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摘要
目標與COVID-19相關的凝血變化提示存在高凝狀態，伴有肺微血栓和血栓栓塞並發症。我們評估了covid -19相關凝血異常與呼吸衰竭和死亡率的動態關聯。
設計單中心前瞻性隊列研究，采用描述性分析和邏輯回歸。
設置北印度三級保健醫院。
參與者2020年8月至2020年11月期間需要入住重症監護病房(ICU)的COVID-19肺炎患者。
主要和次要結果測量我們使用凝血酶原時間、d -二聚體、血小板計數等標準凝血試驗和護理點全局凝血試驗、Sonoclot(玻璃珠(gb)和肝素酶處理(h))對凝血異常進行比較。評估了血栓栓塞或出血事件的發生率和內源性類肝素的存在。采用Cox比例危險度檢驗評估28天死亡率的預測因子。
測量除常規檢查外，所有患者入院時均行Sonoclot(玻璃珠)檢查。在有血栓栓塞或出血現象風險的患者中，使用Sonoclot在第1天和第3天進行配對試驗。活化凝血時間(ACT) <110 s，峰值振幅>75單位作為高凝狀態的臨界值。h-Sonoclot校正ACT≥40 s定義肝素樣效應(HLE)的存在。
結果在ICU收治的215例患者中，我們包括74例初治受試者。在低流量、高流量和有創通氣組中，促凝劑分布分別為45.5% (n=5)、32.4% (n=11)和20.7% (n=6)。在33例患者的亞組中，配對的Sonoclot檢測分別在第1天和第3天顯示17例(51.5%)和20例(62.5%)存在HLE。59%在病程中出血的患者出現HLE(第1天)。隻有有創通氣組的死亡率(16.55.2%)，總死亡率為21.6%。HLE預測需要機械通氣(HR 1.2 CI 1.04至1.4 p=0.00)。在多因素分析中，HLE (HR 1.01;CI 1.006 - 1.030;p=0.025)， C反應蛋白升高(HR 1.040;CI 1.020 - 1.090; p=0.014), decreased platelet function (HR 0.901; CI 0.702 to 1.100 p=0.045) predicted mortality at 28days.
結論HLE有助於降低凝血作用，並與重症COVID-19肺炎患者需要有創通氣和死亡率有關。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 抗凝
- 重症和危重護理
- 血栓栓塞
數據可用性聲明
沒有相關數據。由於法律限製，數據無法獲取。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是最大的前瞻性概念證明研究，使用配對護理點全局凝血試驗來評估COVID-19的動態凝血缺陷和預後預測因素。
本研究為指導COVID-19患者的抗凝治療提供了循證數據。
現場Sonoclot檢測有助於識別有不良預後和有創通氣風險的患者。
本研究僅限於接受重症監護的初治患者，我們沒有無症狀COVID-19患者和非COVID-19患者的對照隊列。
該研究的目的不是測試預防性抗凝與治療性抗凝的使用，而是評估安全使用循證抗凝的治療窗口。
簡介
截至2021年9月14日，SARS-CoV-2大流行已影響到約225024 781人，奪去了4636 153條生命。1COVID-19患者有血小板異常、內皮功能障礙、凝血因子異常和纖溶過度，並發膿毒症。2這導致靜脈和動脈循環中的血栓栓塞事件。3.約20%的COVID-19患者出現靜脈血栓栓塞(VTE)， 13%的患者出現症狀性靜脈血栓栓塞，盡管進行了預防性抗凝治療。4
典型的凝血缺陷表現為d -二聚體濃度升高，輕度血小板減少和凝血酶原時間延長。來自中國的一係列研究顯示，560例患者中有46%的d -二聚體>0·5 mg/L。5在另一項對來自中國的183名COVID-19患者的觀察性研究中，非幸存者的d -二聚體平均濃度顯著高於幸存者(2.12 mg/L，範圍為0.77 - 5.27)。6
在COVID-19病例中已經報告了伴發靜脈血栓栓塞，這是不明原因死亡的潛在原因，7但鑒於出血風險，抗凝治療具有挑戰性。8此外，關於預防性抗凝與治療性抗凝在COVID-19中的作用存在矛盾的證據。9
唐等觀察到較高的d -二聚體和纖維蛋白降解產物水平與COVID-19患者總死亡率的增加有關。10根據疾病的嚴重程度，標準凝血試驗(sct)出現了廣泛的異常，11提示多因素動態病理。重症COVID-19肺炎患者與高凝狀態相關，而不是消耗性凝血病。12凝血功能的粘彈性檢測在護理點(POC)設備中，如血栓彈性測量儀和Sonoclot已被提出作為快速診斷凝血功能障礙的潛在病理生理學和指導適當的血液製品或抗凝血複蘇的優越工具。13
活化凝血時間(ACT)和最大振幅/峰值振幅(PA)的減少表明在血栓彈性成像或Sonoclot等全局凝血試驗(GCT)中存在促凝性凝血病變。14Spiezia等顯示了顯著的高凝性血栓彈性譜，內在途徑血栓彈性譜(INTEM) (p= 0.0002)、外在途徑血栓彈性譜(EXTEM) (p= 0.010)血栓形成時間較短，最大血栓硬度增加(p=0.001)，這與covid -19患者預後較差相關。15對血栓形成和血栓溶解的聲oclot評估需要30-60分鍾。細胞因子風暴和敗血症觸發從各種器官的內皮釋放內源性肝素，這在GCT上被視為“肝素樣效應”(HLE)。16內源性類肝素的產生可以通過肝素酶處理的Sonoclot檢測。
在這項前瞻性試驗中，我們旨在研究2020年8月至2020年11月期間在印度昌迪加爾醫學教育與研究研究生院重症監護病房(ICU)住院的連續嚴重COVID-19患者的sct和Sonoclot譜的凝血異常。我們還旨在創建一種算法，以管理這些患者的血流異常的基礎上產生的證據從這個前瞻性觀察研究。
方法
研究設計和參與者
收集經反轉錄PCR證實為SARS-CoV-2感染的ICU患者，年齡在18 - 80歲之間，不限性別，患有中度至重度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。在COVID-19大流行初期，伴有輕度COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)需要低流量供氧、Charlson共病指數>6的患者和接受了大手術的COVID-19患者也被送入ICU，並被認為符合入組條件。所有研究參與者/親屬均獲得書麵知情同意。排除近期抗凝治療史、近2周內輸注血液或血液成分、HIV感染史、懷孕史或近5年內惡性腫瘤活躍期史的患者。我們記錄了他們的人口統計數據、既往病史、臨床表現、共病和藥物治療，包括抗生素、抗纖溶藥物和草藥的使用。血液和尿液培養、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原在COVID-19護理機構ICU就診12小時內測定。
該議定書是根據《赫爾辛基宣言》設計和遵循的。該研究獲得了機構審查委員會(PGI/IEC/2020/000997，日期為2020年8月24日)的倫理許可，並在ClinicalTrials.gov上注冊。研究方案可從https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04668404．所有作者都可以訪問研究數據並批準最終稿件。
結果
主要結果是使用sct和POC聲oclot測試描述嚴重COVID-19肺炎患者的凝血狀態。次要結果是血栓栓塞發作的發生率，出血事件和使用Sonoclot時HLE的存在。還分析了28天死亡率的臨床和實驗室參數的可預測性。
定義
ARDS是根據柏林定義定義的。17彌漫性血管內凝血(DIC)和大出血的定義參照國際血栓和止血學會評分係統的建議。18膿毒症的定義根據膿毒症和膿毒症休克的第三個國際共識定義。19大出血定義為患者出現致命出血和/或有腔室綜合征的關鍵部位或器官(如顱內、椎管內、眼內、腹膜後、關節內、心包或肌肉內)的症狀性出血，和/或出血導致血紅蛋白水平下降2.0 g/L或以上，或導致輸注2單位或以上全血或紅細胞。20.
治療方案
氧療滴定至目標SpO2 >92%，使用的供氧設備從低流量設備(鼻叉、簡易麵罩)到高流量設備(文圖裏麵罩、高流量鼻插管、無創通氣)和有創機械通氣。所有接受無創氧療的患者均接受清醒傾向治療。標準的醫療護理，包括類固醇和抗凝治療，按照我們的機構協議進行。少數患者接受托珠單抗、瑞德西韋、pranindicus分枝杆菌(Immuvac)、羥氯喹、血漿治療作為正在進行的試驗的一部分。21所有符合條件的患者均給予重症患者以先進血流動力學監測和支持、腸內營養、血糖控製和應激性潰瘍預防等形式的支持性護理。抗生素和抗真菌治療以培養和敗血症標誌物為指導。在線補充文件1展示了我們中心的病人分診和動態治療算法。在線補充文件2展示了我們中心采用的抗凝算法。
凝血參數評估
在LH750/780全自動血液分析儀(Beckman Coulter, Florida)上完成完整的自動血細胞計數。測定的sct包括凝血酶原時間(PT)、活化PT (aPTT)、國際標準化比值(INR)、d -二聚體(diagnostics astago, France)和纖維蛋白原(Sysmex CA 1500;Sysmex公司，神戶，日本)。在床邊對全血樣本(非肝素化)進行聲滲分析(Sienco, Arvada, Colorado)。為了進行玻璃珠激活的Sonoclot，將340µL的全血加入Sonoclot比色皿中，預熱至37°C。根據結果記錄玻璃珠ACT (gbACT)、凝塊率(CR)和血小板功能(PF)，並根據Sonolcot特征計算峰值時間和PA。22在臨床快速惡化和或臨床大出血患者的第1天和第3天檢查配對的全局凝血跡，即(gbSonoclot)和肝素酶治療的(hSonoclot)。Sonoclot ACT <110 s和PA >75單位被認為是高凝狀態的臨界值。內源性類肝素引起的HLE由gbACT與hACT的百分率校正計算。16
當HLE%大於20%時考慮HLE，當值大於50%時定義嚴重HLE。此外，校正ACT (gact - hact) >40 s被用於定義內源性類肝素的存在。
統計方法
連續數據用SD表示均值或IQR表示中位數(視情況而定)。采用Kolmogorov - Smirnov檢驗定量數據的正態性。組間連續資料比較采用方差分析(ANOVA)，三組間差異采用事後Bonferroni檢驗。生存曲線采用Kaplan Meier分析構建，log-rank法比較。比例比較采用χ2或者費雪精確判別法。采用單因素分析確定死亡率的獨立預測因子，p值<0.10的變量采用多因素logistic回歸分析。我們計算調整hr和95% CI的Cox比例風險檢驗，以估計每個預測因素與臨床事件或死亡的關聯。通過建立受試者工作特征(ROC)曲線來預測結果的測試預測值。所有統計學檢驗均為雙側檢驗，顯著性水平為α=0.05。采用SPSS統計學V.22 (IBM SPSS統計學Armonk, New York, USA)進行統計分析。
樣本大小
使用G*Power統計程序估計樣本量。假設COVID-19中高凝狀態的發生率為5%-15%，5在效應量為0.5,alpha為0.05，冪為0.85的情況下，估計需要60例患者的總樣本量。70名患者被招募，占10%的數據不完整和減員。
患者和公眾的參與
患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
從2020年8月到2020年11月，共篩查了2324名COVID-19患者。其中，215例新冠肺炎患者根據入院標準需要入住ICU。其中，12例患者因轉診前正在接受抗凝治療而被排除，8例患者近期輸血或輸血成分，6例患者拒絕同意，189例患者POC凝血試驗數據不完整，或在最初治療後較晚轉到本中心進行危重狀態管理。排除後，74例初治患者納入本前瞻性觀察研究(圖1)．參與者的中位年齡為54歲(42-67歲)，其中64%為男性。根據氧療情況將患者分為低流量組(11例，14.9%)、高流量組(34例，45.9%)和有創通氣組(29例，39.2%)。僅觀察到有創通氣組的死亡率(16.55.1%)，74例隊列患者的總死亡率為21.6%。
研究設計，患者選擇和評估。ICU，重症監護室。
三個氧療組的基線臨床和生化特征見表1．在線補充文件3顯示隊列的共病和治療細節。
凝血功能評估
常規和POC混凝參數的結果如表所示表2．第1天，74例隊列患者中29.7%的患者有高凝Sonoclot譜。常規凝血試驗在各氧組間無顯著差異。亞組33例患者的配對Sonoclot結果見表3．在有創通氣組的患者中，我們觀察到ACT延長，在hSonoclot中得到了糾正。而低流量氧組和高流量氧組的微量氧均得到部分糾正。這可以看作是在hSonoclot試驗中延長ACT的減少(圖2A). 33例患者中有17例(51.5%)和20例(62.5%)分別在第1天和第3天出現HLE (表3)．嚴重的HLE與有創通氣需求相關(HR 1.200 CI 1.040 - 1.400 p=0.001)，未糾正的ACT與死亡風險增加相關(圖2B)。
低流量組(N=11)、高流量組(N= 34)和有創通氣組(N= 29)全血凝試驗(gb和hSonoclot)結果。肝素樣效應(HLE)定義為患者在第1、3天的Sonoclot痕量差異。根據需氧量和存活時間(A-F)評估HLE的患病率和Sonoclot試驗的變化。
COVID-19中的出血和血栓事件
11例(14.8%)患者在住院期間發生血栓性並發症，4例(5.4%)患者超聲心動圖顯示肺血栓栓塞。其餘患者中心靜脈導管或透析導管有凝血跡象。HLE的存在有利於出血表型(p=0.024) (表2)．12例(16.2%)患者出現大出血，其中9例(75%)出現消化道出血，3例(25%)出現血尿。輕微出血(14%)表現為吸盤時瘀斑、鼻出血和氣管出血(表1)．
凝血功能缺陷與COVID-19死亡率的關係
在我們的74例COVID-19患者隊列中，28天總死亡率為16(21.6%)。在Cox比例風險分析中，年齡、性別、呼吸頻率、血壓、IL-6、鐵蛋白、d -二聚體、正常化d -二聚體、中性粒細胞淋巴細胞比率、纖維蛋白原、肌酐、膽紅素、轉氨酶和乳酸不能預測死亡率。sct如血小板計數、PT、INR、aPTT和d -二聚體在任何回歸模型中都不能預測死亡率。第1天死亡率的預測因素是HLE的存在(HR 1.02;CI 1.01至1.04;p=0.002)， CRP升高(HR 1.04;CI 1.02 ~ 1.09 p=0.003)， ACT升高(HR 1.02;CI 0.1.04 ~ 1.4 p=0.001)， PF下降(HR 0.54;CI 0.29 ~ 0.90;p = 0.010)。 In multivariate analysis, the presence of HLE (HR 1.02; CI 1.08 to 1.6; p=0.007), raised CRP (1.2; CI 1.1 to 1.4; p=0.014) and reduced PF (HR 0.9; CI 0.7 to 1.1 p=0.045) remained significant (在線補充文件4)．HLE的存在導致死亡率增加(p=0.001) (圖3)．第1天出現HLE預示需要有創通氣(HR 1.4;CI 1.01 ~ 1.5;p = 0.002)。ROC分析顯示，CRP >96.7 mg/dL (p=0.001)、鐵蛋白>587 mg/dL (p=0.021)和LDH>405 U/L (p=0.015)預測死亡率(圖4)．在Sonoclot試驗中，ACT >131 s (p=0.021)、CR <27 U/min (p=0.027)和PA <67.5單位預測死亡率(在線補充文件5)．
患者Kaplan-Meir生存曲線(a -氧組;b -肝素樣效應的存在)。
COVID-19隊列中死亡率預測因素的受試者工作特征(ROC)曲線(n=74)。C反應蛋白;LDH,乳酸脫氫酶;gbCR，玻璃珠試驗凝塊率;gbPA，玻璃珠測試峰值振幅。
討論
這項前瞻性隊列研究在兩個時間點使用配對POC凝血試驗，證明了內源性肝素與COVID-19凝血功能障礙的相關性。我們的數據顯示，POC檢測產生的信息為COVID-19患者適當使用抗凝治療提供了病因病理學基礎。首先，有高凝試驗的患者從抗凝試驗中受益，而有HLE或Sonoclot低凝試驗的患者出血的可能性更高，需要有創通氣。其次，使用d -二聚體作為促凝狀態的標記是錯誤的，因為在血栓形成、纖溶過度和DIC患者中d -二聚體會升高。第三，我們的數據顯示，促凝劑傾向在病程早期就可見，在與covid -19相關的凝血功能障礙患者中使用抗凝劑存在治療窗口期。在COVID-19的晚期，隨著細胞因子風暴、繼發感染和器官衰竭的發生，凝血表型轉變為低凝表型。
最近，大型多中心試驗評估了抗凝在COVID-19中的作用，取得了不同的成功。他們使用像d -二聚體這樣的sct來指導預防性和治療性抗凝治療方案存在固有的缺陷。在Lopes的ACTION試驗中等在兩個比較國中，治療性抗凝治療並沒有提高30天的生存率，出血事件發生率分別為8%和2%。本研究的局限性在於，在COVID-19診斷後2周的間隔內，患者的招募是可變的，這在入組前COVID-19診斷的持續時間方麵引入了一些人群異質性。此外，由於COVID-19設施的實驗室支持有限，我們無法檢測納入時的纖溶、血小板聚集和凝血酶生成情況。
危重症亞組靜脈未分離肝素與低分子肝素的差別使用使得結果難以普遍適用。9崔等報道了d -二聚體截斷值1.5µg/mL預測COVID-19相關VTE的敏感性為85%，特異性為88.5%，陰性預測值為94.7%。23
在我們的研究中，盡管在第1天和第3天的配對Sonoclot測試中有顯著差異，但三個需氧組的sct具有可比性。在我們的隊列中，d -二聚體和正常化d -二聚體不能預測靜脈血栓栓塞或死亡率。由於疾病的動態性質，每當臨床情況惡化時，有必要重複試驗。意大利一項大型多中心研究顯示，使用肝素(n=394, 46.6%)與更好的生存機會相關(OR 0.60 [0.38-0.94]， p<0.001)，這表明可以通過及時的抗凝治療來管理COVID-19相關的微血栓。24與COVID-19相關的凝血病是低級別DIC和局部肺血栓性微血管病的結合，這可能對器官功能障礙產生重大影響。在危重患者中，血栓栓塞並發症的發生率從5%到15%不等。5
我們發現，在觀察到的組間HLE存在顯著差異。在我們的患者隊列中，與高血流量和有創組的低血流量和低血流量組的低血凝表型相比，高血流量和有創組的高血凝表型主要出現在低血流量組。SARS-CoV-2感染誘導細胞因子風暴，伴全身炎症和繼發性膿毒症，導致內皮損傷和早期DIC。伴有微血管病變的受損內皮細胞釋放出一種糖胺聚糖的混合物，其功能與內源性類肝素類似。25阿克曼等顯示了COVID-19肺部獨特的血管病理，包括嚴重內皮損傷、細胞內病毒的存在和細胞膜破壞。肺血管廣泛血栓形成，肺泡毛細血管微血栓形成。26可通過HLE檢測評估COVID-19微血管病，可將其視為經肝素酶修飾Sonoclot試驗校正的ACT延長。HLE的存在使血流平衡向高凝或DIC樣狀態傾斜。與HLE類似，在我們的隊列中，炎症標誌物如CRP、LDH、鐵蛋白和氧氣需要量也發現隨著疾病嚴重程度的增加而增加。在我們的研究中，我們發現50%的患者在Sonoclot上有HLE的證據。內源性肝素類藥物在患者抗凝治療中的作用通常沒有得到d -二聚體等sct的很好評價。Sonoclot促凝表型的患者應盡早開始抗凝治療，而對於Sonoclot低凝表型的患者，治療性抗凝治療應導致較高的出血發生率，從而增加發病率和延長住院時間。POC試驗可快速、可靠、重複性地鑒別凝血缺陷的類型。通過在第1天和第3天進行POC凝血試驗，我們可以指導抗凝劑量，降低出血風險，並為新鮮冷凍血漿和血小板濃縮物等血液成分提供循證輸血閾值，從而限製血液成分的輸血。基於POC測試的算法最大限度地減少了輸血相關並發症，如嚴重ARDS患者的容量過載，而在我們的隊列中，像d -二聚體這樣的sct對診斷促凝或低凝表型都沒有幫助。
此外，相當大比例的COVID-19重症患者有大出血的證據，可歸因於敗血症誘導的凝血功能障礙和sct指導的抗凝方案。考慮到血栓前和抗血栓通路之間複雜的相互作用，它們在血栓或出血方麵對預後的影響無法在sct上測量。26日27日
59%的臨床出血患者出現HLE。gct顯示60%的患者發生HLE, 13例(81%)死亡。（表3通過ROC分析，我們發現炎症標誌物如CRP、鐵蛋白、LDH和Sonoclot參數可以預測預後。
先前關於冠狀動脈循環中大血栓形成導致肌鈣蛋白升高的預後作用的數據是基於相同的凝血失調機製，反映了心肌損傷，這肯定會導致更糟糕的結果，特別是在CAD患者中。28 29d1gbACT升高、PA降低、CR降低顯著預測死亡率，且敏感性和特異性優於炎症標誌物。
我們的研究有幾個局限性值得注意。我們的中心是一所三級護理大學醫院，許多危重病人被轉到重症監護。因此，在其他地方接受過治療(確診後7天>)和已經在使用機械通氣的患者不包括在我們的研究中，因為基線原生試驗可能不能代表COVID-19的早期凝血異常。我們的研究樣本很小，但它被計算為關於COVID-19中促凝和抗凝機製的概念驗證研究，並不能用於評估抗凝的有效性。在研究開始時，我們沒有關於在COVID-19中使用POC GCT的數據。在這兩個時間點之間接受血液成分治療的患者中，一些凝血試驗結果可能受到影響。我們沒有在這個方案中估計凝血酶的生成，這應該在未來的研究中進行評估。最後，由於我們的研究僅限於COVID-19重症監護病房的患者，我們沒有無症狀COVID-19患者和非COVID-19患者的對照隊列。
在我們的研究中，需要高流量氧支持和有創通氣的COVID-19患者的全血凝參數比無並發症的患者更差。內源性肝素的存在與繼發性膿毒症、出血和死亡率增加有關。如前所述，凝血衰竭和細胞因子風暴預示著COVID-19的不良預後。15 30
檢測COVID-19患者全身凝血功能的潛在治療意義包括在侵入性手術前適當使用血液製品和適當的抗凝藥劑量。
結論
我們的研究結果顯示，COVID-19中存在一係列凝血紊亂，一端是預後良好的促凝血表型，另一端是需要有創通氣的患者的低凝血表型，死亡率高。在COVID-19患者中出現高凝特征表明這些患者將受益於早期抗凝治療。POC算法更適合於確定需求和劑量策略(預防vs治療)，但這些測試仍然是初級實踐中基於scc的治療決策的補充。在凝血酶產生潛力和抗凝方案驗證方麵也需要進一步的工作。
數據可用性聲明
沒有相關數據。由於法律限製，數據無法獲取。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
該研究涉及人類參與者，並獲得了印度昌迪加爾醫學教育和研究研究生院機構倫理委員會的批準。(PGI/IEC/2020/000997)。參與者在參與研究前給予知情同意。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者MP、SL和KK對本研究均有貢獻。作者陳述:MP、KK、SL:試驗設計、數據整理、基礎數據驗證、撰寫稿件、審稿。AH, SS, ISS, PM, AB, GDP, VS:提供後勤支持，治療患者，提供實驗數據，審稿並送稿。JA, VS, AD, NK, SR, KS, VM和YLN:資源和協調活動，KK:數據管理。KK作為本次研究的擔保人，對研究的工作和/或進行承擔全部責任，有權訪問數據，並控製發表的決定。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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