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摘要
簡介肥胖婦女有較高的風險不孕以及妊娠和新生兒並發症。對於尋求生育治療的肥胖女性，普遍建議改變生活方式，但這種幹預措施隻在極少數可靠的研究中進行了評估。因此，本研究的目標是評估跨學科生活方式幹預的臨床結果和成本效益(適合生育計劃;FFFP)針對不同人群中肥胖和生育能力低下的女性。
方法與分析這項實用的多中心隨機對照試驗(RCT)將包括616名肥胖(體重指數≥30 kg/m)女性2或≥27kg /m2患有多囊卵巢綜合征或高危種族)，在加拿大生育診所被評估為低生育能力。女性將被隨機分為兩組:(1)單獨FFFP(實驗組)6個月，如果沒有懷孕，則結合常規治療不孕;或者(2)直接進行常規生育護理(控製組)。幹預組的婦女可從該計劃受益長達18個月，如果懷孕，可受益長達24個月或懷孕結束(以先到者為準)。兩組婦女每6個月評估一次，最多18個月。主要指標是24個月的活產率。次要結局包括生育、妊娠和新生兒結局;生活方式和人體測量方法;和成本效益。從焦點小組參與者和專業人員收集的定性數據也將進行分析。
倫理與傳播這項研究已經得到了研究倫理委員會(REB)的批準中心intégré大學santé和社會服務中心(研究協調中心)於2018年12月10日成立，並已或將陸續獲得各參與中心的REB批準。這一務實的隨機對照研究將為決策者提供關於改善肥胖和生育能力低下婦女生育治療的護理軌跡和政策的信息。
試用注冊號NCT03908099．
協議版本:1.1,2019年4月13日
- Subfertility
- 糖尿病和內分泌學
- 生殖醫學
- 衛生經濟學
- 協議和指南
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究具有強大的設計:一項多中心、雙臂、平行實用的隨機對照試驗，使用定量和定性評估，將適合生育計劃與常規生育護理進行比較。
主要研究結果是24個月活產率，主要次要結果是生育結果和妊娠或新生兒並發症，是與患者相關的強有力的臨床結果。這項研究還將為個人和醫療保健係統的潛在成本效益提供有價值的信息。
參與試驗的患者、各省的關鍵決策者、生育診所主任以及專業和公共衛生協會的早期參與，將增加試驗的可行性和潛在影響，並利用研究結果影響機構和政府的政策和優先事項。
由於測試的幹預是一種生活方式計劃，因此不可能對幹預和數據收集進行盲化，但該研究的生命出生的主要結果是一個不容易受偏見影響的可靠臨床結果。
自我報告問卷可能會引入可取性或回憶偏差，但該研究使用的工具在這種情況下得到驗證，這些偏差在幹預組和對照組中應該是相似的。
簡介
患有肥胖症和不孕症的婦女
在加拿大和北美其他地區，不孕不育影響了大約10%-15%的夫婦。1根據《國際不孕症和生育護理術語表》，不孕症是“一種疾病，其特征是在12個月的無保護的定期性交後未能建立臨床妊娠，或由於個人或與其伴侶的生育能力受損”。2為了本研究的目的，低生育能力被定義為在沒有醫療幹預的情況下有合理概率自然懷孕的不孕症，不包括不孕或嚴重不孕(如雙側不可逆輸卵管因素或嚴重男性因素)的夫婦。醫學輔助生殖(MAR)，包括促排卵、卵巢刺激、宮內授精和輔助生殖技術2是目前不孕不育臨床管理的一部分，已經越來越多地使用和有效地幫助不孕夫婦實現懷孕。3.不幸的是，這些手術費用昂貴，對婦女和嬰兒都有風險。這些風險可能發生在ART的不同階段:卵巢刺激(卵巢過度刺激綜合征，血栓栓塞和卵巢扭轉)，卵母細胞提取(感染和出血)和早期妊娠(異位妊娠或異位妊娠，多胎妊娠)4)．雖然這些風險很罕見，但它們可能會產生重大後果。此外，一些研究表明，ART程序可能會對新生兒產生負麵影響，例如通過ART孕育的兒童中與DNA印跡障礙相關的DNA甲基化模式的改變頻率較高。5
肥胖(在操作上定義為身體質量指數(BMI)≥30 kg/m26)，是與女性不孕症相關的已知可改變的危險因素7自2000年以來，世界衛生組織認定肥胖是一種全球性流行病。8據估計，肥胖症在加拿大和美國的患病率分別高達30%和38%。9更準確地說，2015年加拿大育齡女性中有21%患有肥胖症。10目前計劃懷孕的女性更有可能受到肥胖的影響，11這會極大地影響它們的生育能力。例如，一項包括4萬多對夫婦的大型隊列研究估計，與BMI正常的女性(18.50-24.99 kg/m)相比，肥胖女性不孕的風險高出78%2) (OR與95% CI: 1.78(1.63至1.95))。12肥胖女性也更容易患上多囊卵巢綜合征(PCOS)，這是無排卵性不孕的主要原因，影響6%-10%的育齡婦女。13此外，較高的BMI與懷孕率降低有關，即使是在有排卵周期的婦女中，相當於每公斤/米懷孕率下降4%2體重指數≥29 kg/m的女性體重指數增加2．14
此外，評估MAR程序的研究報告了肥胖婦女:(i)需要更高劑量和更長時間的克羅米芬15與促性腺激素16 - 19為了達到排卵，(ii)每個周期顯示較低的懷孕率18並且(iii)有較高的周期取消風險16日18和流產。20 21肥胖還會增加妊娠並發症的風險，如妊娠糖尿病、先兆子癇、剖腹產和宮內死亡。22日23日與健康與疾病的發育起源範式一致，母親孕前BMI和妊娠體重過度增加始終與後代肥胖和糖尿病的早期發展有關。24兒童肥胖與成人肥胖密切相關，25日26日使肥胖的代際循環持續下去。-在懷孕前采取健康的生活方式，並在懷孕早期恢複健康的代謝環境，可能是打破肥胖和糖尿病代際傳播惡性循環的最佳方法。
因此，在我們的社會中，針對懷孕前肥胖的婦女可能是減少不孕症負擔和MAR成本以及肥胖和心髒代謝疾病的關鍵。
尋求生育治療的肥胖婦女的不孕管理
為了防止肥胖對女性生育能力以及妊娠和新生兒健康的不利影響，許多組織建議肥胖婦女在懷孕前應協助減肥(初始體重的5%-10%)，並采取健康的生活方式，並在懷孕期間保持健康的生活方式。30-33最近一項係統綜述的結果支持超重或肥胖女性在接受ART治療前改變生活方式。34作者指出，盡管該領域缺乏隨機對照試驗(rct)，超重或肥胖女性的孕前減肥有助於改善生育能力和妊娠結局。在七個評估非手術減肥方法的隨機對照試驗中，包括某種形式的生活方式幹預，方法上最嚴格的研究是發表在《美國醫學雜誌》上的一項隨機對照試驗新英格蘭醫學雜誌在2016年。35這項研究比較了287名肥胖和生育能力低下的女性，她們被隨機分配到6個月的結構化生活方式幹預(包括6次門診和4次與護士或營養師的電話谘詢)，285名女性被分配到及時的生育治療。生活方式幹預隻持續了6個月，在生育治療或懷孕期間沒有繼續進行。隨訪24個月後，生活方式方案並沒有提高活產率，但導致自然懷孕率顯著增加(比率比(95%置信):1.61(1.16至2.24))，並減少了生育治療的需要(比率比(95%置信):0.78(0.70至0.86))。36在一篇後續文章中，同一組作者從醫院的角度觀察到，與常規護理相比，生活方式方案導致的健康活產率每增加一個百分點，增量成本效益比(ICER)為15845歐元。作者得出結論，他們的幹預可能被認為是具有成本效益的，特別是對於無排卵的女性，完成研究的女性或年齡≥36歲的女性。37
有趣的是，在一項調查中，詢問肥胖或超重、正在考慮懷孕的女性是否有興趣在懷孕前采取更健康的生活方式，91%的人表示願意參加生活方式計劃。38然而，盡管患者的動機和國際建議鼓勵女性在開始生育治療之前優化她們的生活方式，大多數肥胖女性無法獲得這種有針對性的生活方式計劃，並將其納入生育護理。因此，我們的目標是讓這些婦女獲得適合生育計劃(FFFP)，一個跨學科的生活方式幹預，融入生育臨床護理途徑。該方案支持參與者在孕前、整個生育治療期間和懷孕期間采取可持續的健康行為。為響應國家優先提高生殖和圍產期保健的質量和成本，我們建立了加拿大肥胖和不孕症婦女生殖和孕產婦健康網絡，我們將開展一項多中心隨機對照試驗，評估低生育和肥胖婦女的FFFP。
研究問題和假設
對於本隨機對照研究，我們的研究問題是:與常規護理相比，FFFP是否經濟有效地改善了(i)尋求生育治療的肥胖和生育能力低下婦女的活產率和其他生育結果以及(ii)妊娠和新生兒結局。我們假設，與立即開始常規生育護理相比，參加FFFP，單獨進行6個月，然後與不孕不育的常規護理相結合，將:(1)提高肥胖婦女的生育能力，(2)降低與生育治療相關的費用，(3)減少懷孕期間與母親體重相關的一些並發症的發生及其後代。
研究目標
本研究的主要目的是評估FFFP對尋求生育治療的多樣化加拿大肥胖和低生育婦女的生育結果的有效性。次要目標是評估FFFP的(1)成本效益，主要是每活產成本，以及該方案的成本和有效性措施的其他衡量標準，以及(2)對孕產婦和新生兒健康的影響。
方法與分析
研究設計
本研究是一項多中心、兩組、平行的實用隨機對照試驗(RCT)，采用定量和定性評估，將FFFP與常規生育護理進行比較。更具體地說，我們基於PRECIS-2(語用解釋連續指標總結)原則開發了一個語用隨機對照研究。39
患者和公眾參與
我們的研究依賴於患者、知識使用者和決策者的早期和定期參與，以確保他們對結果的利用。所有相關省份的政策製定者和專業或患者組織為該項目提供了支持，並與研究團隊合作，以促進試驗的可行性和結果的傳播。重要的是，有三個患者組織與我們的團隊合作，並提供了強有力的支持信:加拿大肥胖協會、加拿大肥胖協會協會des不孕夫婦杜Québec和《有可能的夢想》。參與的患者在該方案製定的早期就已被牽連，以確保結果與目標人群相關，並且方法適用於參與者。之前在Sherbrooke進行的試點研究的兩名參與者作為參與參與者，參與了試驗發展的每一步。在向資助機構提交撥款建議之前，他們批準了該研究的研究問題及其總體目標，以及幹預的可接受性和研究訪問的負擔。此後，他們定期接受Sherbrooke研究團隊的谘詢，並在專門的研究會議上與團隊合作。在其他貢獻中，他們在招募方法、數據收集工具和時間安排、試點研究的幹預升級以及參與者通訊方麵提供了寶貴的投入。其他生育診所已經承諾，將有一到兩名參與研究的患者，他們將參加每個地點的研究會議。
參與的患者和患者組織也將有助於向公眾傳播試驗結果，特別是患有肥胖和不孕症的年輕女性。這將通過患者組織的網絡、社交媒體以及公眾新聞發布會和“科學吧類似的活動，我們參與的患者將會受到牽連。決策者和患者的這種參與增加了對公眾和科學界的潛在影響，並利用研究結果影響機構和政府的政策和優先事項。
設置和招聘
這項研究將在7個加拿大生育診所進行，從東海岸到西海岸，在不同種族的婦女中進行:溫哥華(不列顛哥倫比亞省)的橄欖生育中心，有亞洲人口;多倫多(安大略省)西奈山醫院醫院中心'Université de Montréal，擁有龐大的多民族社區;舍布魯克大學醫院中心(朱)Québec de l 'Université de Laval大學醫院中心(CHU de Quebec- ul)(魁北克)，這些都是較小的中心，主要是白人人口;以及位於哈利法克斯(新斯科舍省)的大西洋輔助生殖治療診所，該診所擁有白人和非洲裔美國人。我們還在招募第七個中心，理想情況是在馬尼托巴省。
潛在的符合條件的患者可以通過以下兩種方式之一接觸:(1)由他們的護理圈子內的成員(護士、醫生、接待員等)向研究人員提供聯係信息，或者(2)通過回應廣告，表明他們有興趣了解更多有關研究的信息。書麵知情同意書(見在線補充資料)在基線研究訪問(V0)期間，在研究人員對研究方案進行充分解釋並回答患者的問題之後，在任何數據收集或研究程序之前，為每位患者單獨獲取。在本次訪問中獲得以下篩查和基線數據:資格評估(納入/排除標準)、病史、伴隨藥物、患者人口統計數據和研究結果的基線評估。隨機分組前由現場調查員確認合格性。
參與者的資格
符合以下納入標準的患者可參與研究:
不孕症，定義為:(a)在定期無保護措施性交≥12個月後仍未實現臨床妊娠，(b)月經周期不規律或年齡≥35歲的女性在嚐試≥6個月後仍未受孕;或(c)已確定不孕原因的婦女;
年齡在18至40歲之間(因為40歲以上的婦女不應推遲開始生育治療);而且
肥胖(BMI≥30 kg/m2根據2004年世界衛生組織的標準，亞洲和拉丁美洲為27公斤/平方米40)，或BMI≥27 kg/m2對多囊症患者的治療。這些女性在BMI較低的情況下表現出非多囊症肥胖女性的代謝後果，並從生活方式的改變中受益更多。
符合以下至少一項排除標準的女性將沒有資格參加這項研究:
根據生育專家的臨床判斷，任何不能接受生育治療的無法控製的身體或精神狀況;
不可能或極不可能自然受孕(例如，雙側輸卵管因素，嚴重男性因素，定義為最近伴侶的精液分析中總活動精子數< 500萬)，其中唯一指示的MAR程序是體外受精或捐獻精子授精(此排除標準定義了生育力低下，因此隻有生育力低下的夫婦被納入);
在過去12個月內有複發性自然流產史(妊娠22周以內>2次流產)，有受孕證據(如β-人絨毛膜促性腺激素(hCG)陽性)(因為這些婦女更有可能有一種無法通過生活方式改善的缺陷);
以前被診斷為不受控製的飲食失調或重度抑鬱症，這將禁忌開始生活方式幹預;
高度抑鬱狀態，由醫院焦慮和抑鬱量表抑鬱評分≥15分決定，41 42這不是抑鬱症的診斷，但也禁忌開始生活方式幹預;
計劃或有減肥手術史，這可能會混淆所測試的生活方式幹預的影響;
計劃或參與另一種與所測試的幹預相似的生活方式幹預，例如，包括每8周或更短的個人訪問，這也會混淆FFFP的影響;
不能理解參與中心提供小組會議的語言，即魁北克省的法語和其他省的英語;而且
在未來18個月內不能參加參與中心的研究訪問。
隨機
在完成V0和合格性評估後，隨機分為FFFP組或對照組。使用REDCap(研究電子數據捕獲工具，托管於Université de Sherbrooke)的在線計算機隨機化來隱藏群體分配。43使用可變塊大小(2-6)的排列塊，按中心和PCOS狀態(是/否)分層。多囊症是一個重要的潛在混雜因素或修飾因素，因為它降低生育能力，並可能影響對生活方式幹預的反應。13隨機列表由獨立統計學家生成，參與者按1:1的比例隨機分為兩組。隨機化過程由現場調查員或訪問網絡係統的代表發起，並確認患者的資格和知情同意。然後，患者的唯一研究標識符和開放標簽研究治療分配自動以電子方式傳遞給當地的研究人員或代表。
隨機分組後，研究人員通知患者分配組的生育護理團隊。一方麵，如果參與者被隨機分配到對照組，生育護理團隊被告知，他們的患者可以立即接受生育治療，根據他們的常規護理。另一方麵，如果參與者被隨機分配到幹預組，生育診所將被通知患者必須在接下來的6個月內推遲任何MAR手術，在此期間，患者被納入FFFP。在第一個6個月期結束時，如果參與者未能懷孕，研究人員通知生育診所團隊，參與者現在可以接受常規生育護理，並結合FFFP。
幹預措施
控製臂
根據生育專家的建議，隨機分配到對照組的參與者立即獲得通常的生育護理，最長24個月。這可能包括生育專家的生活方式谘詢和通常的生育治療。由於這是一項務實的試驗，他們可以自行接受任何生活方式方法或谘詢任何專業人士，但不鼓勵他們參與類似FFFP的生活方式計劃，因為他們在被招募參加研究時已經同意，以避免幹預組之間的這種重要汙染。
實驗的手臂
隨機分配到幹預組的參與者在前6個月單獨遵循FFFP，然後如果沒有懷孕，再結合常規生育護理12個月。18個月後，可以繼續單獨提供常規生育護理，最長隨訪24個月。FFFP也在整個懷孕期間提供給成功懷孕的參與者。因此，如果沒有懷孕，生活方式計劃最多提供18個月，或以其他方式，直到懷孕結束或24個月的研究隨訪(以先到者為準)。
FFFP最初是根據2007年加拿大臨床實踐指南製定的44以及我們在CHUS肥胖診所實施的方法，45然後根據我們完成的試點研究獲得的經驗進行改進和調整46以及它的焦點群體。該幹預措施旨在支持參與者實施漸進和可持續的生活方式改變。參與者在前6個月每6周與營養師和運動學家分別參加30分鍾的單獨會議，然後在接下來的6個月每8周參加一次，然後每12周參加一次，直到治療期結束。這些單獨會議將與參與者麵對麵進行，或者在無法進行麵對麵會議的情況下(例如，由於COVID-19大流行期間等公共衛生規則)，虛擬使用授權的遠程醫療係統進行。在麵對麵會議之間提供個人遠程聯係(例如，通過電話，電子郵件)。患者在營養師和運動學家的指導下製定SMART目標(具體的，可測量的，可實現的，現實的和及時的)。47這些專業人士接受過基於證據的動機溝通技巧培訓，48重點是如何用知識、動力和技能武裝婦女，以實現可持續的生活方式改變。為確保幹預措施的公平實施，我們將實施內部質量控製和培訓流程。因此，在接受我們的頂尖專家(KL)的激勵溝通培訓後，每位專業人士將錄製他們的前三次個人會議。這些錄音將由動機溝通方麵的專家評估，使用編碼方案來驗證保真度。根據需要，將提供有關專業人員應用激勵溝通技巧的反饋，並根據培訓師的評估可能需要額外的錄音。在6個月和12個月後，再記錄三個單獨的會議，並用於從研究角度分析幹預的質量和保真度。是否同意記錄個人會議是知情同意書中的一個具體問題，參與者有機會在參與研究的過程中隨時撤銷他們的協議。
參與者還受益於每周的小組會議，分為兩部分，每部分45分鍾46(見表1(1)涉及八個不同主題的研討會，涉及營養方麵和相關的健康生活習慣(酒精、煙草和動機問題);(2)有監督的體育活動課程，在8種不同類型的運動中進行一種。在整個研究過程中，女性每周都被邀請參加小組會議，但必須在前6個月內參加所有8個不同的會議。強烈鼓勵配偶參與所有的活動，因為生活方式的改變對伴侶提高夫妻的生育能力也很重要。49個50
對於確認懷孕的女性，我們的團隊安排了一次會議，製定針對懷孕的新生活方式目標，以促進健康的懷孕，包括基於醫學研究所指南的最佳妊娠增重。51該會議可以在常規幹預會議期間舉行，也可以在第一次研究妊娠訪問(PV1)期間舉行，以先到者為準。
數據收集
如圖1，兩組在基線時進行研究評估訪問，如果沒有懷孕，則每6個月進行一次，共18個月。懷孕婦女在在懷孕初期(PV1)和懷孕24-28周(PV2)進行前18個月的隨訪，以采取措施(見圖1)．懷孕婦女後18個月的隨訪在懷孕期間沒有進行研究訪問。在這些研究訪問期間的數據收集和措施詳細列於表2．
適合生育的研究流程圖。CHUM，大學醫院中心Montréal;CHUQ，大學醫院中心Québec;舍布魯克大學醫院中心。
如果參與者懷孕或發生任何相關情況(如流產、意外、搬家、更換電話號碼)，請在訪問或電話期間與研究團隊聯係。重要的是，所有臨床結果都是在參與者隨機分組後24個月通過參與者及其醫療記錄確定的，無論他們最後一次研究訪問的時間和是否懷孕。隨機分組後24個月發生的妊娠和新生兒結局將不包括在初次分析中，但將被記錄用於二次分析。
結果測量及其評估
生育能力的結果
主要結局是24個月活產的累積發生率。次要生育結果也從24個月的醫療記錄中收集，包括:生化妊娠率(由血清β‐hCG陽性證實)，持續確認妊娠(妊娠≥10周存活妊娠)，確認妊娠自然流產(<22孕周)，多胎妊娠，自然妊娠，MAR手術後妊娠，生育藥物劑量，MAR和/或ART周期數，胚胎移植數和MAR手術引起的並發症。
妊娠結局(所有次要結局)
妊娠總增重，計算方法為:從產前記錄中可獲得的最後體重減去最接近妊娠開始時的研究來訪時的體重。每周妊娠增重，計算方法為總體重妊娠增重除以第一次和最後一次測量體重之間的周數。從醫療記錄中檢索的妊娠並發症包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、血栓栓塞、早產、晚期胎兒丟失、死產和產後住院>天。
新生兒結局(所有次要結局)
從醫療記錄中檢索出生體重、阿普加評分、低血糖發作、高膽紅素血症、分娩創傷、新生兒重症監護病房入院和新生兒死亡(最多28天)。
人體測量和生命體征(所有次要結果)
在每次研究訪問中收集人體測量數據。體重是用標準校準秤測量的，身高是用高度計測量的，基於每個中心可用的模型。采用腳對腳生物電阻抗分析技術估算脂肪質量百分比和無脂肪質量百分比52在大多數，但不是所有的中心(模型取決於每個中心)。根據美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的規定，腰圍是用卷尺測量的。53以坐姿休息5分鍾後測量心率和血壓。測量腰圍和生命體征兩次，平均值用於分析。
內分泌和代謝血液標誌物(所有次要結果)
在每次研究訪問中采集血液樣本，以測量不同的激素和代謝生物標誌物:促黃體生成素、促卵泡激素、促甲狀腺激素、催乳素、β-hCG、血清孕酮、雄烯二酮、雌二醇、總遊離睾酮和計算遊離睾酮、性激素結合球蛋白、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、膽固醇比率、葡萄糖、丙氨酸轉氨酶和肌酐(僅在首次研究訪問時)。所有標記物都在當地實驗室進行評估，因為它們是臨床指征。額外的血漿樣本被運送到CHUS並儲存起來，以備將來在獲得進一步資金時進行與本研究目標相關的分析。
生活方式結果(所有次要結果)
在每次研究訪問中評估生活方式的結果。使用食物頻率問卷(FFQ web)的驗證網絡版本評估營養攝入，參考患者上個月的營養消耗。該問卷能夠提取特定食物組和微量營養素或宏量營養素的數據。該問卷已被證明具有中等效度和良好的可重複性，用於評估健康成年人的營養攝入量。54參與者在第一次研究訪問時在研究中心完成問卷，以確保對問題有良好的理解。對於後續的研究訪問，參與者有可能收到一個鏈接，以電子方式在家完成FFQ網站。睡眠時間和質量由匹茲堡睡眠質量指數問卷進行評估，該問卷已被證明具有很強的信度和效度，在篩查睡眠功能障礙的背景下具有中等的結構效度。55國際體育活動問卷-簡短版-用於評估過去7天的體育活動實踐:它被證明具有良好的數據重複性，與其他自我管理的體育活動問卷一樣可靠。56此外，研究訪問後，參與者被要求連續7天，每天24小時佩戴Fitbit Flex 2監控器，以客觀評估身體活動水平(能量消耗、步數、步行距離、不活動、輕度活動、活躍和非常活躍的時間)，以及睡眠數據(睡眠、清醒和不安的分鍾數(睡覺時移動))。Fitbit設備已被證明可以準確估計每天的步數以及在床上和睡覺的時間，而高估了高強度活動所花費的時間。57然而，提取的數據將主要用於評估身體活動水平和睡眠隨時間的變化，而不是身體活動建議是否得到滿足。該估計偏差在每個測量時間點應該是一致的，並將根據基線測量進行調整。參與者的身體健康水平通過6分鍾步行測試進行評估，該測試被證明是一種簡單、安全、低成本的測試，可以評估除減肥外的幹預措施對身體表現和步行能力的影響。58其他生活習慣，如酒精、煙草和藥物的消費，則通過一份特定研究的自我報告問卷來測量。
生活質量(次要結果)
使用生育生活質量問卷評估參與者的生活質量，特別是與不孕不育及其治療相關的生活質量。59此外，短形式-6維- v。2is used to determine quality-adjusted life years (QALY), which is an important variable for the economic evaluation of the intervention, and to assess the general quality of life of our participants, as well as the impact of our intervention on dimensions of quality of life.
患者的感知和滿意度(所有次要結果)
根據以往研究的經驗，46 60 61我們將通過問卷調查評估所有參與者對生育和體重管理護理的期望、看法和滿意度。這些方麵將使用焦點小組在一個小樣本(來自兩個組)上進一步評估。滿意度問卷在18個月的研究訪問(V18)或第二次懷孕研究訪問(PV2)(如果懷孕)時發放。焦點小組將在兩個時間點進行:(1)一半參與者完成研究後和(2)接近試驗結束時。共有168名患者(占所有參與者的27%)將參加所有七個中心的焦點小組，每個中心評估來自幹預組和對照組的6名患者的兩個獨立亞組。第二係列焦點小組的參與者人數可能會進行調整，以達到數據飽和。詳見“定性子研究的方法和分析”。
健康相關費用(次要結果)
數據收集從患者和醫療保健係統的角度為每個母親/孩子二元。利息費用包括與FFFP有關的費用、生育治療、不良事件或並發症、與懷孕有關的訪問和住院，以及患者自付費用。這部分的數據收集將通過患者問卷調查、圖表審查、行政數據以及與醫療保健提供者和生育診所工作人員的訪談來完成，以描述護理程序。
病史和身體健康狀況(所有次要結果)
針對研究的自我管理問卷將用於評估參與者的相關病史、藥物或天然產品的使用以及日常活動中的身體健康狀況。有了這份問卷的數據，就有可能使用埃德蒙頓肥胖分期係統，該係統已被證明是肥胖風險評估的有效分類工具，包括在肥胖和不孕症的情況下。62
數據管理、監控和質量評估
在每個相關時間點，通過打印或在線版本的問卷和紙質病例報告表記錄研究措施和結果。在將這些數據輸入基於web的集中數據庫REDCap之前，每個站點的研究助理都會對其完整性進行檢查。
中心的中央協調員負責培訓研究人員和保健專業人員(營養師和運動學家)，並負責所有中心的監測工作。中心協調員還負責確保每個中心根據研究方案和良好臨床實踐指南執行患者安全、研究程序和數據收集。63中央協調員定期向現場協調員發送查詢，以解決數據庫中發現的差異，並定期進行現場訪問。這些訪問將在現場研究團隊招募了第一批35名參與者之後開始(對應於每個站點招募的參與者的三分之一)。然後，每隔6個月舉行一次，以評估方案依從性、幹預標準化以及數據完整性和質量。在現場監測訪問期間，大約10%的參與者記錄將被審查。與網站輸入的原始數據的一致性將使用科恩的kappa統計進行評估。在訪問時，一個地點的kappa係數低於0.60，這被認為低於中等程度的一致性，64將需要在該地點對研究人員進行重複培訓，如有必要，如果可能，修改在該地點完成研究的所有參與者的記錄。
該項目的試驗指導委員會包括J-PB、RB、AG、EG、KW、BC-M、A-SM、CK-N、M-HP、BT及其主要研究團隊成員。還有一個谘詢委員會，包括J-PB, WF, FG, M-FL, KL, TP, A-SM, S-MR, KA, NC, MS, SL，現已從新斯科舍省生殖保健計劃退休的Becky Attenborough, Celine Braun，主席協會des不孕夫婦杜QuébecRahda Chari，現已從阿爾伯塔省孕產婦新生兒和青年戰略臨床網絡退休，Anne Hayes來自安大略省衛生和長期護衛部，Tamil Kendall，前BC省圍產期服務執行主任，Martine Pageau，運動指導，運動指導'activité體格在Ministère de l'Éducation et de l' seignment supérieur du Québec加拿大魁北克省衛生部母嬰服務部前主任丹尼爾·裏韋林(Daniel Riverin)和“想象之夢”前總裁丹妮爾·澤維爾(Danielle Xavier)。指導委員會和谘詢委員會定期開會，以支持適合生育研究的協調，其影響在方案設計階段已經開始。
安全測量
由於招募和隨訪參與者的時間相對較短，對無效或優勢進行正式的中期療效分析和中期安全性分析無關緊要。此外，建議的生活方式幹預不太可能導致任何安全問題，這已經在懷孕前和懷孕期間被推薦給肥胖婦女。由於這些原因，本試驗不需要數據和安全監測委員會，也不進行中期分析。然而，在整個研究過程中，將密切監測特殊不良事件(AEoSI)和嚴重不良事件(SAE)箱1)．這些潛在事件將根據其因果關係和嚴重程度進行評估。此外，在對前50名患者進行隨機分組後，試驗指導委員會將為每個治療組製作一份AEoSI和SAE的季度盲法報告，包括與幹預的因果關係等級。如果發生SAE，這些事件將報告給協調中心和當地研究倫理委員會(REB)，以及魁北克省的中央REB。
研究期間監測了特殊不良事件(AEoSI)和嚴重不良事件(SAE)
AEoSI
運動中發生臨床意義重大的損傷(需要谘詢或限製活動)，即有計劃的以提高或保持身體健康為目的的體育活動。
自然流產(妊娠22周前自然流產)。
卵巢過度刺激綜合征。
多個妊娠。
需要藥物治療的妊娠糖尿病，通常是胰島素。
妊娠期高血壓(妊娠期高血壓，先兆子癇或子癇)。
妊娠期血栓栓塞臨床事件。
早產(發生在胎齡22周後和37周之前)。
新生兒小於胎齡(出生體重<性別特定胎齡出生體重的第10百分位參考)。
新生兒胎齡大(出生體重>為胎齡參考性別出生體重的90百分位)。
SAE
產前臨床顯著子宮出血(需入院或輸血)。
晚期胎兒丟失，即胎齡22至28周的胎兒死亡。
死產(>胎齡28周)。
新生兒死亡(從分娩到出生28天之前)。
新生兒有嚴重先天畸形(導致功能障礙)。
新生兒入住新生兒重症監護室。
一種使母親產後住院時間延長7天的並發症。
統計分析和樣本量
樣本量計算
我們的專家加拿大肥胖和不孕症婦女生殖和孕產婦健康網絡同意對於一項使用生活方式幹預並遵循意向治療(ITT)原則的研究，試驗主要結果(即累積壽命出生率)的最小臨床重要差異在組間為15%。因此，需要每組293名婦女的樣本量來檢測組間15%的絕對差異，冪值為95%，α水平為5%，而對照組的估計活產率為35%(基於我們之前的試點RCT)46)至幹預組(nQuery Advisor V.4.0)的50%。假設退出率為5%(違反資格標準和隨訪損失)，總招聘目標為616名女性。95%的冪對我們的大多數次要結果分析是足夠的。為了在18個月內招募616名參與者，兩家較小的診所(CHUS和大學醫院中心Québec)則需要招募53名參加者(即每年39名)，而其他五間診所則需要招募102名參加者(即每年68名)。考慮到我們對參與生育診所的試驗前調查數據，這些招募率是可行的，這些數據表明，較小的診所(CHUS和CHUQ)每年評估80至315名新的肥胖女性，而較大的診所每年評估265至810名肥胖女性。
定量數據的統計分析
主要結果是24個月活產累積發生率，主要分析將是ITT，包括所有具有可用數據且沒有違反資格標準的隨機參與者。ITT分析將由每方案分析補充，排除兩組中前6個月退出研究的婦女，即表示希望停止參與研究和/或幹預訪問，或從這段時間到試驗結束無法聯係到的婦女。每方案分析將保留所有堅持研究至少6個月的婦女，因此適當地接觸幹預(幹預組)和堅持6個月的研究訪問(兩組)。將使用Mantel - Haenszel試驗並按中心和多囊卵巢綜合征狀態分層，比較兩組間24個月累計活產發生率。該分析將由生存分析(logrank檢驗)補充，其中將使用活產時間。隨機分組將在基線時進行檢查，以確保人口統計學和臨床數據具有可比性。如果發現了嚴重的不平衡(這是不太可能的)，將使用多元邏輯回歸和Cox比例風險模型進行額外的分析，以評估這種不平衡的潛在混雜效應。類似的分析將用於其他臨床結果變量的分類。使用重複測量的線性混合模型，基於ITT或每個方案的分析，也將比較組間的連續結果變量。
我們還將分析FFFP對6個月的生活方式和人體測量結果的影響，以及在研究訪問期間測量的其他結果(包括隨機化後6±1個月的研究訪問)，這在以前和類似的試驗中經常報道。對於這些分析，將使用未配對t檢驗比較組間的連續變量，使用χ檢驗分類變量2測試。由於樣本量相對較小，由於錯過研究訪問或不完整的數據收集而導致的缺失數據將不會被歸因，因此這些分析可能會受到組間差異的非隨機缺失數據的影響。因此，如上所述，這些測試將針對潛在的基線不平衡和混淆效應進行修正。非正態分布的變量將在數學上轉換為適合正態分布，從而允許它們在這些模型中使用。將根據基線年齡、肥胖水平(BMI≥35 vs <35 kg/m)對所有結果進行亞組分析2)、種族出身、社會經濟地位、低生育原因和多囊症狀況。5%的顯著性水平將用於所有分析。
經濟評價
FFFP的經濟評價是本研究的第二個目標。主要的經濟分析將基於ICER，使用活產作為主要的有效性結果。作為成本效益的次要衡量標準，qaly將根據SF‐6D V.2計算，65 66使用Mulhern開發的算法等．67質量生命周期將有助於考慮受體重減輕影響的與健康有關的生活質量、健康的生活方式和生育能力低下的心理影響。對於超過1年的時間，將考慮1.5%的貼現率，並進行敏感性分析。68為了估計成本差異的CI，我們將對5000次自舉複製進行非參數分析。我們還將執行成本效益可接受度曲線，以比較不同單位收益成本的成本效益閾值。68 69
定性亞研究的方法與分析
除了簡單的滿意度調查問卷外，還將對患者對FFFP和醫療護理的看法進行深入、定性的迭代探索。基於關鍵事件技術和患者特征(基於問卷調查的護理滿意度、生育或懷孕結果、隨訪期間體重的減輕或增加、種族等)，在每個診所采用有目的的抽樣來創建兩個亞組。焦點小組將采用半結構化訪談指南，為每個試驗組量身定製，其中包括根據以往類似主題的研究結果改編的開放式問題。7090分鍾的焦點小組會議將由一名主持人主持，他將鼓勵與會者參與和討論。71 72我們研究小組的一位經驗豐富的觀察員將在Sherbrooke遠程參與:他將做筆記，並通過提出後續問題來支持主持人。研究小組的一名成員將盡快使用邁爾斯、休伯曼和索爾達娜的方法對數據進行分析。對焦點小組內容的分析將有助於豐富後續的焦點小組(迭代方法)。73將使用基於我們之前工作的各種類別的初步分析網格，其中將陸續添加新興類別。在分析過程中，將定期與研究團隊進行討論，以促進對收集到的材料的全麵理解。
試驗結束後，將通過在每個診所進行錄製的半結構化焦點小組訪談，評估衛生專業人員對肥胖管理的看法、自我效能感、專業間合作和滿意度，正如我們之前所做的那樣。46 60 74鼓勵醫生、護士、營養師、運動學家、診所行政人員和主任之間的討論。這些焦點小組將使用與上述患者相同的方法進行和分析。
討論
在本文中，我們提出了一項多中心實用RCT的研究方案，評估了針對低生育能力和肥胖婦女的跨學科生活方式幹預的臨床和經濟結果(適合生育計劃)，該計劃在開始生育治療前6個月進行，並首次與常規生育護理結合以及在懷孕期間繼續進行。這項研究將強調這種方案在不同人群中的有效性、成本效益和可轉移性。
肥胖已被證明會對女性的生育能力產生負麵影響，通過降低懷孕的機會，無論是否有生育治療的幫助。12 16 18 19肥胖女性在懷孕期間發生並發症的風險也更高。強烈建議試圖懷孕的女性采取幹預措施，改變生活習慣，並在初始體重的基礎上適度減肥5%-10%。33節不幸的是，在這一人群中，幾乎沒有來自大規模和高質量的隨機對照試驗的證據支持這一建議。據我們所知，隻有一項已發表的RCT(生活方式研究)評估了6個月生活方式幹預對肥胖和低生育能力女性的生育結果的影響，這些女性沒有特別受到多囊症的影響。35盡管與常規護理相比，作者沒有觀察到生活方式幹預對主要結局(順產一個健康的單胎)的改善，但他們報告了幹預組中實現自然懷孕的女性比例更高(26.1% vs 16.2%，相對風險為95% CI: 1.61(1.16至2.24))，並且治療周期總次數減少。因此，我們的試驗將對文獻中的實際知識和證據水平做出重大貢獻。
盡管這項研究使用了可靠的方法，但與所有研究一樣，它也有一些局限性。首先，不可能對參與者或專業人員(研究或臨床)的幹預和數據收集視而不見，因為測試的幹預是一種生活方式計劃。盡管盲法研究增加了穩健性並限製了潛在的偏倚，但我們認為這並不代表重要的利害關係，因為該研究的主要結果是生命出生，這是一個不容易受偏倚影響的穩健臨床結果。其次，數據收集主要使用自我報告的問卷，這可能會導致可取性偏差。然而，所使用的大多數問卷都已在以前的研究中得到驗證和使用，幹預組和對照組的偏差應該是相似的。此外，當患者必須報告以前的事件(如費用、上個月的營養攝入)時，自我報告問卷可能會引入回憶偏差。從這個角度來看，在每次研究訪問中，都會給患者明確而詳細的指導，以幫助他們盡其所能完成問卷。第三，由於研究的多中心性質，FFFP交付可能存在一定程度的多樣性。在務實的隨機對照試驗的背景下，這種多樣性實際上反映了不同生育診所項目實施的現實情況。雖然我們認為這一方麵有助於結果的普遍性，但它也可能導致每個中心幹預效果的差異。 To mitigate this concern, formal training is provided to all health professionals regarding motivational interviewing techniques, with coaching for the first meetings with participants until the professional masters these skills appropriately. Fidelity of the proper use of motivational communication in real clinical settings will be monitored throughout the study and corrective measures will be initially suggested to professionals, if needed. Furthermore, some standardisation in administering the core concepts of the FFFP is provided to health professionals beforehand to ensure that the interventions are as effective as possible.
盡管存在局限性，但本研究具有高度相關性，並采用了穩健的研究設計。多中心的設置使我們的工作更具有普遍性，因為亞人群和醫療保健係統的多樣性。加拿大各省醫療保健係統的細微差異將使我們能夠研究FFFP在各種醫療保健環境中實施的潛力。擬議的研究依賴於參與的患者、各省的關鍵決策者、生育診所主任以及專業和公共衛生協會的早期參與，這將增加研究結果的潛在影響和利用，以影響機構和政府的政策和優先事項。我們的多中心隨機對照研究的結果將產生重大的科學影響，因為它們將為支持肥胖女性尋求生育治療的生活方式方案的重要性提供重要數據。我們相信，我們的工作將促進更好的生育結果和對抗逆轉錄病毒治療的反應，並有助於實現健康懷孕和生下健康的嬰兒。這項研究還將為個人和醫療保健係統的潛在成本效益提供有價值的信息。因此，這項適合生育的研究有可能改善生育能力低下和肥胖的女性尋求生育治療的護理軌跡，並且對患者和政府資助的提供者來說都是可接受的成本。
倫理批準並同意參與
這項研究已經得到了研究倫理委員會(REB)的批準中心intégré university staire de santé and des services de l 'Estrie - CHUS（法國埃斯特裏城2018年12月10日(批準文號:MP-31-2019-2802)。的中央REB法國埃斯特裏城作為魁北克省中心的中央REB，其他省份的所有參與中心都獲得了個人倫理批準(IWM研究倫理委員會(IWK-REB);批準號:#1025047，英屬哥倫比亞大學研究倫理辦公室;批準文號:H18-03597，西奈山醫院研究倫理委員會;批準號:19-0317 A)，並將獲得第七中心的招聘。倫理批準將保持每年一次。在開始任何研究程序之前，應獲得參與者的知情同意，並在他們參與試驗的整個過程中給予支持。參與者可以在研究期間的任何時候退出，而不影響他們的常規醫療護理。如果研究參與者決定退出研究，所收集的信息仍可用於幫助回答研究的研究問題，除非參與者提供了她希望刪除數據的書麵文件。所有個人健康信息的收集、使用和披露將以保密的方式處理。參加者姓名或可能識別個人健康信息將不會離開該機構。 A master list that links participant identifiers to their unique participant number will be maintained at all study sites, stored separately from all other study records according to local institutional policies, and locked by key or password.
發表同意書
不適用。
試驗狀態
由於2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行，魁北克省自2020年3月起實施了廣泛的公共衛生規則和限製，RCT在每個中心的啟動研究都經曆了相當大的延遲。此外，由於與大流行病有關的考慮，位於阿爾伯塔省的一個中心不得不退出試驗。魁北克的Sherbrooke已開始招募，2019年5月首次隨機抽取(截至2021年11月n=33)，魁北克Québec市於2020年2月(n=14)，安大略省多倫多於2021年5月(n=1)，魁北克蒙特利爾於2021年11月(n=1)。由於該省對COVID-19的限製，哈利法克斯的該中心尚未開始招聘。其他中心也準備好了，可以在這個時候開始招聘。我們還在馬尼托巴省招聘第七個中心。
倫理語句
患者發表同意書
致謝
我們感謝在加拿大衛生研究所提交資助項目時支持該項目的合作者所作的貢獻，即Annabelle Boivin、Caroline Jolin和Catherine Lefebvre。協會des不孕夫婦杜Québec，加拿大婦產科醫生協會，CIUSSS de l'Estrie-CHUS，Fédération des médecins omnipraticiens du Québec衛生和長期護理部(安大略省)協會倒la santé publique du Québec不列顛哥倫比亞省圍產期服務中心，魁北克營養和食品功能研究所加拿大生育和男科學會、魁北克省衛生部公共衛生服務處、魁北克省衛生部母嬰服務處、協會des obstétriciens gynécologues du Québec新斯科舍省的夢想和生殖保健計劃。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
合作者適合生育研究組(按英文字母順序排列):Bouzayen R(加拿大新斯科舍省IWK保健中心)，Chaillet N(加拿大魁北克省拉瓦爾大學婦產科)，Fraser W(婦產科，Université de Sherbrooke，加拿大魁北克省)，Godbout A(大學醫院中心Montréal, Québec，加拿大)，Greenblatt E(多倫多大學和安大略省西奈山醫院婦產科)，Kamga-Ngande(婦產科，加拿大安大略省)，Université de Montréal和大學醫院中心Montréal， Québec，加拿大)，孔偉林(魁北克醫院中心'Université拉瓦爾， Québec，加拿大)，Laredo S(加拿大安大略省女子學院醫院)，Sagle M(加拿大阿爾伯塔大學婦產科)和Taylor B(加拿大不列顛哥倫比亞省大學橄欖生育中心婦產科)。
貢獻者J-PB是該手稿的資深作者，他設計了該研究，並作為試驗的首席研究員獲得了資金;MB與MG、FJ-D和J-PB合作撰寫了初稿。作者做出實質性貢獻的概念或設計試驗(J-PB、BC-M M-FL,的,事件,吉隆坡,KA, TP, FG, M-HP, FJ-D, RB, MS, BT, NC),貢獻或可能會導致研究數據的采集(J-PB、鎂、BC-M、的FG, M-HP, FJ-D, RB, AG)如CK-N,千瓦,SL, BT),和/或可能會導致未來的數據分析或解釋(J-PB、BC-M M-FL,的,事件,吉隆坡,KA, TP, FG, M-HP, RB, WF,如CK-N, MS, BT)。所有作者都批判性地修改了這篇手稿的知識內容，批準了該版本的出版，並同意對所有方麵的工作負責。
資金適合生育的研究主要由加拿大衛生研究所資助，並在較低程度上由Ferring公司(多倫多，安大略省，加拿大)的研究人員發起的試驗撥款。Université德舍布魯克而且大學醫院中心Québec還提供了財政捐助。本文僅代表作者個人觀點，任何支持機構的官方認可都不是有意的，也不應被推斷出來。J-PB獲得了由醫學院頒發的獎項Université德舍布魯克(無獎勵編號)。KL由加拿大行為醫學一級研究主席(CIHR, N/ a撥款號)支持。KA由CIHR (PJT-178360, MOP-142298)和NSERC (RGPIN-2017-05457)支持與孕產婦健康相關的項目。S-MR由UQTR初級研究主席(N/A撥款號)在體育活動和孕產婦和新生兒健康方麵提供支持。
相互競爭的利益Ferring為試驗提供了不受限製的贈款，但不影響試驗的設計或實施，也不影響研究結果的分析或傳播。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;提交前需經過同行評審，以獲得倫理和資金批準。
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