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摘要
簡介膀胱癌是一種致命疾病，在有限的常規影像學分期(胸腹骨盆CT或18f -氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET/CT))背景下，發病率不斷上升。眾所周知，CT在檢測小容量轉移性疾病方麵具有相對較低的敏感性，這是考慮可能導致嚴重發病率的手術幹預的一個重要目標。FDG也受到限製，主要通過腎髒排泄，因此，在尿路中產生強烈的非特異性活性，這限製了它在檢測膀胱和上尿路病變或靠近尿路的淋巴結轉移時的效用。89Zirconium-labelled girentuximab (89Zr-TLX250)可能在膀胱和尿路上皮癌的精確分期中具有實用價值，與FDG相比，腎排泄較少;然而，這一點此前從未被調查過。
和分析方法89鋯標記girentuximab PET用於尿路癌患者是一項單臂I期試驗，研究其使用的可行性89Zr-TLX250-PET/CT作為尿路上皮癌和膀胱癌的分期方式，通過檢查腫瘤的同位素攝取。本試驗還將檢查安全性和實用性89Zr-TLX250-PET/CT用於膀胱或其他尿路上皮癌術前分期或已知轉移性尿路上皮癌患者。所有參與者將接受89Zr-TLX250-PET/CT，需要近期進行FDG-PET/CT比較。本試驗旨在招募10名正在進行術前分期的參與者和10名患有已知轉移性疾病的參與者。主要終點是可行性，即在研究持續時間內招募到目標樣本量的能力;與FDG-PET/CT相比，次要終點是檢測淋巴結轉移的安全性、耐受性、敏感性和特異性。
道德和傳播已獲得南大都會衛生局人類研究倫理委員會(RGS0000003940)的倫理批準。符合條件的患者隻有在提供書麵知情同意後才會入選。患者將得到關於研究目的和潛在風險的詳盡解釋，包括書麵的患者信息表。
試驗注冊號碼ACTRN12621000411842,NCT05046665．
- 泌尿腫瘤
- 泌尿腫瘤
- 核放射學
- 核醫學
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這將是第一個產生數據評估89鋯標記girentuximab在尿路上皮癌患者影像學中的作用的研究。
作為一個大容量的第四中心，有能力在現實的時間範圍內招募合適的試驗對象。
作為一個小型研究，檢測成像模式之間的適度差異的能力是有限的。
將獲得的圖像的分辨率質量和最佳成像時間尚未確定。
簡介
移行細胞癌
膀胱癌是泌尿係統最常見的惡性腫瘤，在最常見的惡性腫瘤中排名第十1隨著全球發病率的上升。2移行細胞癌是主要的組織學類型，約占所有膀胱癌的90%。移行細胞癌也可累及腎盂、輸尿管或尿道，因為它們都排列有移行細胞尿路上皮。診斷通常通過經尿道切除組織，活檢或尿液細胞學。與所有惡性腫瘤一樣，該病的預後和治療是由組織病理學和分期調查決定的。
目前的分期模式
以下方法目前用於檢測尿路上皮腫瘤的分布和範圍:
胸部、腹部和骨盆的CT(包括延遲期圖像)可用於識別尿路上皮腫瘤，在延遲期圖像上可能表現為充盈缺陷，或在腎相中表現為增強的軟組織。CT可顯示膀胱外延伸，腫瘤累及或阻塞上尿路淋巴結，累及骨盆或腹膜後，以及內髒或骨轉移。CT可能會漏診小於1cm的腫瘤，特別是膀胱三角區或膀胱穹窿的腫瘤，不能準確地分類膀胱壁浸潤的深度。CT診斷淋巴結受累的敏感性較低(假陰性率68%，假陽性率16%)，可能需要活檢確認。3.約50%腎盂或輸尿管充盈缺陷的患者會伴有腎盂積水、輸尿管積水或繼發於梗阻的遲發腎圖。4
18f -氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描(PET)/CT對膀胱癌局部分期的診斷價值有限，這主要是由於尿中FDG的排泄會影響膀胱的圖像判讀以及靠近輸尿管的任何淋巴結疾病。5然而，FDG PET/CT常用於尿路上皮癌的晚期分期，特別是在高危疾病中，檢測局部淋巴結轉移的敏感性為78%，而單獨CT的敏感性為44%。6
碳酸酐酶第九
碳酸酐酶IX (CAIX)是一種調節細胞內pH值、細胞增殖和細胞粘附的酶，以應對缺氧。7在包括膀胱癌、腎癌、頭頸癌、肺癌和結腸癌在內的多種癌症細胞係中，CAIX在缺氧反應中大量表達。7
CAIX在70%尿路上皮癌的>中明顯表達，而在正常尿路上皮組織中不表達。8既往資料顯示尿路CAIX檢測尿路上皮性膀胱癌的敏感性和特異性分別為86.2%和95.1%(曲線下麵積90.5%)。9配對尿液和腫瘤標本中CAIX表達的顯著相關性已被證實。值得注意的是，與尿細胞學相比，CAIX對尿路上皮癌的預測準確性顯著更高(90.5% vs 71.7%)，特別是在低級別腫瘤(90% vs 61.8%)。9
這些發現為研究CAIX作為膀胱癌識別和診斷的靶向顯像劑的潛在用途提供了強有力的理論依據。同樣，CAIX作為治療靶點的效用也值得未來的研究。
PET / CT和89Zirconium-girentuximab
治療性PET是一種新的方式，結合了成像和治療的潛力，因為它能夠使用同位素標記的單克隆抗體跟蹤目標載具和載體。在治療學領域具有既定治療作用的一個顯著例子是Lutetium-177前列腺特異性膜抗原，這是一種放射性核素劑，在治療去勢抵抗性前列腺癌方麵取得了成功。10
由於能量相對較低的正電子具有固有的化學性質，可以提供高分辨率的PET圖像，1189Zr被認為是適合這種方法的配體候選體。12TLX-250是一種針對CAIX的抗體，在腎細胞癌中已被廣泛研究。在這種情況下，89鋯標記girentuximab (89Zr-TLX250) PET/CT已被證明對不確定腎腫塊患者的臨床決策有顯著影響。13研究也探索了使用89zr -免疫- pet與其他偶聯抗體，顯示了在動物模型中監測治療的效用，以及作為乳腺癌臨床分期工具的潛力。14總的來說，這些研究突出了潛在的診斷和治療應用89Zr-TLX250。
當對尿路惡性腫瘤(如上文所述)進行成像時，FDG PET/CT的尿路排泄本質上是有問題的，對低容量或尿路相關疾病的敏感性較低。肝清除89因此，Zr-TLX250伴低尿排泄有望有利於膀胱和其他尿路上皮癌的局部和局部分期。第一階段研究的目的是調查89Zr-TLX250在利用低尿排泄的尿路上皮癌或膀胱癌分期中的應用。
和分析方法
協議概述
這是一項非隨機、非盲、單中心、I期試驗比較89Zr-TLX250 PET/CT聯合FDG PET/CT在尿路上皮癌和膀胱癌中的應用研究時間為18個月，從2021年5月開始，預計最後一次數據收集日期為2022年12月31日。這項研究正在西澳大利亞的一個中心進行，將包括兩組成年患者;10例患者因最近診斷為膀胱癌或尿路上皮癌而接受術前分期，以考慮治療目的，另外10例患者已知為轉移性尿路上皮癌或膀胱癌。
本研究的主要目的是評估使用的可行性89Zr-TLX250 PET/CT可作為尿路上皮癌或膀胱癌的分期方法。次要的目標是評估的安全性和耐受性89Zr-TLX250 PET/CT及其與FDG PET/CT比較的效果。
資格標準列於箱1試驗方案概述在圖1．符合條件的患者還被要求在接下來的28天內進行FDG PET/CT掃描(護理標準的一部分)，以便對兩種模式進行準確的比較。所有參與者將提供書麵知情同意書。
關鍵的納入和排除標準
入選標準
年齡≥18歲。
能夠提供知情同意。
組織學診斷為尿路上皮癌或膀胱癌(或上尿路上皮癌根據標準影像學和惡性尿細胞學或輸尿管鏡直接顯像診斷)或已知轉移性膀胱或其他尿路上皮癌(基於既往影像學和/或組織病理學)。
篩查有生育潛力的女性患者血清妊娠試驗陰性。在接受試驗產品前24小時內，從尿液中確認妊娠試驗結果為陰性。
同意實施雙屏障避孕，直到至少42天後89Zr-TLX250管理。
排除標準
除尿路上皮癌或膀胱癌外的活動性惡性腫瘤。
放射性同位素在10個物理半衰期內89Zr在學習報名前。
在計劃給予89鋯標記girentuximab之前4周內給予化療、放療或免疫治療(89Zr-TLX250)或此類治療的持續不良反應。
計劃的抗腫瘤治療期間給藥89Zr-TLX250和成像。
可能影響研究目標的嚴重非惡性疾病(如晚期肝病)。
腎功能不全，腎小球濾過率≤45ml /min/1.73 m2．
懷孕或哺乳期。
在過去5年內接觸過小鼠抗體或嵌合抗體。
已知對吉倫妥昔單抗過敏或人抗嵌合抗體過敏。
在計劃給藥前30天內接觸任何實驗性診斷或治療藥物89Zr-TLX250。
18f -氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層攝影術/CT禁忌症。
試驗方案，方案顯示了被招募到第一階段試驗的患者的路徑89Zirconium-labelled girentuximab (89Zr-TLX250)正電子發射斷層掃描(PET)在89例girentuximab PET尿路癌患者(ZiPUP)中的應用。*生命體征、標準實驗室(全血計數、腎功能、基本電解質和肝功能檢查)、12導聯心電圖及伴隨用藥記錄和不良事件記錄(NCI-CTCAE V.5.0)。NCI-CTCAE V.5.0，國家癌症研究所-不良反應通用術語標準V.5.0版本
篩選
在篩選訪視期間所執行的程序包括檢討病人的資格標準(箱1)及取得試驗報名的知情同意。受試者將接受篩選評估，包括體格檢查、東部腫瘤合作組的績效狀況記錄、生命體征、12導聯心電圖、既往/伴隨藥物的複查，以及臨床實驗室測試(全血細胞計數、尿素和電解質、肝功能測試、血清-人絨毛膜促性腺激素(如適用)和尿液分析)，如研究評估時間表(表1）.
89Zr-TLX250給藥(第0天)
在注射當天，所有絕經前婦女將進行尿妊娠試驗，以確認未懷孕狀態。靜脈緩慢注射37兆貝克勒爾。
(兆貝可)(±10%)89Zr-TLX250，含有10 mg TLX250的大劑量(這個劑量是根據以前的試驗得出的15)，遞送時間超過3分鍾。靜脈注射前後進行生命體征和12導聯心電圖檢查。在給藥後，將根據美國國家癌症研究所不良反應通用術語標準5.0版(NCI-CTCAE V.5.0)進行不良事件記錄。
成像(5±2天)
作為PET/CT混合采集的一部分，全身PET靜態和低劑量CT，包括腦到大腿中部，將在給藥後5±2天內在4個床位進行最多45分鍾的單時間點89Zr-TLX250。生命體征將被記錄下來。那些有潛在的明顯病變的人攝取更多89Zr-TLX250 PET/CT但未用於FDG PET/CT將在下一次泌尿腫瘤多學科團隊會議上討論其成像，以確定是否需要進一步調查或管理計劃的偏差。不良事件記錄將如前所述進行。
後續(14天)
參與者將在管理後的2周內接受電話谘詢89Zr-TLX250(或在治療開始前)將包括症狀查詢、伴隨藥物的記錄和不良事件記錄(NCI-CTC V.5.0)。
端點
主要終點是使用的可行性89Zr-TLX250 PET/CT可作為尿路上皮癌或膀胱癌的分期方法。可行性將通過招募到目標樣本量的能力來確定89Zr-TLX250 PET/CT，生成診斷級圖像。
次要終點是安全性，耐受性，敏感性和特異性89Zr-TLX250 PET/CT與FDG PET/CT比較。安全性和耐受性將根據生命體征、12導聯心電圖、不良事件記錄和對新藥物的要求進行評估。作為有效性分析的一部分，將計算和比較原發腫瘤和任何其他病變的腫瘤與縱隔吸收比。的敏感性和特異性89Zr-TLX250 PET/CT檢測淋巴結轉移將與FDG PET/CT和病理淋巴結狀態進行比較，患者進行根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃。
基於目標人群和其他後勤因素，I期可行性研究選擇了20例患者的實際目標樣本量。采用適當的參數檢驗和非參數檢驗，描述性統計將用於報告本試點研究的主要終點和次要終點。
患者和公眾的參與
患者或公眾不參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
道德和傳播
已獲得南大都會衛生局人類研究倫理委員會(RGS0000003940)的倫理批準。
符合條件的患者將被登記，並在提供書麵知情同意後進行研究相關程序。患者將得到關於研究目的和潛在風險的詳盡解釋，包括書麵的患者信息表。我們將解釋，他們可以拒絕參加或退出研究，而不影響他們未來的任何時候的護理和治療。在任何情況下，如果患者英語不流利，在同意的過程中將有一名翻譯在場。參與者將獲得一份所提供信息的副本和他們簽署的參與研究的同意書。
倫理語句
病人同意發表
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資金這項研究是由西澳大利亞南部城市衛生服務機構和Telix製藥公司資助的，Telix製藥公司也將提供89Zr-TLX250免費。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。