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摘要
介紹骨質疏鬆症是一種常見的骨骼疾病，死亡率和發病率很高，其次是急性和慢性背痛，嚴重的脊柱畸形和功能障礙。治療OP的一線藥物通過抗吸收或合成代謝機製起作用。這些藥物雖然療效良好，但由於給藥途徑、用藥周期和成本等問題，在臨床應用中仍存在一定的局限性。目前，他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑製劑)似乎是治療OP的潛在前景藥物。盡管存在爭議，但先前的研究已表明他汀類藥物對OP的療效。其他研究進一步表明，他汀類藥物治療OP的療效是劑量依賴的。然而，科學家們尚未就使用他汀類藥物進行治療或首先選擇哪種他汀類藥物達成共識。本研究旨在回顧文獻，使用貝葉斯網絡薈萃分析確定他汀類藥物對OP患者的相對療效和安全性。
方法與分析我們將係統檢索以下數據庫:MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane中央對照試驗注冊數據庫、中國國家知識基礎設施、萬方數據庫、中國科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和預印服務器，以包括比較不同他汀類藥物治療ops的隨機對照試驗。主要結局是整體骨折發生率和骨密度變化。次要結局包括不良反應和骨轉換標誌物。本綜述的所有項目均符合Cochrane手冊的要求，並采用建議分級評估、發展和評價對證據質量進行評估。將進行傳統的兩兩元分析和貝葉斯網絡元分析來比較不同他汀類藥物的療效。
倫理與傳播由於這是一項薈萃分析的方案研究，因此不需要倫理批準。研究結果將提交給同行評議的期刊。
PROSPERO注冊號CRD42021242619。
搜索日期從數據庫建立到2022年2月。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是通過貝葉斯網絡薈萃分析比較他汀類藥物治療骨質疏鬆患者療效和安全性的最全麵綜述。
我們將使用建議分級評估、發展和評估方法來評估證據的質量。
研究結果將探索他汀類藥物治療骨質疏鬆症的劑量和效力，並幫助醫生和患者選擇合適的治療方法。
本研究基於可供回顧的試驗的數量和質量。
介紹
骨質疏鬆症(OP)是一種全身性和無聲的骨骼疾病，其特征是低骨量，骨骼的微建築變化和骨骼脆弱。這些變化導致骨強度降低，增加骨折易感性。1OP患者，尤其是老年人，常因背痛、嚴重脊柱畸形和功能障礙等並發症，生活質量較差。值得注意的是，OP的發病率隨著全球人口老齡化而逐漸增加。根據一份報告，到2020年，美國一半以上的老年人都有患OP的高風險。2有學者預測，中國OP患者數量將超過3億。3.高昂的治療和護理費用將給家庭和社會帶來經濟負擔。據預測，到2025年，美國骨質疏鬆性骨折的費用將超過250億美元，而意外骨折的累計醫療支出將在2016年至2025年的十年內達到2280億美元。4因此，小兒麻痹症可能是世界上最嚴重的健康危機之一。
治療OP的一線藥物通過抗骨吸收或合成代謝機製發揮作用:(1)抗骨吸收藥物，如雙磷酸鹽，5denosumab,6降鈣素,7激素替代療法8和雷洛昔芬9；(2)合成代謝藥物，包括甲狀旁腺激素(PTH)，10甲狀旁腺激素肽(1-34)11全長分子PTH(1-84)。12這些藥物被證明是有效的，並被廣泛使用。但由於用藥方式、用藥周期、用藥費用等原因，在臨床使用中仍存在一些問題。如特立帕肽治療效果顯著，但其給藥方式(皮下注射)給患者帶來不便。除給藥外，特立帕肽引起的常見副作用高鈣血症也可能造成問題。因此，探索方便、經濟、實用的治療方法至關重要。
他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑製劑)已成為預防和治療心血管疾病的主流藥物。由於其與骨形成相關的工作機製，人們對這種藥物的興趣越來越大。他汀類藥物的使用與降低OP及其並發症的風險相關，特別是骨質疏鬆性骨折。13 - 16其機製可能與成骨細胞的增殖、分化和保護以及抑製破骨細胞形成有關。17Mundy等首次證明了他汀類藥物的骨保護作用與骨形態發生蛋白-2 (BMP-2，一種可以通過增強破骨細胞來調節骨形成的基因)表達的增加有關。18此外，幾項探索他汀類藥物和OP之間關係的觀察性研究表明，盡管結論不一致，15日16療效與劑量有關。19根據盧特納的說法等在美國，使用高劑量他汀類藥物治療可能與OP發生率增加和骨折風險增加有關。19相比之下，另一項關於同一問題的研究聲稱，大劑量他汀類藥物對髖部骨折有保護作用。16然而，他汀類藥物哪一種以及如何比同類藥物更好地促進骨代謝仍不清楚。因此，選擇最合適的他汀類藥物，探討其對OP的劑量依賴性作用和效價至關重要。
多項係統綜述和meta分析從多個角度研究了他汀類藥物與OP的相關性。至24然而，他們都有以下一個或多個局限性:(1)所納入的研究不全麵，20 - 24有些沒有提到藥物的安全性;(2)在他汀類藥物方麵，沒有指南支持適當的OP治療至24；(3)所收錄的文章需要進一步更新。至24
據我們所知，目前還沒有網絡元分析(NMA)研究他汀類藥物對OP的劑量依賴效應。本研究旨在對不同劑量水平的各種他汀類藥物治療OP的療效和安全性進行係統綜述和NMA比較。我們將詳細說明各種他汀類藥物的劑量和效力的區別。每一種治療方法都將通過貝葉斯框架進行評估。
方法與分析
設計
在本研究中，我們將基於貝葉斯框架進行係統綜述和NMA。本方案按照係統評價和元分析首選報告項目方案(PRISMA-P)完成。25以及PRISMA擴展聲明，該聲明開發了包含醫療保健幹預NMA的係統評價。26本協議的任何具體修改將提交給PROSPERO並公布結果。
登記
我們已經在PROSPERO注冊了該協議，注冊號為CRD42021242619 (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/）.
合格標準
研究類型
我們將在中國臨床試驗注冊平台、世衛組織國際臨床試驗注冊平台(ICTRP)和ClinicalTrials.gov上查閱已注冊的隨機對照試驗(rct)，並在預印本服務器(如medRxiv和Research Square)上查閱未發表的關於他汀類藥物用於OP治療的數據，不受語言和數據限製。聚焦於抗op藥物(如雙磷酸鹽)的隨機對照試驗將被排除。隊列研究、橫斷麵研究、病例報告和回顧將不被考慮在內。目標研究的全文可用於篩選。
參與者
我們將按以下方式搜索招募參與者的rct:
18歲及以上成人。
體檢診斷為原發性OP的參與者，與年齡/遺傳/生活方式和環境因素相關。1) 27
被診斷為原發性OP並以他汀類藥物為主要藥物治療至少2個月的參與者。
OP患者有與OP發病無關的共病(如高脂血症)。
我們還將按照以下標準進行排除標準:
兒科和青少年患者。
繼發性OP(其他疾病或藥物所致)患者。
與OP發病相關的OP共病患者(如I型和II型糖尿病)。28
根據美國國家骨骼健康聯盟工作組的說法29中國骨質疏鬆症與骨礦物質研究學會3.根據世界衛生組織的診斷，骨質疏鬆症的診斷如下:(1)經曆輕度創傷性髖部或椎體骨折的個體;(2)通過骨密度(BMD)測試，腰椎、股骨頸或全髖關節的t評分為- 2.5或更低;(3)出現一種或多種類型的低創傷性骨折，如髖關節骨折、骨質減少相關的椎體骨折、肱骨近端骨折、骨盆骨折和部分腕部骨折，甚至t評分在- 2.5 ~ - 1之間;(4) FRAX(世界衛生組織骨折風險評估工具，FRAX)評分≥3%(髖部)或20%(中部)10年骨折風險，也可診斷為OP。
幹預的類型
我們將納入使用任何常見他汀類或HMG-CoA還原酶抑製劑(阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等)的隨機對照試驗進行分析。無論治療劑量和給藥方法如何，均應考慮至少2個月的完整治療期。任何聯合治療設置至少一種他汀類藥物作為治療組也將包括在內。將考慮單獨或聯合使用適當的治療方法，包括補充骨骼健康和改變生活方式。將包括以安慰劑和無藥物治療幹預作為對照的隨機對照試驗。
興趣的結果
我們的主要結果是整體骨折發生率和骨密度改善(百分比變化和絕對變化(g/cm)3.))分別位於腰椎、股骨頸和臀部。如果研究報告的BMD沒有變化和相關方差，則將根據Cochrane手冊中概述的方法測量幹預前後基線和終點之間的BMD平均變化以及SD。30 31基於意向治療原則，我們應該提取並分析在最大隨訪時間內被定義為臨床骨質疏鬆性骨折的骨折數量。如果在治療臂中沒有發生骨折事件，研究將采用0.5的連續性修正因子。本研究涉及的目標rct大多采用雙能x線吸收儀掃描測量骨密度。
次要結局包括不良反應和骨轉換標誌物。副作用包括(但不限於)胃腸道症狀和治療引起的肝功能損害將被評估。骨轉換標誌物包括I型前膠原n端前肽、I型膠原C端末端肽、I型膠原交聯n端肽和堿性磷酸酶。BTMs (Bone turnover markers, BTMs)的來源將根據納入的隨機對照試驗和大量文獻選擇其在疾病中的應用。32
數據源和搜索策略
從啟動到2022年2月，文獻檢索將主要在MEDLINE、EMBASE、Web of Science、中國知識基礎設施、萬方數據庫、SinoMed和中國科技期刊數據庫9個數據庫中進行。同時，我們將通過Cochrane中央對照試驗注冊中心、WHO ICTRP、中國臨床試驗注冊平台(http://www.chictr.org.cn/searchprojen.aspx)和ClinicalTrials.gov。未發布數據的預打印服務器(如medRxiv和Research Square)也將被搜索。此外，我們將瀏覽所有檢索到的試驗文獻，以及與rct相關的現有係統綜述和元分析，以便進一步發表相關文章。對於無法獲得的研究，我們將嚐試通過電子郵件向作者征求許可。未獲得數據的出版物將被排除在外。
搜索是基於Cochrane檢查表。31檢索詞定義為參與者(OP)、幹預(他汀類藥物、HMG-CoA還原酶抑製劑)、結果(骨折、骨密度、不良事件和骨轉換標誌物)和隨機對照試驗。搜索詞的同義詞由“或”操作符選擇，而“與”操作符組合來自不同類別的詞:參與者、幹預、結果和隨機對照試驗。文中詳細介紹了適用於數據庫的樣本搜索策略在線補充資料．文學作品沒有日期和語言的限製。
研究選擇
四名研究人員(MX, WZ, GZ和YX)將結對完成研究選擇。兩名研究人員將根據上述PICO (Population, Intervention, Control and Outcomes)標準獨立審查每項研究的標題和摘要。在獲得論文全文後，我們將按照上述要求重新評估論文。如果兩個研究人員給出的結果不一致，第三個研究人員將重新評估文章中可能存在爭議的部分。為了確定僅以摘要形式發表的文獻的內容，我們將聯係這些作者以了解更多細節。符合prisma的流程圖25將展示學習選擇的過程(見圖1）.
PRISMA 2020文獻選擇流程圖。Cochrane中央對照試驗注冊中心;中國臨床試驗注冊平台CHiCTR;中國知網(CNKI);ICTRP，世衛組織國際臨床試驗注冊平台;PRISMA，係統評價和元分析的首選報告項目;中國生物醫學文獻數據庫;中國科技期刊數據庫VIP。
數據提取
兩名審核人員(MX和YX)將獨立地並重複地使用Excel表格提取數據。為了進行數據轉換，將通過Excel (Microsoft Office Home and Student 2019)設計一個結構化表單。分類如下:研究信息(如第一作者、發表年份、國家和發起人)、人口統計學(如平均年齡和性別)、納入和排除的參與者數量、臨床特征(診斷和治療的時間、他汀類藥物類型、劑量)、感興趣的結局(主要結局:骨折和骨密度;次要結局:不良事件和骨轉換標誌物)、隨訪時間、各組停藥次數及其原因。如果原文章中遺漏了相關信息，我們將聯係作者獲取必要的數據。
偏倚風險評估
兩名評估員(ZT和AD)將根據修訂後的Cochrane隨機試驗偏倚風險工具，獨立判斷個別研究的偏倚風險。33然後會互相核對，保證沒有錯誤。評估標準包含“隨機化過程產生的偏倚”、“與預期幹預措施的偏差導致的偏倚”、“結果數據缺失導致的偏倚”、“結果測量中的偏倚”和“報告結果的選擇中的偏倚”等領域。每個領域將被分為三個級別，即“低偏倚風險”、“高偏倚風險”或“一些擔憂”。得出“低偏倚風險”判斷的試驗表明所處理的問題符合標準，而“高偏倚風險”意味著至少有一個領域對這一結果負責。如果審判被判定至少在一個領域引起了一些關注，它將被視為“一些關注”。34任何分歧將通過谘詢研究教授(NX)來解決。
統計分析
我們將首先對所有可比較的結果指標進行傳統的兩兩薈萃分析，檢查和評估其一致性和異質性。我的2統計和p值將用於評估所有個體研究的異質性。為了獲得更可靠的估計效果，我2>50%為閾值表明異質性顯著，p<0.01為閾值表明異質性顯著。35考慮到由於治療差異而導致的預期研究間異質性，我們將應用隨機效應模型。此外，對於二分類變量，將報告95% ci的OR，而連續變量將報告95% ci的標準平均差(SMD)。此過程將由Stata V.13.0 (Stata Corp, College Station, Texas, USA)運行。
在WINBUGSS軟件V.1.4(醫學研究委員會生物統計單元，劍橋，英國)中應用貝葉斯馬爾可夫鏈蒙特卡羅(MCMC)框架進行NMA。36三條鏈同時啟動，初始值不同。為了分析的穩定性，我們將在5萬次迭代之後設置15萬次MCMC迭代作為磨合期。37後驗分布的推斷參數將來自其具有SMD或or和95%可信區間的中位數的總結。對二分變量采用伯努利模型分析，對連續變量采用高斯模型分析。此外，跟蹤圖和Brooks-Gelman-Rubin診斷圖38將用於評估收斂性。
為了檢驗NMA模型擬合是否令人滿意，我們應該計算後驗平均殘差，這是一個絕對測度擬合。39然後，我們將通過對比獨立數據點數量的後驗平均殘差值來評估模型是否合適。39多臂試驗將使用具有模糊先驗的隨機效應模型。偏差信息準則(DIC)將用於衡量模型的擬合，以懲罰模型的複雜性。結果表明，DIC越低，擬合效果越好。40差異大於或等於三個單位表示顯著性。40如果兩個模型報告相似的DIC，在兩兩比較沒有顯著異質性的情況下，固定效應模型是首選。否則，將選擇隨機效應模型。如果數據不足以用於NMA，則可以進行成對元分析，在這種情況下將執行隨機效應模型。
我們將評估每一種治療方法，並從中選擇最好的三種。不同處理的排序將基於馬爾可夫鏈每一次迭代的結果。在此之後，將對證據級別進行分級，結果將由累積排序區域(SUCRA)下的表麵報告，這是比其他方法更精確的數值總結和估計，無論是對每次幹預估計效果的大小還是不確定性。41通常情況下，SUCRA評分從0到1代表治療從最差到最好，SUCRA值越高說明治療越有效。42如果結果不足以進行分析，我們將描述那些證據，然後做出總結。先前的研究15 16 19已經證明他汀類藥物的療效是劑量依賴性的。因此，由於治療組的差異，將進一步按劑量進行亞組meta分析(僅分為低、中、高劑量)。具體的限製取決於不同種類的他汀類藥物。43此外，還將根據不同類型的原發性OP(絕經後vs年齡相關vs其他)進行亞組分析。
我們將使用Stata (V.14.0)中的網絡和網絡圖包來生成這些圖。44結果將由R (V.4.1.0)中的ggplot2 3.3.5包計算。45使用R (V.4.1.0)中的geMTC 1.0-1包複製主要結果的nma。45 46
發表偏倚
我們將進行比較調整漏鬥圖，以評估網絡中的小研究效果。如果沒有小研究效應，漏鬥圖將在零線附近;否則，研究人員將通過適當的網絡元回歸和模型進一步探索。47
證據質量
我們將根據建議分級評估、發展和評估(GRADE)，評估NMA主要和次要結果的證據質量。48該過程將遵循經典的GRADE四步方法，結果將以GRADE調查結果摘要的形式呈現。49四個步驟如下:(1)分別列出效應估計和ci的直接和間接比較;(2)評價各比較效果估計的質量;(3)在每次直接和間接比較的基礎上確定並提出證據的質量;(4)通過不同的定性模型和方法，檢查直接比較和間接比較結果是否不一致。根據每個參數的選擇(偏倚風險、不一致性、間接性、不準確性和發表偏倚)，效果估計的質量將被評級為高、中、低和極低。GRADE pro V.3.6軟件(http://www.gradeworkinggroup.org/)來完成評價過程。
患者和公眾參與
本次係統綜述和NMA將隻發表匿名數據，不會招募新的患者。我們已經谘詢了骨科專業醫生和循證醫學專家，以完善我們的研究方案和研究問題;然而，他們並沒有起草和設計這個協議。
倫理與傳播
道德的考慮
由於沒有收集到原始數據，本研究不需要倫理批準。本研究符合PRISMA- p和PRISMA擴展語句。
出版計劃
我們的研究結果將提交給同行評議的期刊。此外，我們將通過電子文件或小冊子向OP患者和類似領域的研究人員廣泛傳播當前的發現。
討論
OP、高脂血症和冠狀動脈疾病的發病率隨著年齡的增長而急劇增加。在各種代謝途徑中，骨細胞的脂質代謝一直受到重視。“OP的脂質假說”表明脂質氧化是OP的一個促進因素。50骨髓間充質細胞可選擇性分化為成骨細胞或脂肪細胞。一旦脂質氧化發生，其產物隨後刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ，阻止成骨分化，促進脂肪細胞擴張，導致骨質丟失。51脂質，特別是膽固醇，可以影響破骨細胞和成骨細胞在這種病理條件下的表型。52
他汀類藥物是FDA(食品和藥物管理局)批準的治療高膽固醇血症的藥物53 54並且已被證明可以增加骨密度，降低骨折風險。55-57以前的臨床試驗13 - 19以及兩兩的元分析21 - 24日也證明了。積極的結果可能是他汀類藥物可以通過激活和改善BMP-2和骨鈣素的表達來促進成骨活性18通過抑製成骨細胞中Rho/Ras小G蛋白的法尼化和香葉酰香葉基化。58他汀類藥物可增加拮抗RANKL的骨保護素59並抑製破骨細胞的活性。59 60此外，臨床研究提出了他汀類藥物對骨骼健康的劑量依賴效應，盡管這些發現在科學上並不一致。林等結論:每天使用大劑量他汀類藥物與預防骨質疏鬆性骨折的顯著保護作用相關。15然而,Leutner等對7 897 449例患者進行橫斷麵回顧性研究，探討不同類型及劑量他汀類藥物與OP的相關性。19結果表明，他汀類藥物也可能對骨骼健康有負麵影響，特別是在高劑量他汀治療的患者中。這可能與他汀類藥物的作用機製有關，即通過抑製膽固醇的內源性合成，從而降低血清睾酮水平，而血清睾酮水平與BMD呈正相關。61雖然他汀類藥物的使用與OP的治療和預防有一定的聯係，但不同的他汀類藥物對於OP的治療是否具有相似的功能和療效尚不清楚。因此，對於不同適應症的他汀類藥物的選擇以及臨床使用劑量的準確性還需要進一步的研究。
據我們所知，這是第一個嚐試用NMA方法評估不同他汀類藥物和劑量對OP患者的相對影響的研究。在本研究中，我們將在公共數據庫中全麵係統地檢索文獻。我們將隨機對照試驗作為唯一符合條件的研究類型。我們將不涉及回顧性研究，因為此類研究中的骨密度不是每天測量的，因此很難評估他汀類藥物及其劑量對骨密度的影響。相反，隨機對照試驗可以探索他汀類藥物的劑量或效力是否會影響骨密度。
此外，我們將使用貝葉斯NMA框架來分析有關他汀類藥物治療的隨機對照試驗。這一搜索策略將包含所有可用的治療手段，包括不同的世代和劑量。最後，我們將使用工具(Cochrane Handbook, GRADE, SUCRA等)來評估納入論文和nma的質量。
總之，通過比較治療的有效性和安全性，本NMA有望對op患者的他汀類藥物進行排名。本研究的結果可能有助於患者和治療師選擇改善骨骼健康的最佳治療方法，並為指南提供令人信服的證據。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
MX和YX的貢獻相同。
貢獻者NX和WZ負責監督和設計本研究，並進行統計分析。MX和YX起草並修改了協議，設計並執行了搜索策略。MX, WZ, GZ和YX協助研究設計和數據提取，並將進行大部分的數據收集。ZT, AD和GZ將協助數據收集並為稿件提供輸入。MX和YX對本研究的貢獻相同。
資金本文由國家自然科學基金國家一般項目(82074416)、國家自然科學基金青年項目(81904267)和湖北省自然科學基金項目(2019CFB232)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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