿科診所連續接觸兩個中心的轉診點:UCLH基金會信托，英國倫敦和Barts健康，英國倫敦。納入和排除標準列於箱1．在指數測試當天，參與者將獲得知情同意，在同意考慮參與之前，參與者將獲得至少24小時的時間。

    箱1

    納入、排除和退出標準

    患者納入標準

    活檢naïve臨床懷疑前列腺癌的男性。

    患者排除標準

    無法進行MRI掃描或人為因素會降低MRI質量的男性。

    男性不能給予知情同意。

    既往前列腺癌治療(手術、放療、激素治療)。

    以前的活組織檢查。

    退出標準

    不適合分析的圖像。

    指數測試

    VERDICT MRI和LWI的指標測試將在3T MRI掃描儀上進行(Achieva或Ingenia, Philips Healthcare, Best, Netherlands)。序列參數詳見表1和表2．這些將是臨床多參數序列的補充。總的掃描時間最多為1小時。

    查看該表:
    表1

    判決MRI序列參數

    查看該表:
    表2

    腔指數成像MRI序列參數

    在以前的出版物中已經描述了VERDICT MRI技術11；摘要如下。VERDICT使用32通道心髒線圈獲得的脈衝梯度自旋回波序列，b值為90-3000 s/mm2在三個正交的方向上。當b=90 s/mm時2，信號平均值(NSA)為4，其他b值的NSA為6。體素大小為1.3×1.3×5 mm，矩陣大小為176×176。A b=0 s/mm2獲取每個回波時間(TE)的圖像，以減輕T2依賴性。處理後，細胞內體積分數(FIC)、血管外細胞外體積分數(EES)、血管體積分數(FVASC)的估計由前麵描述的方法生成。17

    LWI由多回波自旋回波序列組成，回波間距為31.25 ms，重複時間(TR)為8956 msec。視場(FOV)為180×180 mm，獲得的體素大小為0.9×0.9×3.5 mm，掃描持續時間為5min 50 s。在mpMRI上識別的病變的LWF值將在數據處理後通過前麵描述的方法計算。7

    數據分析

    臨床mpMRI的報告將遵循護理標準，並由UCLH的泌尿放射科醫生按照Likert標準(1-5)進行報告:1 -腫瘤極不可能，2 -腫瘤不可能，3 -模糊，4 -腫瘤可能和5 -腫瘤極可能。如果mpMRI研究報告為Likert 3或4，並且為患者提供活組織檢查，放射科醫生(對活組織檢查結果/組織病理學不知情)將使用圖像報告得出指標測試定量參數:FIC用於VERDICT MRI, LWF來自LWI。基於以往INNOVATE試驗工作的指標測試參數閾值將用於確定病變是陽性還是陰性。7將其與組織學參考標準進行比較，以評估假陽性率、敏感性和特異性。

    參考標準

    接受活組織檢查及/或前列腺切除術的男性，其參考標準為組織病理學診斷(圖2)．臨床mpMRI發現的異常區域將在活檢中定位。在活檢呈陽性後選擇前列腺切除術的男性將按照我們機構製定的公開的標本處理方案進行處理。13活檢和前列腺切除術標本的組織學將由兩名不了解MRI結果的組織病理學家進行評估。將分析目標活檢和匹配的前列腺切除術整塊切片的格裏森評分，並根據一致意見給予格裏森評分。參考標準的評估者對MRI結果不可見。如果對接受了靶向活檢和前列腺切除術的參與者的組織學評估存在分歧，則前列腺切除術的病變分級將取代。

    Reference standard flow chart reference standard derived from multiparametric MRI (mpMRI) and histology for index tests. Histology refers to either a positive biopsy core in a targeted lesion or positive lesion on matched MRI and whole mount histology from prostatectomy. Histology from prostatectomy supersedes targeted biopsy.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    參考標準流程圖參考標準源自多參數MRI (mpMRI)和組織學指標測試。組織學是指目標病灶的活檢核心呈陽性，或匹配的MRI和前列腺切除術的全裝組織學呈陽性。前列腺切除術的組織學取代了靶向活檢。

    對於接受前列腺切除術的患者，為了使MRI切片與組織病理學相匹配，將使用患者特定的標本處理方案13（圖1)．這一方案是必要的，因為在標準的組織學處理中，在切割和取樣後，在將標準的全裝組織學與MRI匹配時，很難解釋方向的變化(圖1)．我們利用術前MRI圖像(T2W成像)為接受前列腺切除術的男性創建了一個個性化的三維打印模具，以便進行可預測的切片。

    在手術切除前列腺後，標本將被放置在模具中並在3T核磁共振掃描儀中掃描。這將有助於術前MRI與組織學的匹配。

    模具定義了一個參考切片，它有兩個切割平麵，間隔5毫米。一個雙刃刀是用來削減一個5毫米片預定義的模具。前列腺的其餘部分然後按照標準實驗室規程以5毫米厚切片。然後對整個切片進行H&E染色。對血管和間質結構進行額外的免疫組化染色，以輔助指標測試的定位。

    將評估匹配的全mount組織學切片，並用於確定MRI病變是陽性(≥Gleason 3+4)還是陰性(≤Gleason 3+3或陰性)。

    統計分析

    128名受試者的樣本量達到90%的檢驗能力，在指數試驗(0.45)和標準試驗(0.65)之間檢測出20%的假陽性比例差異。這個計算使用了雙麵皮爾遜χ2檢驗顯著性水平為0.05，置信水平為95%。根據我們機構最近的INNOVATE試驗結果，我們預計隊列活檢率為57%，其中75%的活檢率為Likert 3或4分。7因此，300人的樣本量將提供足夠的能量，估計有171人預計進行活檢，其中128人的Likert評分為3或4。

    每年大約有800名患者在UCLH接受前列腺切除術，150名患者由Barts Health National Health Service(NHS)信托轉介。我們估計，在300個樣本量中，根據臨床經驗和我們機構開展的其他研究的招募，大約有50名患者將選擇進行前列腺切除術。

    將指數試驗的假陽性和真陽性比例的差異與標準試驗(mpMRI)進行χ比較2測試。相關係數將用於確定指標測試參數與組織學測量之間的相關性。

    患者和公眾參與

    在該方案的設計中，尚未有患者群體或公眾的正式參與。然而，參與者的反饋來自最近的研究，如INNOVATE7為研究設計提供了依據。例如，為了方便，參與者將在與醫院預約的同一天獲得研究掃描。

    討論

    組織學仍然是前列腺癌診斷的金標準，因此代表了新型MRI技術的最佳參考標準。這項觀察性研究旨在測試新型MRI技術的預測能力，同時不影響標準的臨床護理。此外，匹配的MRI和組織學數據將為訓練機器學習算法提供豐富的數據集。

    本研究設計有一定局限性。活檢的決定不會受到指標試驗的影響，因此我們無法確定其真正的敏感性和特異性。然而，在生物標誌物開發的這一階段，在通過指標測試確定活檢決定之前，需要對先前研究得出的閾值進行前瞻性驗證。7鑒於mpMRI陰性預測值較高，18 19如果對mpMRI陰性的患者進行活檢，也會導致不必要的發病率。活檢的固有抽樣誤差也是本研究在未接受前列腺切除術的男性中的一個局限性。然而，如果本研究隻選擇接受前列腺切除術的男性，組織學驗證將受到光譜偏倚的限製，因為選擇的腫瘤更具有侵襲性。

    這項研究的結果未必適用於其他中心。這兩個索引測試已經在同一供應商的掃描儀上進行了優化。在進行多中心試驗之前，需要進行正式的可重複性研究，以評估指標測試是否在不同係統上表現良好。20.

    結論

    組織MRI是一項前瞻性的觀察性研究，旨在測試新型MRI技術在mpMRI後接受活檢的男性前列腺癌診斷中的潛在價值。這項研究的結果將為新型MRI技術提供組織學驗證，並產生一個豐富的數據集，可用於訓練前列腺癌診斷和預後的機器學習算法。

    倫理與傳播

    這項研究由UCLH讚助。UCL/UCLH聯合研究辦公室負責監測研究中的良好臨床實踐。2020年1月23日，倫敦-皇後廣場研究倫理委員會(19/LO/1803)批準了該研究的倫理批準。研究結果將在會議上發表，並提交給同行評審的期刊。

    倫理語句

    患者發表同意書

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    腳注

    • 推特@CMI_UCL， @veerukasi， @ mrsp前列腺

    • SS和MM貢獻相同。

    • 貢獻者研究概念和初步設計:DA、SP、TM、EP。研究設計和統計分析:SSi, FG, TM, AH, AF, DA, SP。數據采集和分析:SS, MM, TM, ShS, JC, AR, M-VP, LS, VK, AG, ED, GS, MC, DP, CMM, EP, AH, AF。所有作者閱讀並批準最終稿件。

    • 資金本工作得到了工程和物理科學研究委員會(EPSRC)、授權參考(EP/R006032/1)和EP/M020533/1的支持。

    • 免責聲明本出版物中表達的觀點是作者的觀點，不一定是NHS、國家衛生研究所或衛生部的觀點。

    • 相互競爭的利益SP和DA的工作得到了國家衛生研究所倫敦大學學院醫院生物醫學研究中心的支持。Veeru Kasivisvanathan是由英國國家衛生研究所(NIHR)資助的學術臨床講師。CMM由NIHR研究教授提供支持，並獲得了來自醫學研究委員會、英國癌症研究中心、PCUK、Movember和歐洲泌尿學研究委員會協會的額外研究資金。FG目前得到PREdICT的支持，PREdICT是由阿斯利康(AstraZeneca)資助的一項由研究人員發起的研究，在Vall d’hebron醫院校園(西班牙巴塞羅那)進行。

    • 患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。

    • 出處和同行評審不是委托;外部同行評審。