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摘要
目標我們試圖研究重複糞便免疫化學檢測(FIT)取樣是否提高了被認為有結腸直腸癌(CRC)風險的患者的陰性和陽性預測價值。具體來說，我們的目的是研究在有症狀的患者中，一次FIT檢查遺漏的FIT陰性CRC的比例是否可以通過重複FIT檢查降低。
設計重複FIT檢驗診斷準確性的回顧性服務評價隊列研究。
設置疑似CRC的患者從初級保健轉診到英格蘭西北部的四個二級保健信托機構。
參與者28 622名18歲以上的下消化道症狀提示結直腸癌的患者，完成了兩個FIT樣本。
主要和次要結果測量複製FIT在閾值為10µgHb/g時檢測CRC的性能。
結果>10µgHb/g的敏感度為0.978(0.955 ~ 0.989)，特異性為0.662(0.657 ~ 0.668)，陽性預測值為0.031(0.028 ~ 0.035)，陰性預測值為1.00(0.999 ~ 1.00)。盡管2 / 3的患者(18952)在兩次檢測後呈陰性，但在這一閾值下，26個月期間隻有7例CRC漏檢。所有7名患者都有其他本該進行調查的高危特征。
結論這項研究表明，在NHS的常規實踐中，重複FIT樣本策略結合貧血和體重減輕證據的臨床評估優於單獨的FIT樣本，可以使有症狀的患者在初級保健中得到管理，而不需要緊急轉診到二級保健進行緊急結腸成像。
- 胃腸病學
- 初級護理
- 生物化學
- 病理
- 內窺鏡檢查
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。原始數據集將根據通訊作者的合理要求提供。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是一項大型的、真實的、回顧性研究。
它代表了在常規NHS臨床實踐中重複糞便免疫化學檢測樣本策略的可接受性、安全性和潛在效用的重要早期數據。
本研究的包容性和實用性不可避免地導致了高風險和低風險症狀患者的異質隊列，這些患者具有一係列人口統計學特征和典型的緊急路徑上轉診的共病。
通過使用癌症登記數據進行病例確定，少量結直腸癌患者可能由於編碼錯誤或搬離地區而被遺漏。
簡介
SARS-CoV-2大流行給英國的內鏡檢查服務帶來了巨大壓力，2020年4月進行的結腸鏡檢查量比2019年4月減少了92%。1據估計，要在2022年6月之前消除積壓病例，需要將英國內窺鏡檢查能力提高約三分之一。2這加劇了內鏡檢查服務麵臨的現有挑戰，在大流行之前，英國近一半的內鏡檢查單位未能符合結腸直腸癌(CRC)診斷標準3.疑似CRC的轉診也在無情地增加。4與此同時，90%以上疑似結直腸癌的轉診患者並沒有癌症，5反映出CRC症狀的預測價值較差。6
2017年，美國國家健康與護理優化研究所(NICE)推薦使用糞便免疫化學檢測(FIT)檢測低風險症狀患者的結直腸癌。7隨後，一些大型試驗表明，FIT在CRC高風險症狀患者中也表現良好(在閾值為10µgHb/g時，敏感性為87%-94%，特異性為80%-89%，陽性預測值(PPV)為12%-18%，陰性預測值(NPV)為99%。4 8日至13日然而，鑒於結直腸癌在初級保健患者中的患病率，高達10%的結直腸癌患者在10µgHb/g的閾值下無法被檢測到，4 11 - 13提高人們對與管理這類患者相關的風險應如何管理的關注。
為了在大流行的第一波期間減少CRC漏診的風險，英國國家醫療服務體係(NHS England)發布了關於使用FIT對所有疑似CRC患者進行優先檢查和影像學檢查的指南。14這種方法基於三個大型研究的初步數據，4 15 - 17日建議沒有缺鐵性貧血或可觸摸腫塊且FITµgHb/g <10的患者不需要進行調查，但建議使用安全網以降低遺漏CRC診斷的潛在風險。
已經提出了幾種降低CRC缺失風險的策略，包括將FIT陽性測試的閾值降低到<4µgHb/g18或者在FIT被認為表現不佳的人群(如缺鐵性貧血患者)中更謹慎地應用FIT。19然而，與血液相比，糞便是一種不完美的生物材料，有取樣錯誤的風險，特別是當患者自己為FIT收集樣本時。20.
因此，我們試圖調查重複FIT樣本是否可以作為一種減少抽樣誤差的策略，從而支持初級保健中的安全網。我們的目的是調查兩個陰性fit的患者被診斷為CRC的風險是否足夠低，以使這些患者能夠進行更常規的轉診，而不是在緊急的疑似癌症途徑上轉診。這將與臨床安全網的其他因素一起工作，例如直腸出血、梗阻性症狀、可觸及的腹部腫塊或貧血，如英國國民保健服務指南中詳細說明的。14
材料和方法
設置
蘭開夏和南坎布裏亞癌症聯盟(LSCCA)包括四個二級保健信托:蘭開夏教學醫院NHS基金會信托、莫克姆灣大學醫院NHS基金會信托、東蘭開夏醫院NHS信托和布萊克浦教學醫院NHS基金會信托，服務180萬人。
入選標準
所有從初級保健中心轉診的疑似結直腸癌的成人患者，根據NICE DG30標準定義的低風險症狀7在二級保健的臨床評估之前，在2017年8月至2020年6月期間，被要求完成兩個不同腸道運動的FIT樣本。2020年6月以後，所有患者，包括根據NICE NG12標準定義的高危症狀患者，21納入的目的是為了方便醫院專家在SARS-CoV-2大流行期間對結腸成像進行決策和風險分層。研究中包括的一些信托機構會對有直腸出血的FIT患者進行檢測，而其他信托機構則不會。直腸出血患者的轉診沒有延誤，因為緊急轉診是同時向FIT提出的。
措施
在皇家普雷斯頓醫院、皇家布萊克本教學醫院和皇家蘭開斯特醫院使用c - sensor FIT篩選係統(Mast Group Ltd, Bootle, UK)分析FIT樣本，使用10µgHg/g的閾值表示陽性檢測。在完成第二次FIT試驗後，詢問癌症登記的所有CRC診斷。從實驗室信息係統中提取的NHS患者數量與薩默塞特癌症登記處交叉引用，以檢查下GI癌症診斷。在2019年1月至2021年2月期間完成兩次FIT樣本的所有患者都被納入該分析。沒有提供兩個樣本的患者，完成了不充分的樣本，或無法分析其中一個樣本的患者被排除在分析之外。人口統計學特征和臨床信息從電子患者記錄中獲得，這些記錄被填充為常規患者護理的一部分。
子群分析
我們比較了大流行前和大流行後(2019年4月- 2020年2月和2020年4月- 2021年2月)的時間分析數據分組，以評估低風險症狀和高風險症狀對我們數據的影響。我們還分析了有關FIT申請來源的信托是否包括直腸出血患者的亞組數據。
統計分析
使用GraphPad Prism V.9用於Windows (GraphPad Software, San Diego, California, USA)進行統計分析。用列聯表計算靈敏度、特異性、NPV和PPV。敏感性定義為真陽性病例/真陽性加假陰性病例，特異性定義為真陰性病例/真陰性加假陽性病例，NPV定義為真陰性病例/真陰性加假陰性病例，PPV定義為真陽性/真陽性加假陽性病例。采用Wilson-Brown方法計算95% CI。計算CRC患者FIT結果為陰性的比例。Fisher精確檢驗用於計算亞組分析的差異。
該研究使用的數據收集作為常規患者臨床護理的一部分，因此豁免特定的NHS研究倫理委員會批準。然而，它得到了蘭開夏郡教學醫院NHS基金會信托基金的研究和創新委員會的批準。所有關於研究和信息治理的地方和國家準則都得到遵守。
患者和公眾的參與
患者和公眾沒有參與該研究的設計、實施或傳播細節。然而，患者群體參與批準患者信息傳單的樣本收集。
結果
值得注意的是，在2019年1月至2021年2月期間，30104例患者完成了LSCCA的FIT樣本(見圖1想象流);28 622例(95%)患者按照指導完成了兩個FIT樣本，並納入分析。中位年齡為66歲(16-103歲)，56%為女性;317例(1.1%)患者在詢問癌症登記處後被診斷為結直腸腺癌(表1)．癌症患者的中位年齡為73歲(35-94歲)，319例癌症患者中有188例(59%)為男性。
顯示患者樣本的流動，FIT結果和結腸直腸癌診斷。FIT，糞便免疫化學試驗。
完成兩項FIT陽性測試的要求對FIT的性能有影響。報告了在10µgHb/g閾值下兩次FIT結果的敏感性、特異性、NPV、PPV和似然比表2．
值得注意的是，超過18 000名患者有兩項FIT結果<10µgHb/g，其中7人在26個月的隨訪期間被診斷為CRC(0.04%)。這7例患者的特征與已發表的文獻一致，其中6例為右側腫瘤(唯一的例外是乙狀結腸腫瘤梗阻性)。七名病人均患有缺鐵性貧血(表3)．
這與FIT一陽性一陰性的患者形成了鮮明的對比，在這些患者中隻有32%患有貧血(表4)，盡管有些人有紅色臨床表現，直腸出血(14%)，可觸及腫塊(9%)和強烈的臨床懷疑(4.5%)。
盡管PPV是極好的，無論隻有一個FIT或兩個FIT都是陽性，當兩個FIT都是陽性時，PPV和似然比都比隻有一個測試是陽性時高。擁有兩個FIT結果可以提供豐富的信息，使患者診斷為CRC的可能性(表5)．如果患者有兩個FIT陽性而不是一個FIT陽性，患癌症的幾率從0.5%增加到5.5%，如果患者有兩個FIT大於100µgHb/g而不是兩個FIT大於10µgHb/g，患癌症的幾率是14%而不是5.5% (表5而且圖2)．
患者樣本的流動，FIT結果和結腸直腸癌診斷相對於100µgHb/g的優先級水平。FIT，糞便免疫化學試驗。
子群分析
對大流行後組(包括高危NG12患者)的亞組分析表明，FIT的表現仍然非常出色(在線補充表)．與大流行前隊列(2019年4月至2020年2月)相比，患者人口統計數據和兩次fit陰性且診斷為CRC的患者比例均無差異(p>0.999 Fisher確切檢驗)。
基於是否推薦FIT(或不推薦FIT)的患者亞組分析也顯示，兩個FIT陰性的患者診斷為CRC的比例之間沒有顯著差異(p>0.999, Fisher確切檢驗)。
討論
項目總結
本研究在臨床試驗的背景之外，在常規的NHS實踐中論證了兩項測試策略的可行性。超過96%的患者能夠按照患者信息傳單上的指示提供兩種樣本，因此28 622例被納入分析。我們的研究表明，如果對患者進行調查，如果其中一個檢測在10µgHb/g的閾值為陽性，而三分之二的患者仍然返回陰性結果，那麼雙樣本策略是高度敏感的。CRC陰性比例(2.2%)明顯低於文獻報道，4 11日19漏診CRC發生率極低(0.04%)。22我們的結果與已發表的文獻一致，大多數FIT陰性的CRC患者有缺鐵性貧血和右側癌症。19由於所有在兩次陰性檢測後被診斷為CRC的患者隨後都被發現有貧血，如果FIT與FBC聯合進行，幾乎所有CRC患者都可能使用微創方法被識別。這支持了諾丁漢和格拉斯哥研究小組所描述的負FIT和無貧血相結合的策略。23日24雖然這種方法的有效性需要強有力的評估，但這增加了一種可能性，即目前被轉診為二級護理結腸鏡檢查的疑似癌症患者中的很大一部分有症狀的患者可能避免緊急轉診。由於兩個FIT陰性結果的患者被診斷為CRC的幾率非常低，這為初級保健醫生和患者提供了極好的保證。在未來，如果建立了臨床安全網和監測機製，使用兩種檢測策略可能被用於安全和經濟有效地管理社區中的患者。相比之下，對於貧血和腹痛患者，單樣本FIT策略以10µgHb/g為閾值並帶安全網，將導致5.5%的CRC檢測失敗，並需要44%的患者進行結腸成像。25我們認為，雙樣本FIT策略可能比帶安全網的單樣本FIT策略更安全、更經濟。
雖然這項大型的、真實的、回顧性研究代表了在常規NHS臨床實踐中雙樣本FIT策略的可接受性、安全性和潛在效用的重要早期數據，但也有重要的局限性。值得注意的是，本研究的包容性和實用性不可避免地導致了高風險和低風險症狀患者的異質隊列，具有一係列人口統計學特征和共病。重要的是，由於我們得到的診斷是基於對癌症登記處的詢問，而不是對個別患者結腸鏡檢查報告的審查，因此，如果醫院的發作被錯誤地編碼，或者由於共病，他們隨後沒有進行診斷測試，他們離開了該地區，或者由於SARS-CoV-2大流行，他們仍在等待調查，那麼CRC患者可能被遺漏了。盡管本研究存在局限性，但是，與個體樣本FIT檢測相關的已知問題和CRC診斷服務所麵臨的緊迫挑戰需要對優化FIT使用的策略進行比較。這應包括對兩樣本FIT檢測的比較和結合，以及調整轉診路徑的策略，以考慮到已知FIT表現較差的患者，以及改變FIT陽性結果的閾值。值得欣慰的是，即使在接受檢測的高危NG12患者中，除了被認為風險較低的符合DG30臨床標準的患者外，兩個陰性fit的力量仍然存在。
我們的小組目前正在采取一種包括成本效益和預算影響分析的決策分析方法來解決這個問題。
支持現有的文獻
雙樣本FIT策略的效用在以前的文獻中已經進行了評估。每股26到29雖然有人認為這可能是臨床醫生對轉診接受緊急結腸鏡檢查的患者進行風險分層的有用工具，26日29日其他研究小組認為，重複采樣並不能提高FIT的性能。27 28其中一些證據來自篩查項目中的無症狀患者，因此可以說與有症狀的患者沒有直接關係，27雖然其他研究表明，重複FIT取樣在12µgHb/g時沒有額外的好處，但很大一部分CRC患者的FIT呈陰性，這引起了對二級保健以外的患者進行風險分層的單樣本策略的安全性和可接受性的擔憂。28
對未來政策的影響
先前的研究解釋了為什麼不是每個結直腸癌的糞便中都有可檢測到的血液，包括忽略臨床症狀、僅依賴FIT、腫瘤右側解剖和貧血。19然而，我們的數據表明，抽樣誤差可能是解釋“FIT陰性crc”的最重要的促成因素。我們的研究表明，將全血計數(FBC)與兩個FIT樣本以10µgHb/g為閾值相結合的患者轉診路徑，比單獨兩個FIT策略具有更大的敏感性，並可能識別轉診患者的每一個CRC。另外，一種實用的方法可能是在FBC和鐵研究中進行FIT，如果臨床擔憂仍然存在，則對FIT陰性的患者進行重新測試。21日22
結論
總之，本研究證明了兩種測試策略在日常NHS實踐中的可行性。這表明雙樣本策略對患者是可接受的和高度敏感的，這增加了一種可能性，即有相當一部分目前因疑似結直腸癌被轉診到二級護理進行結腸鏡檢查的有症狀患者，有適當的臨床安全網，可以在社區中安全且經濟有效地管理。
根據人口統計學特征、共病和患者偏好，根據病理的相對風險和調查的並發症，雙樣本FIT檢測也可以促進專家臨床醫生對患者的個性化護理。迫切需要對這一戰略進行更全麵的決策分析和經濟評價的結果。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。原始數據集將根據通訊作者的合理要求提供。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝蘭開夏郡和南坎布裏亞癌症聯盟對該項目的支持，特別是茱莉亞·布魯克菲爾德、梅勒妮·塞德曼、莎拉·亨特、赫瑪·波納爾和李·斯雷福爾。也感謝臨床生物化學，病理IT，商業智能和癌症服務在每個信托網站的幫助，特別是詹姆斯·威爾遜，路易斯·哈塞爾，安德魯·布朗，Zuber Ismail，路易斯·多尼克，戴夫·約翰遜，賽義德·帕特爾和霍華德·布裏格斯。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者通訊作者證明，所有列出的作者都符合作者標準，沒有其他符合標準的作者被遺漏。作者貢獻如下:研究設計:NH, MM, CR和RL。數據采集:NH, VC, JO和CA。患者治療:VC和NS。統計分析:VC和CR，資料解釋:NH, CR, JO, SB, RL和MM，稿件準備:CR和NH。稿件編輯:NH, CR, VC, JO, CA, NS, SB, RL和MM，稿件審查包括對重要的知識內容進行批判性修改和最終批準:NH, CR, RL和MM，項目管理:CA，監督:MM，作者作為擔保人:NH。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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