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介紹同步放化療(CCRT)是標準的照顧不實用的局部晚期非小細胞肺癌。為了進一步改善預後,使用後鞏固治療CCRT已受到廣泛的研究。雖然durvalumab是唯一全國臨床實踐指南推薦的鞏固治療,已經有許多研究探索其他代理的有效性。然而,直到現在,沒有研究所有代理係統相比,並沒有研究提供的證據不同CCRTs和鞏固治療的最佳組合方案。這個係統回顧評價整合治療後的臨床療效比較CCRT CCRTs的各種組合以及整合療法。
和分析方法PubMed, Cochrane控製寄存器的試驗(中央)、EMBASE, ClinicalTrials.gov將搜尋相關信息。搜索的預計結束日期將於2022年2月3日。每個階段的評審,包括研究部分,數據提取和偏見的風險和質量評估的證據,將在重複進行。我們將包括隨機對照試驗,包括參與者收到CCRT和整合治療至少在一個手臂。主要終點將總體存活率和無進展生存率。腫瘤反應,與健康有關的生活質量,無病生存和治療相關的毒性將作為次要結果。傳統的薈萃分析和網絡分析(NMA)將貝葉斯方法。子群分析和多元回歸將完成調查的異質性,並將進行敏感性分析來評估結果的可靠性。
道德和傳播倫理批準和病人同意不需要這項研究是一個薈萃分析基於已發表的研究。這項研究的結果將提交出版的同行評議的期刊。在協議中的任何變化的情況下,協議修正案將被更新的普洛斯彼羅和解釋這些修改將該審查的最終報告中描述。係統回顧和NMA的結果將發表在同行評議的雜誌上。
普洛斯彼羅注冊號CRD42021239433。
- 腫瘤學
- 放射治療
- 化療
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
網絡分析(NMA)將比較不同的整合治療的有效性有/沒有並發放化療患者(CCRTs)不實用的局部晚期非小細胞肺癌通過貝葉斯方法。
第一次的有效性和安全性隨機對照試驗是否隨機整合治療隻對病人不是進步CCRT或隨機患者發病後NMA CCRT將全麵評估。
我們將使用全局和本地的一致性評價方法,子群分析和多元回歸探索異質性,靈敏度分析,以確保結果的穩定性和等級的建議,評估,開發和評估方法來評估質量的證據。
介紹
肺癌仍是一個在世界範圍內流行。據估計,大約有235 760例新病例被診斷出肺癌的在美國,2021年有131 880人死亡。1非小細胞肺癌(NSCLC)占超過80%的肺癌病例,大約三分之一的局部晚期非小細胞肺癌病人診斷。2局部晚期非小細胞肺癌(LA-NSCLC)代表一個複雜和異構組患者和臨床包括幾個不同的子階段,沒有一個被廣泛接受的標準的照顧。3美國國家綜合癌症網絡(機構)非小細胞肺癌指南定義局部晚期疾病階段II和III與積極的節點(N +)。4患者LA-NSCLC操作,結合形態的方法與放療和化療是標準治療可以提高生存時間的考慮而單獨放療。5 - 9此外,一些隨機的臨床試驗和結果通常表明並發處理顯著延長生存相比,順序的方法。10 - 13雖然同步放化療(CCRT)被認為是標準治療,預後LA-NSCLC仍然差,5年生存率約13% - -36%,和很多重要的問題沒有解決。14 - 16此外,最優並發化療和放療方案尚未確定。此外,即使CCRT,局部晚期疾病患者有高複發和高頻率的亞臨床結果。17減少遠處轉移的發生率,鞏固化療(CCT)(定義為繼續化療CCRT完成後,在病人的腫瘤已經控製)CCRT後嚐試。17 18然而,現在的數據可以在有條件現金轉移支付的效果仍不確定。根據分析的結果,有條件現金援助提高總生存期(OS)(集中人力資源0.85;95%可信區間0.73到0.99;p = 0.03),但沒有改善無進展生存(PFS)(集中人力資源0.78;95%可信區間0.60到1.02;p = 0.07)或總體響應率(p = 0.26)。然而,這項研究還包括回顧性試驗和隻包含五個研究。溫和的異質性被發現在操作係統(我的薈萃分析2= 51%,p = 0.09)。因此,結論有條件現金援助的有效性後CCRT根據薈萃分析的結果仍不明朗。19此外,隨著靶向治療的介紹,有越來越多的興趣學習的有效性這類代理整合療法,但幾個臨床試驗的結果令人沮喪。17日20 21日理解的分子機製與腫瘤免疫學和免疫的作用檢查點的抑製抗腫瘤免疫反應自2010年以來已大幅增加。18基於證據表明化療和放療可能會上調PD-L1表達於腫瘤細胞,這是一個預測因素響應PD-1 / PD-L1抗體,太平洋協議設計。月22 - 27日太平洋證明的有效性使用anti-PD-L1代理durvalumab CCRT後整合療法治療不可切除的LA-NSCLC。27的成功整合免疫療法在太平洋研究改變了治療範式不可切除的III期非小細胞肺癌,和其他代理也在調查中。4 17總的來說,已經有許多研究探索不同的整合治療的臨床療效,以進一步改善預後。此外,一些研究了隨機整合治療後患者沒有進步CCRT,和其他試驗,相比之下,隨機CCRT發作的患者。第一種情況適用於檢查的影響整合療法,但第二種情況是更適合當調查最優CCRT結合鞏固治療。然而,直到現在,還沒有研究,係統地收集和分析所有的證據。傳統的薈萃分析隻能執行成對治療的直接比較,而網絡薈萃分析(NMA)可以比較三個或更多幹預同時結合在一個單一的分析通過網絡直接和間接證據的研究。28NMA也能夠提供治療方案的排名基於它們的有效性。因此,幫助臨床醫生和病人理解CCRT的狀態和鞏固治療研究和做出更好的選擇,應進行係統回顧和NMA總結各種療法的證據和識別最有效的整合治療和最佳組合CCRT和鞏固治療。
目標
評估的有效性和毒性不同的整合治療有/沒有CCRTs (LA -非小細胞肺癌患者。
等級不同的整合治療有/沒有CCRTs使用NMA基於他們的療效和耐受性。
方法
這個協議將報道根據係統評價和薈萃分析協議的首選項目報告(棱鏡),這NMA將依照棱鏡和報告擴展版本(PRISMA-NMA)。29 30
入選標準
類型的研究
我們將隻包括隨機對照試驗(相關的)。我們將包括全文和摘要出版物如果足夠的信息研究設計,特征的參與者(患者癱瘓LA-NSCLC)和幹預(CCRT和鞏固治療)。我們將包括試驗,包括參與者收到CCRT和整合治療至少在一個治療手臂。我們將不包括quasi-RCTs。
類型的參與者
成人參與者(≥18歲)在組織學或細胞學上證實LA-NSCLC(第二和第三階段積極節點)將被包括在內。人們應該沒有曆史係統治療或放射治療(包括近距離放射療法)的CCRT之前(包括化療和免疫治療)。病人應該對臨床上或拒絕手術,不能被選中驅動基因。
類型的幹預
CCRT的任意組合(也可以並發放射治療和靶向治療或免疫療法,等等)和整合療法(包括化療、免疫治療、分子靶向製劑等)將被包括在內。整合療法給non-progressing CCRT後患者。研究中隨機CCRT之前執行或隻在患者沒有疾病進展後CCRT將被包括在內。
結果測量
主要的結果
操作係統:定義為從隨機直到死於任何原因的時間。
PFS:定義為從隨機任何進展或死亡的時間。
二次結果
無病生存:定義為從隨機的時間日期的第一個記錄的臨床證據(本地或區域)複發或遠處轉移,作為與成像證實,組織學證據或死於任何原因。
腫瘤對治療的反應(包括完整的反應,局部反應,穩定進步的疾病或疾病):根據RECIST指南定義對治療的反應。31日
健康相關的生活質量(HRQoL):衡量驗證範圍內(例如,歐洲研究和治療組織核心的生活質量問卷(EORTC QLQ-C30))。32
治療相關的毒性:年級≥3治療相關的不良事件將是我們主要關注的,因為它們是為臨床醫生更有意義。治療相關的不良事件可以定義根據標準的常見的不良事件或毒性標準包括研究的作者,如果它是合理的。33
相關的將根據以下標準被排除在外:(1)手術或誘導化療提供除了CCRT和(2)研究,整合療法對患者是可選的。
電子搜索
我們將搜索以下數據庫和資源:
Cochrane中央登記的對照試驗(中央;最新一期)。
通過PubMed MEDLINE訪問(1946年至今)。
Embase(1980年至今)。
世衛組織國際臨床試驗注冊平台搜索門戶網站(https://apps.who.int/trialsearch/AdvSearch.aspx對所有注冊和正在進行的前瞻性試驗)。
ClinicalTrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/)。
沒有限製的語言出版,出版,或發布狀態。可用的引用從相關評論將handsearched找到額外的研究。我們將使用YZ開發的搜索策略,由經驗豐富的圖書管理員審查研究員(JT)。我們將搜索所有數據庫使用受控詞彙表的組合(如醫學主題詞MEDLINE、Embase Emtree)和自由文本術語。我們的PubMed提出了完整的搜索策略在線補充文件1(在線補充附錄1)。檢索記錄將由尾注V。X9(Clarivate Analytics, Philadelphia, Pennsylvania, USA), and the search results will be recorded in a predefined Excel sheet.
研究選擇
首先,重複的研究將被排除在檢索記錄使用找到重複的函數在尾注V。X9軟件。然後,兩個評論家(YZ、高頻)將屏幕上的其他文章標題和摘要獨立並選擇滿足全文的預定義的入選標準評價。在瀏覽全文,研究滿足入選標準將最終審核。合成的影響研究,包括相關數據估計將會包含在NMA。我們將記錄的原因不包括完整的文本和生成一個棱鏡NMA流程圖(圖1)。34當多個相同研究的出版物,最長隨訪期間的數據將被使用。所有差異都將通過共識,如果有必要我們將請教解決第三個評論作者(JT)。作者將聯係如果需要更多的信息來確定資格列入。
研究選擇過程的流程圖。個隨機對照試驗,隨機對照試驗。
數據提取和管理
兩個獨立的評論者(YZ,高頻)將從包括相關的和中提取數據輸入到一個預先設計的電子數據提取的形式。我們將從合格的初級研究中提取以下信息:發布細節(ie,出版年,國家、作者、作者的從屬關係,單中心或多中心,總樣本量,資金來源);研究方法(設置,研究設計,隨機方法,分配隱藏,致盲,總持續時間的研究,隨訪期間,持續時間和提款,統計分析方法(意向處理(ITT)分析或按方案分析)和審判開始);參與者(樣本容量、數字進入每個手臂,平均年齡,年齡,性別,東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態,診斷標準,非小細胞肺癌組織分型、分期非小細胞肺癌的分期係統,納入和排除標準,吸煙史、PD-L1狀態,驅動基因狀態);幹預(CCRT方案的細節,類型的放療,放療方案和細節的整合治療);和結果評價(主要和次要結果,報告時間點,類型的問卷用來評估HRQoL)。二分數據(即腫瘤反應,治療相關副作用),參與者的數量和參與者經曆事件的數量在每一個幹預組將提取。連續數據(如HRQoL措施),參與者的數量和平均每個幹預組和SD / SE將提取。為了生存的結果,我們將與相應的提取小時95%可信區間(CIs)。當小時獨聯體和/或95%是沒有報告,我們將計算他們根據Tierney描述的方法等。35當觀察到的結果和調整結果報告,觀察到的結果將提取。要是調整結果,調整提取結果,他們將被指定為調整預期。36如果僅在圖表提供的數據,我們將使用軟件如GetData圖數字化儀(http://www.getdata-graph-digitizer.com/)或類似的軟件提取數據。將解決任何分歧的討論。
偏見的風險
包括相關的偏見的風險將根據偏差的風險評估工具中列出Cochrane手冊,其中包括以下領域:隨機序列生成(每個研究),分配隱藏(每個研究),炫目的參與者和人員(每個結果),眩目的結果評估(/結果),不完整的結果數據(每個結果),選擇性報道和其他偏見(每個研究)。我們會把每個域劃分為“低”,“高”或“不確定”為每個包括研究偏見的風險。37任何分歧的評估偏差的風險將被討論,解決的幫助或第三個審稿人(JT)如果需要。
質量的證據
兩位作者(YZ和高頻)將獨立評價和現在每個結果的證據使用的質量等級的建議,評估,開發和評估,是基於以下五個領域:偏見的風險,不精確、不一致、間接性和發表偏倚。38 39證據的質量可以分為四個級別:高、溫和,低和非常低的質量。最初的置信水平為每一個隨機對照試驗將被設置為高但額定基於評估的五個領域。如果有任何分歧,我們將谘詢第三作者(JT)。我們將遵循Brignardello-Petersen建議的方法等從NMA評估證據的信心。40-42
數據合成
網絡的傳遞性和幾何的假設
考慮到傳遞性和同質性,我們將把所有的證據包括分成兩類。隨機患者發病的相關CCRT將分析一個NMA(類別1),和隨機整合的相關治療後患者沒有進步CCRT將結合起來,分析了在另一個NMA(類別2)。我們將評估傳遞性通過對比效果修飾符在不同的分布的比較。所有信息將病人和學習特征。將生成一個網絡圖使用占據V.14.2(占據)呈現的幾何網絡的治療比較試驗和評估NMA的可行性。如果不與任何試驗網絡情節組成的其他試驗,這些將被排除在NMA,這些試驗的結果隻會被描述。節點將顯示不同的整合治療有/沒有CCRTs包括綜述。節點的大小和厚度的邊緣將相關樣本的數量和大小的幹預措施包括試驗,分別。43 44
統計分析
對於每一個結果,我們將計算總結治療效果與95% CIs的估計。兩個數據(即腫瘤反應,副作用),我們將使用風險比率或口服補液鹽。連續數據(HRQoL),我們將計算均值差異(MDs)如果在所有研究結果測量是相同的規模。當研究使用不同的尺度,我們將使用標準化的MDs。為比較變量(即OS, PFS),我們將使用小時。直接比較,我們將使用5.4審查經理(審核經理2020,北歐Cochrane中心,Cochrane協作)計算幹預的效果。NMA的貝葉斯NMA使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法將使用WinBUGS V.1.4.3(英國劍橋MRC生物統計學單位)。我們將使用分層貝葉斯模型使用三種不同的初始值和將老化50 000 100 000次迭代後為每一個鏈。我們將檢查融合視覺(即是否值在不同的鏈組合很好通過可視化)。我們將設置模糊或平坦的先知先覺,N (0, 1002),先知先覺試驗基線和治療效果。我們將隨機模型和固定後果模型根據國家健康研究所的指導和護理卓越決策支持單位文檔。45我們將選擇偏差的模型與低價值信息標準和剩餘異常的價值更接近數據點來解釋我們的結果。我們將計算每個治療每個可能的概率等級和排名估計累積下的表麵曲線。46我們將評估不一致之間的直接和間接的證據來源。我們將配合不一致性模型和一致性模型。我們還將完成節點分裂法探索地方不一致。
異構性的評估
我們將評估臨床和方法學異質性通過仔細檢查的重要臨床特征和方法論的差異包括試驗。統計學異質性將評估從χp < 0.102測試和我2索引。我們將考慮p < 0.10和/或我的價值2統計量> 50%,表示大量的統計學上的異質性。異質性參數τ來源於NMA也可以用來評估異質性。直接比較,如果沒有異質性,將用於固定後果模型分析;否則,一個隨機模型將被采納。
處理缺失數據
如果不公布的重要數據,我們將努力接觸研究的作者獲得詳細的信息。我們將盡量使用ITT公司數據。否則,我們將使用數據提供給我們,但他們將解決的潛在影響的評估偏差的風險。如果我們不能得到回複從作者,其他試驗的數據將被驗證在網絡或從其他出版的薈萃分析。47 48
措施發表偏倚
發表偏倚與漏鬥圖方法將檢查如果至少10研究包括對任何結果。NMA的小型研究影響將評估通過構造一個comparison-adjusted漏鬥情節考慮不同的比較。在缺乏小型研究影響,周圍的comparison-adjusted漏鬥圖應該是對稱的零線。49
子群分析和敏感性分析
我們將進行亞組分析。除此之外,我們還將完成網絡探索多元回歸統計異質性在試驗和不一致是否包括至少10個研究。我們將把重點放在修飾詞後可能的影響:組織學;磁共振掃描分期(yes和no);階段的疾病;ECOG (0 vs≥1);PD-L1表達式;驅動程序的類型和狀態的基因;劑量和放療方案。此外,如果有相同的治療方案除了不同劑量或密度的治療藥物,我們還將完成小組分析研究治療劑量和密度的影響,例如,把治療高劑量與低劑量,高密度方案和低密度方案(如≤溫度係數d vs >溫度係數d)。我們將執行敏感性分析來檢查評審結果的魯棒性不包括未發表的研究中,除低質量研究和比較的結果隨機模型和固定效應模型。
病人和公眾參與
病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
討論
CCRT是更好的選擇,不能動手術的LA -非小細胞肺癌的標準治療相比單獨放療和序貫放化療。整合療法進一步試圖控製遠處轉移,但沒有確鑿的答案對這種方法的有效性。此外,隨著科技的進步,新藥劑(如分子靶向治療和免疫治療)提供更多的治療選擇。盡管使用durvalumab CCRT後整合療法治療不可切除的LA-NSCLC機構指南推薦,沒有研究相比所有類型的整合治療的有效性。此外,不同使用CCRT方案,CCRT和鞏固治療的最佳組合是否存在是不確定的。我們設計了這個係統的審查和NMA評估的影響不同的整合治療有或沒有CCRTs LA-NSCLC合成所有當前的證據。這NMA將直接和間接證據通過徹底的搜索策略,指定數據提取形式,貝葉斯方法和統計方法。NMA的結果將提供有價值的信息不能動手術的LA-NSCLC為臨床醫生和衛生工作者治療選擇。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
貢獻者YZ, JT參與的概念和設計研究,包括搜索策略的發展。YZ, QY,提單和肯塔基州測試的可行性研究。YZ,高頻寫的手稿。YZ、LG、JT參與的方法。連續波,JKW修訂後的手稿。所有作者批判了這手稿和批準了最終版本。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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