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摘要
簡介雙抗血小板治療和高強度他汀類藥物是急性期症狀性顱內動脈粥樣硬化狹窄(ICAS)患者的主要治療方法。Alirocumab是一種單克隆抗體，可抑製proprotein conversion ase subtilisin-kexin type 9，有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，副作用小於他汀類藥物。我們假設除他汀類藥物治療外，alirocumab治療可以穩定顱內斑塊並減少動脈狹窄。
方法與分析在這項前瞻性、隨機、開放標簽、盲性終點研究中，我們將使用高分辨率血管壁MRI來評估alirocumab在ICAS急性缺血性卒中患者中的療效和安全性。我們將招募66例在症狀出現7天內發生急性缺血性腦卒中的患者，這些患者在大腦中動脈、基底動脈或顱內頸內動脈有症狀性顱內動脈狹窄(>30%)。其中，22例患者隨機分為幹預組，每2周接受75 mg alirocumab皮下治療，共26周，對照組不接受。兩組患者均接受抗血小板藥物和高強度他汀類藥物治療，包括20mg瑞舒伐他汀或40 - 80mg阿托伐他汀或最大耐受劑量。所有受試者將在招募時和26周後接受核磁共振檢查。主要結果是治療前和治療後6個月MRI顱內動脈粥樣硬化斑塊的變化。這項試驗在台灣嘉義長庚紀念醫院進行。
倫理與傳播本試驗已獲長庚紀念醫院機構審查委員會批準(批準編號:;202 002 482a3)。將獲得所有研究參與者的書麵知情同意。研究結果將以同行評議文章的形式發表。
試用注冊號ClinicalTrials.gov標識符:NCT05001984;Pre-results．
- 中風
- 中風藥物
- 血管醫學
- 磁共振成像
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這是第一個評估proprotein conversion ase subtilisin-kexin type 9抑製劑對急性卒中後顱內動脈粥樣硬化斑塊消退的療效的試驗，而目前的最佳醫學治療方法已無法實現。
由於樣本量小，次要終點(如主要心血管事件或功能結局)可能難以達到統計學意義。
本試驗設計為前瞻性隨機開放標簽盲法終點試驗，因為這種設計成本低，便於患者招募;然而，它可能有研究者偏見的固有缺點。
簡介
顱內動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是缺血性中風最常見的原因之一，在亞洲人中尤其普遍。1與其他病因相比，它與卒中複發率最高相關。2 3這種較高的中風複發率與血流動力學損害、動脈-動脈栓塞和栓塞清除障礙有關。4此外，具有大脂核、纖維帽或斑塊內出血的斑塊更容易破裂，從而導致下遊部位的栓塞性卒中。5個6此外，據報道，當動脈粥樣硬化斑塊阻塞大口徑穿透動脈的起點時，ICAS可引起分支動脈粥樣硬化性疾病。7與其他由高血壓動脈病變引起的皮質下梗死相比，分支動脈粥樣硬化疾病更容易出現進行性運動缺陷和功能預後不良。8 9因此，迫切需要對ICAS的有效管理進行評估。
目前ICAS的治療主要集中在二級預防以減少卒中複發，包括抗血小板治療、降脂治療、介入治療和危險因素修正。10最近的試驗表明，早期和短期雙重抗血小板治療可能降低輕度中風或高危短暫性缺血發作(TIA)患者卒中複發的概率。11日12一項回顧性研究報道，雙聯抗血小板治療有利於減少大動脈粥樣硬化性卒中的心肌梗死、卒中複發和全因死亡事件。13對有症狀的ICAS患者進行為期90天的雙重抗血小板治療，用於支架植入和積極藥物治療預防顱內狹窄複發性卒中(SAMMPRIS)試驗，14結果表明，與曆史對照組相比，狹窄程度為70%-99%的ICAS患者卒中複發率較低。15
通過積極降低膽固醇水平預防中風的試驗是第一個顯示高強度他汀類藥物阿托伐他汀80mg每日對降低中風複發風險的有效性(HR 0.84 (95% CI 0.71 ~ 0.99))與安慰劑相比。16SAMMPRIS試驗中使用了高強度他汀類藥物，並成為ICAS患者的標準治療方法。目前，指南建議急性缺血性卒中患者盡早開始或繼續他汀類藥物治療。17一些指南還建議對TIA或動脈粥樣硬化病理的缺血性卒中患者進行中等強度或高強度的他汀類藥物治療，獨立於基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。18固定劑量聯合他汀和依zetimibe也是動脈粥樣硬化性心血管疾病和高LDL-C水平患者的首選方法。19
然而，高強度他汀類藥物治療與較高的副作用有關，如肌痛和肝功能異常，導致治療不佳。抑製proprotein conversion ase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9)的單克隆抗體已成為一類新的藥物，可有效降低LDL膽固醇水平約60%。20 21最近的證據表明，在高脂血症或動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中使用PCSK9抑製劑可顯著降低主要不良心血管事件的風險，包括中風風險(相對風險，0.78 (95% CI 0.67 ~ 0.89);p = 0.0005)。22高分辨率MRI顯示，高強度他汀類藥物治療也顯著減少急性卒中後ICAS顱內動脈粥樣硬化斑塊。23因此，需要研究PCSK9抑製在有症狀的ICAS患者中的應用，以降低卒中風險。
在本試驗中，我們將在ICAS急性缺血性卒中患者中使用高分辨率MRI進行前瞻性、隨機、開放標簽、盲性終點研究，以評估alirocumab(一種抗PCSK9單克隆抗體)的有效性和安全性。我們假設除他汀類藥物治療外，alirocumab治療可以穩定顱內斑塊並減少動脈狹窄。
方法與分析
研究設計
在這項前瞻性、隨機、開放標簽、盲性終點研究中，我們將招募66例卒中發作7天內發生急性梗死的患者，他們有>30%的顱內動脈狹窄，包括顱內頸內動脈、大腦中動脈(MCA)的M1或M2或基底動脈。我們排除了顱外動脈狹窄>50%(頸動脈或椎動脈近端)、心栓塞性卒中(瓣膜性心髒病、心房顫動或主動脈弓粥樣硬化)和嚴重腎或肝異常的患者。
在審查合格標準後，22名患者將被隨機分配到幹預組，每2周接受75 mg alirocumab皮下治療，共26周(圖1)．此外，幹預組患者也將接受高強度他汀類藥物治療，包括阿托伐他汀40-80 mg或瑞舒伐他汀20 mg(或最大耐受劑量)。其餘44例患者將被隨機分配到對照組，接受高強度他汀類藥物(或最大耐受劑量)治療。該研究於2021年8月至2024年7月在台灣嘉義長庚紀念醫院進行。
研究設計和治療計劃的示意圖。兩組均給予高強度他汀類藥物，包括瑞舒伐他汀20 mg或阿托伐他汀40-80 mg，持續26周。幹預組的患者將在中風發作7天內接受額外的alirocumab 75 mg皮下治療，然後每2周一次，共26周。所有患者將在招募時和26周後進行MRI檢查。
試驗方案已由長庚紀念醫院的機構審查委員會批準。所有患者在納入研究前均需簽署書麵知情同意書。
研究人群
如果患者:(1)經彌散加權成像(DWI)診斷為缺血性卒中，在有症狀的ICAS範圍內可見急性梗死，(2)在美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)中總分為1 - 15分，(3)顱內動脈有症狀性狹窄(>30%)，包括顱內頸內動脈、MCA M1或M2或基底動脈，(4)卒中發病7天內可接受alirocumab和他汀類藥物治療。我們將排除有其他確定卒中原因的患者，如動脈夾層或血管炎，也排除那些有心髒栓塞源的高風險患者，包括心房顫動或心力衰竭。詳細的納入和排除標準列於箱1．
納入和排除標準
入選標準
急性缺血性卒中的臨床診斷。
美國國立衛生研究院卒中量表總分1-15分。
彌散加權成像顯示缺血性病變位於症狀性顱內動脈粥樣硬化(ICAS)區域。
頸內動脈顱內部分、大腦中動脈M1或M2、基底動脈有症狀性ICAS(30%以上)。
血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥70 mg/dL用於降脂治療(如他汀類和/或依zetimibe)或LDL-C≥100 mg/dL用於未降脂治療。
能夠在7天內隨機分配最後一次已知無新的缺血症狀的時間。
中風發作7天內接受alirocumab或他汀類藥物治療的能力。
頭部CT或MRI排除出血或其他病理，如血管畸形、腫瘤或膿腫，可以解釋症狀或治療禁忌。
卒中前修正Rankin量表≤2。
排除標準
年齡<20歲。
對有症狀的ICAS進行血管內介入或動脈內膜切除術後。
磁共振血管造影顯示顱外頸動脈或椎動脈狹窄50%。
患者有心髒栓塞的高危源，包括急性心肌梗死、心房顫動、瓣膜性心髒病或嚴重心力衰竭。
其他已確定的腦卒中亞型，包括動脈夾層、休克、血管炎、抗磷脂抗體綜合征、腦常染色體顯性動脈病伴皮質下梗死、腦白質病等。
由血管造影或手術引起的缺血性缺血事件。
嚴重非心血管合並症，預期壽命<6個月。
alirocumab或釓禁忌症或過敏。
腎功能不全，血肌酐>2 mg/dL或計算腎小球濾過率<30 mL/min/1.73 m2用Cockcroft Gault方法估計腎小球濾過率。
肝功能異常(丙氨酸轉氨酶>40 U/L，國際標準化比值>1.2，靜脈曲張出血，黃疸或肝性腦病)。
近3個月有全身性出血或出血障礙。
血小板減少，血小板計數<100×109/L或白細胞減少，細胞計數下降<2×109/ L。
貧血(<10 mg/dL)。
藥物引起的血液或肝髒異常病史。
惡性腫瘤病史，需要手術、放療或全身治療。
孕婦、哺乳期婦女或有生育能力但不願采取有效避孕措施的婦女。
隨訪期間任何使結果評估複雜化的神經係統疾病。
試驗的幹預
幹預組患者將接受每2周皮下注射75 mg alirocumab治療，共26周。兩組患者均給予高強度他汀類藥物，包括瑞舒伐他汀20 mg或阿托伐他汀40-80 mg (圖1)．未接受高強度他汀類藥物治療的患者必須有書麵證據。在這種情況下，中等強度的他汀類藥物和/或依折麥布是可以接受的，這將由臨床醫生判斷。
患者將接受26周的高強度他汀類藥物治療，但如果有任何不良反應，包括肌酸-磷酸激酶(CPK)升高、肌痛、肝功能升高或臨床醫生判斷的其他副作用，則允許減少劑量。我們將在治療後4周檢查穀丙轉氨酶(ALT)和CPK，並在治療後12周和26周隨訪測量ALT、CPK和血脂。
我們將記錄患者的性別、年齡、吸煙狀況、高血壓、糖尿病、高膽固醇血症、卒中、充血性心力衰竭、心房顫動和冠狀動脈疾病的病史。收縮壓和舒張壓值，全血細胞計數和血液生化將在入院時確定。對中風病因進行必要的檢查，包括心電圖和頸動脈多普勒。對於懷疑栓塞源性急性中風患者，將接受超聲心動圖和24小時動態心電圖監測。
在招募之日以及中風發作後第7、30和90天，將使用NIHSS評估神經功能缺損。第三和第六個月的臨床結果將通過改進的Rankin量表(mRS)進行評估。
研究結果
主要的端點
治療6個月前後血管壁MRI中顱內動脈粥樣硬化斑塊的變化，以動脈粥樣硬化體積百分比(PAV)、狹窄程度和增強體積計算。
狹窄程度計算為:(1 -狹窄病變管腔麵積/參考管腔麵積)×100%。
PAV = Σ(EEM麵積−流明麵積)/ΣEEM麵積×100，其中EEM麵積為外彈性膜的橫截麵積，Lumen麵積為腔的橫截麵積。
增強體積是通過顱內動脈和斑塊內出血對比後斑塊增強來測量的。
二次端點
發生主要心血管事件的患者百分比，包括心血管死亡、心肌梗死、TIA、缺血性卒中和出血性卒中。
心肌梗死患者百分比。
因心血管疾病死亡的患者百分比。
中風患者的百分比，包括TIA，缺血性和出血性中風。
缺血性腦卒中或TIA患者的百分比。
新缺血性病變的患者百分比，定義為兩次mri之間ICAS區域內的新缺血性病變。
功能恢複良好的患者百分比，定義為3個月和6個月的mRS。
肝功能、糖化血紅蛋白、血脂變化。
樣本大小
PCSK9治療後顱內斑塊變化無參考。因此，樣本量是通過生物統計學計算，使用G*POWER基於0.7的預期效應量來確定的，0.7是用2樣本t檢驗在2側0.05顯著性水平下80%功率可檢測到的SD單位的平均差異，SD分數是SD作為生物學上有意義差異的分數。幹預組的樣本量為20，對照組的樣本量為40。然而，考慮到可能的10%的退出率，樣本量估計分別為22和44。
成像方案及分析
所有數據將使用帶有32通道頭部線圈的西門子Verio 3T MRI掃描儀(西門子醫療係統)獲得。初始和後續成像采用標準方案，包括:(1)t2加權渦輪自旋回波(TSE)成像，(2)液體衰減反演恢複(FLAIR)成像，(3)DWI，(4)三維(3- d)飛行時間磁共振血管造影和(5)高分辨率血管壁成像。24日25日
成像序列及參數如下:t2加權TSE成像(重複時間(TR)/回波時間(TE)=2800/90 ms, 245×320采集矩陣，4.0 mm切片厚度，28片)，FLAIR成像(TR/TE=8000/93 ms，反演時間=2400 ms, 320×256采集矩陣，4.0 mm切片厚度，28片，230×320 mm視場(FOV))， DWI (TR/TE=8400/90, 160×160采集矩陣，4.0 mm切片厚度，28片，b因子=1300,230×230 mm視場(FOV))。磁共振血管造影采用三維飛行時間(TR/TE=20/3.6 ms，厚度0.8 mm)覆蓋顱外頸動脈和Willis圈。26
高分辨率血管壁成像包括多平麵不同翻轉角度進化序列成像(0.6×0.6×0.6 mm體素大小，TR/TE=700/22 ms，采集矩陣=320×320像素，FOV=190×190 mm, 44片零間隙)和脂肪飽和、中等t2加權的三維TSE成像(0.6×0.6×0.6 mm體素大小，TR/TE=3200/323 ms，采集矩陣=320×320像素，FOV=180×150 mm, 44片零間隙)。
飛行時間MRA通過腔內圖像的橫切麵選擇最大狹窄的位置，包括基底動脈的軸向圖像和MCA的矢狀圖像。選擇導致狹窄程度最高的斑塊進行分析。在t2加權圖像上描摹外血管輪廓，在t1加權圖像上描摹管腔輪廓。14在追蹤了管腔麵積和血管麵積後，壁麵積定義為血管和管腔麵積之差(壁麵積=血管麵積-管腔麵積)。我們選擇一條正常血管作為參考，可以是對側正常血管，也可以是狹窄前的近端正常血管。
一名經驗豐富的神經放射學家和一名神經學家將評估MRI，他們都對臨床信息一無所知。
統計分析
統計分析將使用IBM社會科學V.18軟件統計包進行。Kolmogorov-Smirnov檢驗將用於檢驗連續變量的正態性。分類數據將使用Fisher精確檢驗或Pearson χ進行分析2適當地進行測試。正態分布的連續變量將用獨立樣本Student t檢驗進行比較，非正態分布的變量將用Mann-Whitney U檢驗進行比較。將應用邏輯回歸模型來調整測量結果的混雜因素。對於次要終點，將使用Cox比例風險模型來估計HRs和95% ci。p值<0.05為有統計學意義。
數據管理
所有知情同意書及填妥的文件將被保存在安全上鎖的設施內。所有的臨床數據將被輸入到一個電子數據庫中，隻有主要的研究人員有權訪問。我們會成立一個研究督導委員會，按照規定的質素標準，監察這項研究的進度和安全性。研究助理將核實所有同意書、研究協議和程序以及數據審查的遵守情況。研究人員將每6個月向研究指導委員會報告一次。所有文件和記錄將在本次試驗結束後保存7年。27
不良事件
在試驗過程中發生的任何不良事件將根據當地機構的政策報告給特定領域研究委員會。中期分析用於根據積累的數據來決定是否停止或繼續試驗。
患者和公眾參與
中風協會成員參與了提案的準備工作。入選的急性症狀性ICAS患者將參與本研究。中風協會將有助於向公眾傳播研究成果。
倫理與傳播
本研究已獲長庚紀念醫院機構評審委員會批準(批準編號:;202 002 482a3)。該研究已在ClinicalTrials.gov網站上注冊(NCT05001984)．所有參與者須簽署一份知情同意書(在線補充文件)．這項研究的結果將在同行評審的期刊和學術會議上傳播。在研究期間獲得的數據集可以根據合理要求從通訊作者處獲得。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@lukeweng
貢獻者Y-CH設計了最初的方案，起草了手稿，並獲得了資金。J-DL、C-HC、L-CL、H-HW和Y-HT對初始方案進行了修正。所有作者在提交前均閱讀並批準了該方案。
資金這項工作得到了科技部研究經費(MOST 110-2314-B-182A-072)的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
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