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  • 第十二卷第五期
  • 基於疾病條件和幹預方法為3-5期慢性腎髒疾病患者開發和驗證預後預測模型:中國的一項回顧性隊列研究

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腎內科
原始研究
基於疾病條件和幹預方法為3-5期慢性腎髒疾病患者開發和驗證預後預測模型:中國的一項回顧性隊列研究
  1. 最小張1，
  2. 諾雷1，
  3. Xian-Long張1，
  4. Yanmin徐1，
  5. Hui-Fen陳1，
  6. Li-Zhe傅2，
  7. 方唐2，
  8. Xusheng劉1，3.，4，
  9. 吳一帆1
  1. 1美國腎髒學，廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州，廣東,中國
  2. 2慢性疾病管理門診，廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州，廣東,中國
  3. 3.廣東省中醫證候臨床研究重點實驗室，廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州，廣東,中國
  4. 4中醫濕濕證候國家重點實驗室，廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州，廣東,中國
  1. 對應到吳一帆博士;wuyifan007在}{gzucm.edu.cn

摘要

目標建立並驗證一種預測慢性腎髒疾病(CKD) 3-5期預後的nomogram模型。

設計回顧性隊列研究。我們使用單變量和多變量Cox回歸分析來選擇相關的預測因子。通過一致性指數(C-index)、校正曲線、淨重分類指數(NRI)和綜合判別改進(IDI)等指標對預測模型的精度進行評價，篩選出最佳預測模型。通過決策曲線分析評價其臨床應用價值。

設置廣東省中醫院腎內科慢性疾病管理(CDM)門診。

參與者CKD 3-5期患者的起源和驗證隊列分別為459人和326人。

主要結果測量腎髒替代療法(血液透析、腹膜透析、腎移植)或死亡。

結果我們做了四個模型。年齡、估計腎小球濾過率和尿蛋白構成了最基本的模型A。血紅蛋白、血清尿酸、心血管疾病、原發疾病、CDM依從性和模型A中的預測因子構成了模型B。口服藥物和模型A中的預測因子構成了模型c。所有預測因子構成了模型d。模型B在鑒別和校正方麵均表現良好(c指數:推導隊列:0.881，驗證隊列:0.886)。與模型A相比，模型B的淨重分類和綜合辨別能力顯著提高(模型A vs模型B: NRI: 1年:0.339(−0.011 ~ 0.672)，2年:0.314 (0.079 ~ 0.574);IDI: 1年:0.066 (0.010 ~ 0.127)，p<0.001; 2年:0.063 (0.008 ~ 0.106)，p<0.001)。模型B、C和d之間的NRI和IDI沒有明顯改善，因此我們選擇模型B作為最優模型。

結論我們構建了一個預測模型來預測CKD 3-5期患者在第一年和第二年的預後。將該模型應用於臨床實踐，可指導臨床決策。此外，這個模型需要在未來進行外部驗證。

試驗注冊號碼ChiCTR1900024633 (http://www.chictr.org.cn)．

  • 腎髒學
  • 慢性腎功能衰竭
  • 終末期腎功能衰竭

數據可用性聲明

資料應合理要求提供。原始數據可通過電子郵件向通訊作者索取，通訊作者將刪除患者的個人身份信息。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2021-054989

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    本研究的優勢和局限性

    • 研究人群為來自中國的3-5期慢性腎髒疾病患者。

    • 本研究收集了患者的口服藥物和慢性疾病管理(CDM)依從性，這在許多研究中是沒有的。

    • 許多患者因原始資料不完整或隨訪時間短而被排除。

    • 本研究僅根據患者是否堅持參加月教育，將CDM依從性分為良好和較差。

    • 本研究建立的預測模型尚未得到外部驗證。

    簡介

    慢性腎髒疾病(CKD)定義為腎髒損害或腎小球濾過率(GFR) <60 mL/min/1.73 m23個多月。腎髒損傷定義為腎髒功能異常(如蛋白尿或白蛋白尿，或尿沉積物異常，如紅細胞畸形)或影像學研究中注意到的結構異常。１ ２

    近年來CKD的患病率不斷增加。中國成人CKD的總體患病率高達10.8%(10.2%-11.3%)，3-5期CKD患者的總體患病率高達1.1%-3.8%。3.如果進展為終末期腎病(ESRD)，則需要腎替代治療(RRT)。4CKD分期3-5期是RRT前預防和治療的重要閾值。由於受基本病情、血壓、血糖等危險因素和幹預措施的影響，患者的進展存在很大差異。一種能夠盡早預測患者疾病進展率並預測幹預措施對終點事件發生的影響的方法可以指導臨床決策。但目前的局限性是，臨床醫生往往根據患者的病理結果和GFR來判斷疾病進展情況5血清肌酐(Scr)測定。但這兩種方法都不足以預測疾病的進展。此外，由於病理檢查是侵入性的，許多患者不進行這種檢查。因此，我們如何才能獲得更準確的關於腎衰竭進展可能性的信息?指南建議6預測模型可以預測腎髒疾病的進展。因此，我們構建了一個預測CKD 3-5期患者預後的模型。

    根據拉姆斯派克的係統回顧等7在CKD預後預測模型方麵，截至2017年12月31日，共有16篇關於CKD 3-5期患者預後預測模型的論文發表。其中隻有5個模型得到了外部驗證，包括Kaiser Permanente Northwest模型8由施羅德等,伯明翰風險評分方程中的慢性腎損害9由Landray等,腎衰竭風險方程5由Tangri等美國退伍軍人事務風險評分10由Drawz等和Marks公式11開發的標誌等．然而，上述16種預測模型存在兩個突出的不足。首先，研究人群全部來自美國、加拿大、中國台灣、意大利或英國，中國大陸沒有開發或驗證CKD 3-5期患者預後的預測模型。其次，大多數預測模型隻收集了人口統計、共病和實驗室指標等數據，而忽略了幹預方法(參考治療方法，包括藥物、飲食/營養指導、運動指導、疾病教育等)。因此，目前預測模型中的預測因子不包括幹預方法。

    因此，在本研究中，我們基於中國大陸CKD 3-5期患者，包括患者的基本疾病情況和幹預方法，建立預後預測模型，以指導臨床決策，延緩疾病進展。

    方法

    患者篩查

    這是一項回顧性隊列研究。它包括第一次到廣東省中醫院腎病科慢性疾病管理(CDM)診所就診的3-5期CKD患者。在2010年3月至2016年12月間首次就診的患者納入衍生隊列，而在2017年1月至2019年5月間首次就診的患者納入驗證隊列。CKD的診斷基於《腎髒疾病:改善全球結果臨床實踐指南》的共識。1) 12我們使用慢性腎髒疾病流行病學協作方程(CKD-EPI)計算估計的GFR (eGFR)。13CKD的臨床分期標準12階段1,GFR≥90 mL/min/1.73 m2；第二階段，GFR 60-89.9 mL/min/1.73 m2；第三階段，GFR 30-59.9 mL/min/1.73 m2；第4期，GFR 15-29.9 mL/min/1.73 m2；第5期，GFR <15 mL/min/1.73 m2(或透析)。納入標準:(1)18歲及以上患者;(2)初次就診的患者;(3)隨訪時間超過3個月;(4)診斷為CKD 3-5期的患者;(5)已簽署自我管理知情同意書並同意使用其臨床資料的患者。排除標準:(1)首次就診時開始透析;(2)首次就診前有腎移植史;(3)病史記錄不完整的患者。

    終點事件

    RRT(血液透析、腹膜透析和腎移植)或死亡。

    樣本大小

    Cox回歸分析的樣本量基於“每變量事件”(EPV)原則，一般建議EPV至少為10。14

    數據收集

    廣東省中醫院腎髒病科CDM診所對CKD患者有規範化的隨訪、教育和評估程序。獲得知情同意後，根據初診患者的意願，將其納入CDM。然後他們提供基本信息，醫生幫助他們製定CDM計劃。之後，我們每月對患者進行隨訪，調整治療方案，前2年每月對每位患者進行健康教育。每3個月采集一次實驗室指標。對於每個患者，我們將指標日期定義為患者開始CDM的日期。

    本研究收集的研究數據包括:

    1. 基本信息:每位患者第一次就診時填寫一份基本信息問卷，包括性別、年齡、體重指數(BMI)、永久居住地、支付期限、教育程度、工作狀況、原發疾病及是否有伴隨疾病(高血壓、糖尿病、高尿酸血症、高脂血症、尿石症、心血管疾病(CVD))。自述原發病和個人病史，然後根據患者檢查結果和口服藥物進行檢查。

    2. 實驗室檢測結果:我們通過醫院信息係統(HIS)獲取指標日後3個月內在我院完成的血液檢測結果。其中包括Scr、血紅蛋白(Hb)、尿素、血清尿酸(UA)、二氧化碳化合力(CO2CP)、尿蛋白(PRO)和尿潛血(BLD)。我們根據CKD- epi公式計算的eGFR進行CKD分期。

    3. 口服用藥:通過HIS獲取指標日後3個月內的中西醫用藥數據。這包括利尿劑、血管緊張素受體阻滯劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、鈣通道入口阻滯劑(CCBs)、α -受體阻滯劑、β -受體阻滯劑、降糖藥、降脂藥、降尿酸藥、碳酸氫鈉、促紅細胞生成素(EPO)、多糖鐵複合物、葉酸、複方α -酮酸片、補鈣劑、中藥湯劑、祛濁中成藥、補益中成藥、其他中成藥和免疫抑製劑。鈣補充劑包括碳酸鈣片和羅卡樂多。祛濁的中成藥有尿毒清、腎舒寧和海坤腎西。補益作用的中成藥有金水寶、百靈膠囊。其他中成藥包括黃葵膠囊、腎炎康複片、婦芳腎炎片、腎炎舒和益腎化石顆粒。

    4. 結果評估:結果發生的第一天設置為2019年12月30日之前的終點。如果沒有端點事件發生，則記錄最後一次訪問的時間。

    5. 遵守清潔發展機製:對於已經開始清潔發展機製的患者，清潔發展機製診所的醫生和護士將根據患者的疾病情況製定管理方案並製定個人目標。管理方案的教育內容包括飲食、鍛煉、生活方式和藥物依從性。在前2年，對患者進行一對一、麵對麵、每月一次的護士教育。教育護士還需要記錄患者每月是否按時參加。對於隨訪時間小於2年的患者，如果定期參加月教，我們認為其CDM依從性較好;否則，我們認為他們的依從性很差。對於隨訪時間超過2年的患者，在隨訪的前2年，如果患者定期參加月教，我們認為其CDM依從性較好;否則，依從性很差。

    患者和公眾的參與

    涉及任何病人。

    統計分析

    在這項研究的幾個變量中有一些數據缺失。BMI有2.7%的缺失值。教育有8.9%的價值觀缺失。工作狀態有10.1%的缺失值。Hb中缺失率為7.9%，尿素中缺失率為2.9%，UA中缺失率為2.4%，CO中缺失率為5.9%2CP, BLD缺失1.0%，PRO缺失1.4%。我們使用多元多元多重歸因來歸因缺失值，以最大限度地提高統計能力和減少偏差。我們對年齡、BMI、永久居住地、支付期限、教育程度、工作狀態、堅持CDM、原發疾病、Hb、尿素、UA、CO進行了重新分類2CP、BLD和PRO為分類變量:年齡因子為2個水平(≤60或60歲)，BMI因子為4個水平(<18.5、18.5 - 23.9、24-27.9和≥28 kg/m2)，常住因素兩級(廣州市範圍內或廣州市範圍外)，支付期限因素三級(自費、健康保險、免費醫療)，學曆因素五級(小學及以下、初中、高中或中專、大專、學士及以上學位)，工作狀況因素兩級(工作或不工作)，CDM依從性因子2個水平(好或差)，原發疾病因子5個水平(原發腎小球疾病、繼發性腎病、糖尿病腎病(DN)、其他原因不明)，Hb因子2個水平(正常男性:Hb≥120 g/L，女性:Hb≥110 g/L;低:低於正常水平)，尿素因子2個水平(≤7.5和>7.5 mmol/L)， UA因子2個水平(正常:女性:UA≤360 g/L，男性:UA≤420 g/L;high:高於正常)，CO為兩級2CP因子(≤22和>22 mmol/L)， BLD和PRO因子(0/±、1+、2+、3~4+)4個水平。我們設Hb，尿素，UA和CO2以CP為分類變量，參照廣東省中醫院實驗室各項指標正常參考值。

    對於基線分析，符合正態分布的連續變量以平均值±標準差表示，並使用t檢驗進行分析。不符合正態分布的連續變量表示為中位數(P25P75)，並與Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量以頻率(百分比)表示，並用χ進行比較2或者費雪精確判別法。我們對衍生隊列進行單變量Cox回歸分析。然後在單變量Cox回歸中進行共線性診斷檢驗，p<0.05。共線性診斷采用方差膨脹因子(VIF)檢驗。一個VIF大於5被認為是顯著的共線性。我們逐個去除共線性顯著的變量，直到VIF不大於5。然後我們進行多變量Cox回歸分析，以選擇衍生隊列中端點事件發生的潛在危險因素。根據多變量Cox回歸分析篩選出的變量類型，結合臨床實際情況，建立多個模型。

    我們用bootstrap方法分別生成了校正曲線和Harrell的一致性指數(Harrell的c指數)來評估模型的辨別能力和校正能力。15日16c指數用於評估高危和低風險參與者的區分能力。c指數從0.5(無歧視)到1.0(完全歧視)。c指數越高，表示歧視能力越強。用校正曲線比較實際結果與預測結果的一致性。對角線表示完美校準。因此，偏離它表明缺乏校準。

    我們還使用了模型的淨重分類改進(NRI)。17和綜合歧視改善(IDI)18評估他們的歧視能力。NRI和IDI是量化新模型與舊模型相比改進程度的統計指標。如果NRI或IDI >為0，則表示正向改善，表明新模型的預測能力較舊模型有所提高。如果NRI或IDI <0，則表示改進為負，新模型的預測能力下降。如果NRI或IDI=0，則認為新模型的預測能力沒有提高。

    我們根據上述指標的最優組合來選擇最佳模型。然後，我們根據最佳模型的獨立風險因素製定了一個諾姆圖。諾格圖的基本原理19是根據Cox回歸模型計算出的各風險因素的beta係數，對各風險因素的不同值分別賦分，然後相加得到總分。最後，通過總分與端點事件概率之間的變換函數計算端點事件的預測值。因此，諾姆圖將複雜的回歸方程轉化為可視化的圖形，使預測模型的結果更具可讀性。

    我們通過決策曲線分析(DCA)評估諾姆圖的臨床應用價值。20.DCA顯示了“淨收益”和“閾值概率”之間的關係，並通過計算閾值概率範圍內的淨收益來估計諾姆圖的臨床效用。閾值概率是指假陽性和假陰性的相對危害。淨收益是用假陽性患者的比例減去真陽性患者的比例，然後權衡假陽性和假陰性結果的相對危害。21本研究采用SPSS V.24.0 (IBM Corp)、R V.3.6.2和Stata V.15.1進行統計分析，p<0.05為顯著性水平。

    結果

    研究人群

    從2010年到2019年，有1517名CKD 3-5期患者首次訪問廣東省中醫院腎病科CDM診所，並簽署了加入CDM的知情同意書。排除隨訪時間小於3個月的250例患者，排除缺失資料超過15%的482例患者。共納入785例CKD 3-5期患者。中位隨訪時間為26.17個月，169例患者開始透析(21.5%)，4例患者接受了腎移植，1例患者在透析開始前死亡。459名在2010年3月至2016年12月間首次就診的患者被納入衍生隊列，326名在2017年1月至2019年5月間首次就診的患者被納入驗證隊列。衍生隊列中有149個終點事件(32.5%)，驗證隊列中有25個終點事件(7.7%)。研究流程圖見在線補充圖1．CKD 3-5期患者終點事件的累積發生率在整個隊列、衍生隊列和驗證隊列中顯示在在線補充圖2-4．

    患者的基線特征

    推導隊列和驗證隊列的基線特征顯示在表1．年齡、性別、BMI、支付期限、原發病、Hb、Scr、尿素、CO差異無統計學意義2CP、高血壓、糖尿病、尿石症、CVD、利尿劑、ACEI/ARB、CCB、α -受體阻滯劑、β -受體阻滯劑、降糖藥、多糖鐵複合物、複方α -酮酸片、鈣補充劑、中草藥湯劑、祛濁中成藥、其他中成藥或免疫抑製劑在衍生隊列和驗證隊列之間的差異。戶籍、學曆、工作狀態、CDM依從性、CKD分期、UA、BLD、PRO、高尿酸血症、高脂血症、降脂藥物、降尿酸藥物、碳酸氫鈉、促紅細胞生成素、葉酸和補益作用中成藥在兩組間差異有統計學意義。此外，驗證隊列患者的eGFR高於衍生隊列患者。

    把這個表:
    表1

    衍生隊列和驗證隊列患者的基線特征

    終點危險因素的單因素Cox回歸分析

    我們把變量納入了表1進行單變量Cox回歸分析。表2衍生隊列中459例患者的單因素Cox回歸分析結果。在單變量Cox回歸分析中，年齡、CDM依從性、原發疾病(DN vs原發腎小球疾病)、Hb、Scr、eGFR、CKD分期、尿素、UA、CO2CP、BLD (1+ vs 0/±)、PRO、高血壓、CVD、利尿劑、ACEI/ARB、CCB、α -受體阻滯劑、β -受體阻滯劑、碳酸氫鈉、EPO、多糖鐵複合物、葉酸、複方α -酮酸片、補鈣、中草藥湯劑、祛濁中成藥與CKD 3 ~ 5期患者終點事件發生相關(p<0.05)。

    把這個表:
    表2

    基於衍生隊列的單變量和多變量Cox回歸分析

    共線性診斷測試

    我們進行共線性分析，以消除任何共線性效應在線補充表1．根據結果，我們在多變量Cox回歸分析前剔除Scr和CKD分期(在線補充表1)．

    終點危險因素的多因素Cox回歸分析

    多變量Cox回歸分析結果(表2)顯示年齡(HR: 0.597, 95% CI: 0.390 ~ 0.914, p=0.018)、CDM依從性(HR: 0.277, 95% CI: 0.114 ~ 0.671, p=0.004)、原發疾病(DN vs原發腎小球疾病，HR: 2.017, 95% CI: 1.119 ~ 3.633, p=0.020)、Hb (HR: 2.011, 95% CI: 1.308 ~ 3.090, p=0.001)、eGFR (HR: 0.910, 95% CI: 0.889 ~ 0.931, p<0.001)、UA (HR: 1.797, 95% CI: 1.080 ~ 2.990, p=0.024)、PRO (2+ vs 0/±:HR: 2.466, 95% CI: 1.277 ~ 4.761, p=0.007;3~4+ vs 0/±:HR: 3.402, 95% CI: 1.838 ~ 6.295, p<0.001)， CVD (HR: 1.875, 95% CI: 1.137 ~ 3.091, p=0.014)， α -受體阻滯劑(HR: 1.695, 95% CI: 1.086 ~ 2.646, p=0.020)， β -受體阻滯劑(HR: 1.651, 95% CI: 1.090 ~ 2.501, p=0.018)，補鈣(HR: 1.538, 95% CI: 1.012 ~ 2.339, p=0.044)，中藥湯劑(HR: 0.487, 95% CI: 0.269 ~ 0.883, p=0.018)和祛濁中成藥(HR: 0.654, 95% CI: 0.269 ~ 0.883, p=0.018)0.432 ~ 0.990, p=0.045)是CKD 3-5期患者終點事件的顯著獨立因素。

    預測模型在隊列中的表現

    利用多元Cox回歸分析選取的變量，建立了預測模型表2．我們認為年齡、eGFR、PRO是第一次就診時反映患者病情最相關的信息，因此這些變量構成了最基本的模型(模型A)。Hb、UA、CVD、原發疾病、CDM依從性和模型A中的變量構成了模型b。-受體阻滯劑、-受體阻滯劑、補鈣劑、中藥湯劑、祛濁中成藥和模型A中的變量構成了模型c。所有預測因子組合構成模型d。推導和驗證隊列中四個模型的c指數如表所示表3．四個模型在推導和驗證隊列中的c指數均超過0.8，具有足夠的鑒別力。推導組和驗證組中四個模型的校準曲線如圖所示圖1而且在線補充圖5-7．校準圖顯示，4個模型對1年和2年終點事件的校準曲線接近標準對角線。這表明在端點事件的估計風險和端點事件的實際存在之間有充分的一致性。因此，四種模型具有足夠的鑒別力和校正力。

    把這個表:
    表3

    派生和驗證隊列中的模型的c索引

    Calibration curves for model B. (A) Derivation cohort, 1 year; (B) derivation cohort, 2 years; (C) validation cohort, 1 year; (D) validation cohort, 2 years. The grey line represents the ideal line for a perfect match between predicted and observed likelihood of endpoint events. The dark line indicates the proposed nomogram’s performance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    模型b校準曲線(A)推導隊列，1年;(B)衍生隊列，2年;(C)驗證隊列，1年;(D)驗證隊列，2年。灰線表示端點事件的預測可能性和觀測可能性之間完美匹配的理想線。暗線表示所提議的nomogram性能。

    NRI和IDI是四種模型中的兩種

    四個模型的NRI和IDI如表所示表4．與模型A相比，模型B的IDI在第一年和第二年分別有6.6%和6.3%的改善(p<0.001);模型C顯示在第二年改善了4.2% (p<0.001)。模型B的NRI在第二年提高了31.4%。與模型B相比，模型C和D的IDI和NRI均無明顯改善。與模型C相比，模型D的IDI在第二年提高了5.5% (p=0.020)，而模型D的NRI在第二年提高了27.5%。

    把這個表:
    表4

    模型淨重分類改進(NRI)和綜合判別改進(IDI)

    最優模型的nomogram

    基於以上分析，B模型在判別和標定方麵都表現良好。因此，我們認為包含年齡、eGFR、PRO、Hb、UA、CVD、原發疾病和CDM依從性的模型B為最佳模型。預測CKD 3-5期患者在第一年和第二年不發生終點事件的概率的nomogram如圖2．我們基於模型B的獨立預後因素創建了這個nomogram。每個預後因素類別對應一個點，畫一條直線向上到點軸。然後將每一分相加得到總分;位於總分軸上的總分表示在第一和第二年不發生端點事件的概率，直接向下畫第一和第二年的概率軸。例如，45歲(6分)患者，eGFR為20 mL/min/1.73 m2(72.5分)，PRO為3+(22.5分)，Hb正常(0分)，UA高於正常(7分)，原發病為DN(17.5分)，有CVD(13分)和CDM依從性差(17.5分)者總分156分。在第一年和第二年沒有端點事件的相應可能性分別為72%和30%。這一計算值可用於治療計劃和患者谘詢的決策。

    Nomogram for model B. Primary disease: 1 indicates primary glomerular disease, 2 indicates secondary nephropathy, 3 indicates diabetic nephropathy, 4 indicates other nephropathy, 5 indicates unknown reason. Instructions: locate age on the corresponding axis. Draw a line straight down to the axis to calculate how many points toward the probability of not occurring endpoint events in the patients at different ages. Repeat the courses for eGFR, PRO, Hb, UA, cardiovascular disease, primary disease and CDM adherence. Add all points obtained from the previous steps, and locate the final summation on the total score axis. The probability of not occurring endpoint events corresponds to the summation score on the risk scale. CDM, chronic disease management; eGFR, estimated glomerular filtration rate; Hb, haemoglobin; PRO, urine protein; UA, serum uric acid.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    模型b的Nomogram原發疾病:1表示原發腎小球疾病，2表示繼發腎病，3表示糖尿病腎病，4表示其他腎病，5表示原因不明。說明:在相應軸上定位年齡。在坐標軸上畫一條直線，計算不同年齡患者不發生終點事件的概率。重複eGFR、PRO、Hb、UA、心血管疾病、原發疾病和CDM依從性的課程。將前麵步驟得到的所有分數相加，並在總分軸上找到最終的總和。不發生端點事件的概率對應於風險量表上的總和得分。CDM，慢性疾病管理;eGFR，估計腎小球濾過率;Hb,血紅蛋白;親,尿蛋白; UA, serum uric acid.

    決策曲線分析

    給出了諾姆圖的決策曲線圖3．DCAs證明了使用模型B預測CKD 3-5期患者終點事件的淨收益。結果表明，當用於預測1年終點事件風險的閾值在20% - 40%之間，或用於預測2年終點事件風險的閾值在30% - 60%之間時，該模型優於預測所有患者或無患者終點事件的發生。

    Decision curve for model B. (A) Derivation cohort, 1 year; (B) derivation cohort, 2 years; (C) validation cohort, 1 year; (D) validation cohort, 2 years. The horizontal line represents the net benefit of offering no intervention, assuming that none of the patients with CKD stages 3–5 would occur endpoint events; the slash line shows the net benefit of offering interventions to all patients, assuming that all patients with CKD stages 3–5 would occur endpoint events; the dashed line represents the net benefit of offering interventions based on the predictive nomogram. CKD, chronic kidney disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
    圖3

    模型b的決策曲線(A)推導隊列，1年;(B)衍生隊列，2年;(C)驗證隊列，1年;(D)驗證隊列，2年。橫線表示不進行幹預的淨收益，假設CKD 3-5期患者都不會發生終點事件;斜線表示向所有患者提供幹預的淨收益，假設所有CKD 3-5期患者都會發生終點事件;虛線表示基於預測諾姆圖提供幹預的淨收益。CKD，慢性腎髒疾病

    敏感性分析

    考慮到本研究中模型預測因子的選擇僅基於統計分析，而非文獻資料，可能會遺漏一些重要因素，也可能給模型外化帶來困難。根據之前發表的一篇係統綜述，7研究人員總結了所有已發表的預測模型的預測因子，並注意到幾乎所有研究的最終預測因子包括年齡、性別、eGFR和蛋白尿。因此，我們構建了包含年齡、性別、eGFR和蛋白尿的E模型。推導組和驗證組E模型的c指數分別為0.865 (95% CI: 0.840 ~ 0.921)和0.872 (95% CI: 0.816 ~ 0.928)，具有足夠的鑒別力。模型E的標定曲線表明，模型E具有足夠的標定能力(在線補充圖8)．模型E的nomogram如在線補充圖9．我們還比較了模型B與模型E的NRI和IDI。結果表明，與模型B相比，模型E的NRI和IDI沒有明顯改善(在線補充表2)．因此，模型B仍然是本研究的最優模型。

    討論

    在本研究中，我們收集並整理了2010年至2019年首次就診於廣東省中醫院腎病科CDM診所的3-5期CKD患者的基本信息、幹預方法和終點事件時間。我們已經建立了一個預測模型，預測CKD 3-5期患者無終點事件的可能性。模型B具有良好的定標和辨別能力，其淨重分類和綜合辨別能力較其他模型有所提高。

    CDM依從性、年齡、eGFR、PRO、Hb、UA、CVD和原發疾病是CKD 3-5期患者終點事件的獨立危險因素，也是模型b中重要的預測因子。本研究結果顯示，依從性好的患者發生終點事件的風險比CDM依從性差的患者低72.3%。>年齡為60歲的患者比≤60歲的患者終點事件風險低40.3%;eGFR每增加一個單位，終點事件的風險降低9%。與Hb水平正常的患者相比，Hb水平低的患者發生終點事件的風險增加1.011倍。與PRO 0/±組相比，PRO 2+組終點事件發生風險增加1.466倍，PRO 3~4+組終點事件發生風險增加2.402倍。與正常UA水平的患者相比，UA水平較高的患者發生終點事件的風險增加了0.797倍。與沒有CVD的患者相比，CVD患者終點事件的風險增加0.875倍。與原發性腎小球疾病患者相比，原發性腎小球疾病為DN的患者終點事件風險增加1.017倍。

    目前，CKD的CDM旨在通過定期的健康教育和隨訪，提高患者對疾病的了解和治療依從性，從而促進合理飲食、適當運動和合理用藥。22這可能有助於培養他們對慢性疾病的自我管理技能，並延緩疾病進展。研究23來自中國大陸以外的研究表明，自我管理可以改善CKD和糖尿病共病患者的自我護理活動、糖化血紅蛋白和收縮壓。我們之前的元分析結果24也表明CKD患者的自我管理有利於PRO的降低、血壓的控製、運動能力和C反應蛋白水平。同時，管理不善的CKD患者有更高的疾病進展、死亡和動脈粥樣硬化的風險。25因此，CDM可能在CKD預後中起著重要作用，這也支持了本研究CDM與CKD預後之間存在相關性的發現。但本研究為回顧性研究，尚不能確定CDM與CKD預後的因果關係。因此，還需要在未來更多的前瞻性研究中進一步證實。在年齡方麵，一項隊列研究26在209 622名CKD 3-5期美國退伍軍人中，當eGFR水平相等時，ESRD的風險隨年齡增長而降低。同時，一項回顧性隊列研究271549例CKD患者的研究發現，隨著年齡的增加，透析的風險每增加10年就降低一次(HR: 0.95, 95% CI: 0.91 ~ 0.99)。這與2013年一項隊列研究的結果相似28由林等台灣地區(HR: 0.99;95% CI: 0.98至0.99)。以上研究結果均表明，隨著年齡的增加，CKD患者發生終點事件的風險降低。eGFR方麵，GFR是判斷CKD嚴重程度的重要指標，目前是CKD分期的依據。先前的研究29 30研究表明，較低的eGFR是CKD患者全因心血管死亡和進展為ESRD的獨立危險因素。本研究的結果還表明，eGFR越低，CKD患者發生終點事件的風險越高。因此，eGFR可能是CKD預後的一個強有力的預測因子。在Hb方麵，之前的研究31日32研究表明，低Hb水平的CKD 3-5期患者死亡、ESRD和CVD的風險增加。此外,研究結果33已經表明，伴有貧血的CKD患者發生RRT或死亡的風險約為非貧血患者的1.3倍。因此，Hb水平是CKD 3-5期患者預後的一個因素。在PRO方麵，Marks等隨訪了2289名CKD 3期患者和1044名CKD 4期患者，發現蛋白尿增加與CKD進展和RRT的發生有很強的相關性。34同時，一項回顧性隊列研究35對5586例CKD患者進行了研究等顯示蛋白尿與CKD患者死亡風險增加相關。因此，蛋白尿水平較高的CKD患者更有可能進展為ESRD，並最終接受透析或死亡。這與我們的研究結果是一致的。在UA方麵，元分析的結果36表明尿酸水平升高與CKD患者的死亡風險相關。大量研究37-39已顯示UA水平升高與CKD進展風險增加之間的相關性。因此，UA升高可能是CKD 3-5期患者預後不良的預測因子。在心血管疾病方麵，之前的一項研究40已經表明ESRD患者因心血管疾病死亡的風險增加。隊列研究的結果41對15 324名參與者14年的隨訪顯示，CVD病史與ESRD (RRT、導管放置或腎衰竭和死亡)風險增加相關。在許多預測模型中，42 43CVD史也可作為CKD預後的預測因子。在DN方麵，前人的研究28表明DN患者有更快的eGFR下降率和更快的疾病進展。目前，DN是高收入國家乃至全球ESRD的主要原因。44 45在澳大利亞和新西蘭，46接受RRT的患者數量每年增加321%，這主要是由於DN患者的增加。3682例患者的隊列研究結果47有腎功能不全的研究顯示，如果患者血糖控製較差，CKD 3a期的時間將縮短1.8年，CKD 3b期的時間將縮短1.4年。因此，DN患者比其他腎病患者更容易達到ESRD。

    臨床預測模型已應用於各種疾病和醫療環境，為疾病預防和疾病預後預測提供了重要的臨床價值。例如，弗雷明漢中風風險評分48Framingham心血管風險評分49是最廣泛使用的中風和心血管風險評估工具，並用於預測未來10年中風和心血管疾病的風險。對於乳腺癌，諾丁漢預後指數50已被用於預測乳腺癌患者複發和死亡的風險。此外，急性生理和慢性健康評估51評分和簡化急性生理評分52已經被開發用來預測住院危重病人的死亡率。

    本研究的預測模型也具有重要的臨床意義。其預測因子包括CDM依從性，提示如果患者有良好的依從性，CDM幹預可能有助於改善CKD患者的預後。然而，在本研究中，CDM依從性好的患者比例很低。如果我們使用這個預測模型向患者展示良好的CDM依從性可能改善疾病進展，它可能改善他們的治療依從性，進而提高臨床療效，從而降低終點事件的風險。但值得注意的是，本研究為回顧性研究，本研究中的CDM是一個相對籠統的定義，因此還沒有進一步的證據證實哪些CDM幹預措施(如飲食或藥物)更有可能帶來更好的結果獲益，這些也需要在未來前瞻性研究的設計中加以完善，以便得到更好的答案，更好地指導患者。因此，在目前情況下，腎髒內科醫師在隨訪過程中仍需綜合關注患者的疾病認知、治療依從性、飲食、運動等情況，並通過CDM措施，努力糾正和控製可能導致疾病進展的危險因素。此外，該預測模型的應用可以幫助醫生預測疾病的進展，從而明確治療方案和治療目標。此外，這也有助於在預測模型中控製加重疾病進展的危險因素，包括及時糾正貧血、控製UA和蛋白尿、預防心血管事件，從而延緩疾病進展。同時，對於終點事件高危患者，應提前給予透析及移植相關指導。此外，應提前計劃並實施動靜脈瘺和腹膜透析置管，為透析啟動做好準備。 This could also improve patients’ acceptance of their disease conditions; for patients with slow disease progression, we should look for corresponding risk and benefit factors, and corresponding therapeutic interventions should be given according to the risk factors.

    這項研究確實有幾個缺點。首先，本研究為單中心回顧性隊列研究，許多患者因原始數據不完整或隨訪時間短而被排除在外。這導致樣本量小，統計能力有限。其次，本研究僅收集了部分CKD進展的潛在危險因素。由於數據缺失過多，排除了一些潛在的危險因素。未來，我們計劃收集更多可能的風險因素來完善模型。第三，由於驗證隊列中患者隨訪時間較短，本研究僅預測CKD 3-5期患者在第一年和第二年無終點事件發生的可能性。未來，我們計劃對該隊列的患者進行隨訪，以驗證模型對CKD 3-5期患者在第3年和第5年的預後預測。第四，本研究僅根據定期參加每月健康教育的情況將CDM依從性分為好和差。這是主觀的，沒有對藥物依從性和飲食管理進行評估。 In the future, we plan to formulate specific and objective evaluation criteria to assess CDM adherence based on patient feedback including metrics such as diet, exercise and other lifestyle indicators, disease cognition and medication adherence. Fifth, we established this prediction model based on patients’ baseline variables, but patients’ disease conditions and clinical characteristics were in flux. In the future, better methods are needed to develop a dynamic prediction model with time as a covariate. Sixth, the nomogram we established in this study was only based on this study’s data; it has not been externally verified. Seventh, in this study, the time of blood draw and basic information collection may not be on the same day, which may bring some bias.

    結論

    在本研究中，我們開發了一個CKD 3-5期預後的預測模型。結果顯示CKD 3-5期患者終點事件的風險不僅由疾病本身決定，還與危險因素的控製和CDM依從性有關。將該模型應用於臨床實踐，可指導臨床決策，改善幹預措施和患者預後。

    數據可用性聲明

    資料應合理要求提供。原始數據可通過電子郵件向通訊作者索取，通訊作者將刪除患者的個人身份信息。

    倫理語句

    病人同意發表

    倫理批準

    所有入選患者均提供書麵知情同意，研究方案經廣東省中醫院倫理委員會批準(倫理號:ZF2019-153-01)。

    致謝

    我們要感謝項目工作人員在研究中的努力。我們也要感謝受試者的參與。

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    補充材料

    腳注

    • 貢獻者所有的作者都參與了這項研究。MZ, L-ZF, FT, XL和YW設計了研究。MZ、NL、X-LZ、YX和H-FC參與數據收集。MZ、NL和YW對數據進行了分析和解釋。MZ和YW撰寫了手稿。YW是手稿的保證人。所有作者閱讀並批準出版最終手稿。

    • 資金國家重點研發計劃項目(No. 2019YFE0196300)資助。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。

    • 補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。