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心血管藥物
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隊列簡介:2000-2010年瑞典青年心源性猝死研究(SUDDY):一個完整的全國scd隊列
  1. Eva-Lena Stattin1，
  2. 埃米爾哈格斯特龍2，3.，
  3. Niklas達爾1，4，
  4. Anneli Stromsoe5，6，
  5. 安傑莉卡·瑪麗亞·德爾加多-維加1，
  6. 喬阿欣眷顧1，4，
  7. Bodil Svennblad7，
  8. 墊Borjesson8，9，
  9. Aase Wisten10
  1. 1免疫學、遺傳學和病理學係“，，烏普薩拉大學，烏普薩拉、瑞典
  2. 2烏普薩拉臨床研究中心，烏普薩拉大學，烏普薩拉、瑞典
  3. 3.醫學科學係，烏普薩拉大學，烏普薩拉、瑞典
  4. 4生命科學實驗室免疫、遺傳與病理學係，烏普薩拉大學，烏普薩拉、瑞典
  5. 5教育、衛生和社會研究學院，達拉那的大學，、瑞典
  6. 6達拉那臨床研究中心，烏普薩拉大學，、瑞典
  7. 7外科科學係，烏普薩拉大學，烏普薩拉、瑞典
  8. 8Sahlgrenska學院分子與臨床醫學係，Goteborg大學，Goteborg、瑞典
  9. 9健康與表現中心，食品、營養和運動科學係，Goteborg大學，Goteborg、瑞典
  10. 10社區醫學與康複部，老年醫學，桑德比研究單位，於默奧大學，於默奧、瑞典
  1. 對應到Eva-Lena Stattin博士;eva-lena.stattin在{}igp.uu.se

摘要

目的年輕人心源性猝死(SUDDY)隊列背後的基本理論是，為年輕人心源性猝死(SCD)的臨床和遺傳學研究提供一個完整的全國性、高質量的綜合多源數據平台，最終目標是預測和預防SCD。

參與者該隊列包括2000-2010年期間瑞典所有<36歲的SCD患者。我們為每個病例分配了5個基於人群的對照，以及病例的父母和對照，共計15 633人。所有個人的數據都是從多個強製性登記處提取的;國家病人登記處、醫學出生登記處、處方藥登記處、死亡原因登記處、多代人登記處，並結合瑞典統計局的社會經濟數據。從SCD受害者中，收集了屍檢報告、醫療記錄、心電圖、父母信息和生物樣本。

迄今為止的發現我們確定了903例SCD患者(67%男性，33%女性)。這些病例包括236名1歲以下的嬰兒(26%)，90名1 - 15歲的人(10%)，186名15-25歲的人(21%)和391名25-35歲的人(43%)。由於暈厥而住院和門診就診的病例明顯多於對照組。從出生時儲存的幹血斑點試驗(DBS)中獲得的DNA與靜脈血樣本同樣適用於SCD病例的高通量遺傳分析。

未來的計劃我們將探討SUDDY隊列的症狀和醫療保健消費、社會經濟變量和SCD家族史。此外，我們將對從DBS或死後樣本以及父母血液樣本中獲得的病例DNA進行全外顯子組測序分析，以尋找與心髒病相關的基因變異。遺傳分析和全國隊列數據彙編有望提高目前對SCD發病率、病因、臨床特征和家族史的認識。

  • 法醫學
  • 遺傳學
  • 心髒病學
  • 法醫病理學
  • 流行病學
  • 心髒病學

數據可用性聲明

如有合理要求，可提供資料。由於法律規定，這些數據不能自由獲取。但是，在協作中聚合的數據是可用的。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2021-055557

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    本研究的優勢和局限性

    • Young隊列中的心源性猝死(SCD)病例代表了11年來全國所有的心源性猝死(SCD)病例，限製性確定偏倚，病例的選擇被徹底報道。

    • SCD患者與5個以人群為基礎的對照，包括病例的父母和對照。所有個體的數據都是從多個強製性登記處、SCD病例、屍檢報告和臨床數據中提取的。

    • 屍檢比例高(87%)和漏診病例風險低是研究強度的重要因素。

    • 局限性在於隊列研究具有回顧性性質，基於臨床或法醫屍檢的潛在死亡原因可能不正確。

    • 我們在納入隊列時采用了“突然”的標準，這可能會導致一些病例被遺漏。

    簡介

    心髒性猝死(SCD)是對普通人群的主要公共衛生威脅，據報道，每年的發病率為每10萬人50至100人。1 - 3SCD的發病率隨著年齡的增長而增加，盡管在年輕人中很少見，但在年輕人(<36歲)的自然猝死中，SCD占很大比例。3 - 7冠狀動脈疾病(CAD)是老年人SCD的最常見原因。目前關於年輕人SCD病因學的知識是不完整的，因為死亡原因往往僅基於屍檢和組織病理學報告，而這些報告並不總是能確定死亡原因。1 6 8一些研究表明，年輕人SCD的主要原因是遺傳基因變異，易導致致命的心律失常，4 5 9-12給家庭成員帶來疾病和死亡的風險。13 - 16係統的臨床評估和遺傳調查可以識別由致病基因變異引起的SCD病例，從而可以在隨後的症狀前篩查有風險的親屬。7 - 17另一個挑戰是識別沒有家族病史的SCD風險個體。這需要確定死亡前的體征(包括心電圖)和症狀。18 19由於研究設計和病例確定標準的差異，病例數量少，難以發現所有病例，SCD的真實發病率以及SCD中潛在遺傳因素的頻率在很大程度上仍然未知。3 20 21此外，臨床常規不包括適用於分子遺傳分析的保存樣本。1 14 - 17為了克服這一問題，人們提出了綜合登記作為最佳標準，4 19 22以一個完整的基於人群的scd隊列為例。年輕人心髒性猝死(SUDDY)隊列的目的是收集詳細的知識，有助於預防年輕人心髒性猝死的工作。

    隊列描述

    SUDDY隊列於2017年成立，數據庫保存在瑞典烏普薩拉大學。據我們所知，這是第一個完整的基於全國人群的SCD病例對照研究。該隊列包括所有在2000年1月1日至2010年12月31日期間被診斷為SCD的0-35歲的個體(表1)．

    查看該表:
    表1

    2000-2010年瑞典0-35歲人群中903例心髒性猝死患者的基線數據

    對於每個病例，瑞典統計局(SS)分配了五個基於人群的對照，23按性別、年齡和縣(居住地理區域、死亡時間)匹配。病例和對照組的父母也包括在內。總隊列由15 633人組成(圖1)．與這些個人有關的數據是從多個強製性國家登記處提取的(表2 - 5)．

    查看該表:
    表2

    研究中使用的數據來源

    查看該表:
    表3

    從強製性國家登記冊獲得信息的個人人數

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    表4

    瑞典心肺複蘇登記處通過目睹心髒驟停並給予心肺複蘇而確定的心髒驟停病例數

    查看該表:
    表5

    根據瑞典醫學出生登記處收集的數據，在瑞典出生的診斷和人數

    The SUDden cardiac Death in the Young cohort enrolment flow chart. A total coverage of all sudden cardiac deaths (SCD) in Sweden during 11 years (2000–2010): 903 victims of SCD, 0–35 years of age, 4513 population-based controls, extended to 15 633 individuals including parents of cases and controls.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    青年隊列的心源性猝死登記流程圖。瑞典11年(2000-2010年)所有心源性猝死(SCD)的總覆蓋範圍:903名0-35歲的SCD受害者，4513名以人群為基礎的對照者，擴大到15633人，包括病例和對照者的父母。

    根據屍檢報告和醫療記錄，導致SCD的原因有:突發性心律失常綜合征(SADS)、嬰兒猝死綜合征(SIDS)、心肌炎、心肌病、先天性心髒畸形、CAD和胸主動脈夾層(TAD) (表1，在線補充表1)．使用R V.4.0.3進行數據管理和統計分析。24

    隨訪包括對一級親屬或伴侶進行基於訪談的問卷調查，隨後對家庭成員進行臨床評估訪問，以進行遺傳谘詢，並對其中一些家庭成員進行預測性基因檢測、風險分層、預防和治療。一次隻邀請一種診斷的一級親屬參加。到目前為止，在致心律失常性右心室心肌病(ARVC)組中，共有73%的一級親屬同意參與。

    研究中使用的數據來源

    自1947年以來，每個在瑞典出生或永久居住的人都獲得了一個唯一的10位個人識別號碼(PIN)。25此外，在國外出生並擁有個人密碼的個人也被納入研究(在線補充表2)．我們使用密碼將研究對象與不同的國家登記冊聯係起來，並從SCD病例的醫療記錄中檢索數據(表2 - 5，在線補充表1和2)．為了優化人群中SCD診斷病例的識別，我們使用了三個登記冊進行最佳病例選擇:瑞典國家法醫學委員會(SFM)數據庫、死亡原因登記冊(CDR)和國家患者登記冊(NPR) (圖1)．

    瑞典國家法醫學委員會的登記處

    SFM登記處包括在瑞典接受過法醫屍檢的所有個人。該登記包含根據國際疾病分類(ICD)編碼的死亡診斷、簡短的醫療背景和死亡情況。法醫報告包括警方報告、組織病理學結果、毒理學檢查，此外通常還有臨床記錄和與親屬的訪談。根據共識準則，屍檢遵循標準化和詳細的規程。26在所有非自然死亡案件中，以及在大多數無法用個人病史解釋的醫院外死亡案件中，都要進行法醫屍檢。我們使用SFM注冊表來識別我們隊列中的病例，並從法醫報告中檢索數據。

    國家衛生和福利局(NBHW)和SS機構持有的政府登記冊

    瑞典死因登記處

    自1952年以來，瑞典的所有死亡都在CDR中登記。27在CDR中登記的96%的人都有特定的潛在死亡原因。28當一個人死亡時，由醫生出具死因證明，包括姓名、密碼、死亡地點和日期、與死亡有關的主要診斷和次要診斷、基礎疾病的發病、病程和持續時間。死因證明還包括先前已知的診斷和所進行的屍檢類型(如果有的話)。CDR用於確定我們隊列中的病例，並檢索已故父母的死亡原因(表2和表3)．

    瑞典國家病人登記處

    NPR成立於1964年，1987年起覆蓋全國。29在所有軀體和精神病院的出院診斷中，有99%以上登記在國家公共衛生中心，國家衛生和福利部的驗證表明，住院登記的所有診斷中有85%-95%是有效的。30.NPR還包括自2001年以來公立醫院門診護理人員的所有數據。然而，國家公共衛生計劃沒有包括初級保健。NPR包含醫院所有住院和門診就診的信息，包括每次就診的ICD代碼(ICD 8;1969-1986年，icd 9;1987-1996年和1997年的ICD 10)。使用NPR，我們檢索了病例、對照組和父母先前已知的疾病(表2和表3)．NPR還用於識別所有沒有“突然”標準的個體，包括隨時診斷為Wolf-Parkinson White綜合征、TAD和CAD的病例，以增加病例數量並確定易感的致病因素。

    瑞典處方藥登記處

    處方藥登記處包括自2005年7月1日以來瑞典所有配發處方藥的數據。31所有藥物都根據解剖治療化學分類係統進行分類。提取病例和對照的所有配發處方藥的數據。

    瑞典醫學出生登記處

    醫學出生登記處(MBR)成立於1973年，32包括2008年7月1日起妊娠周22+0後的所有分娩妊娠，以及2008年以前妊娠周28+0後的死產兒童。MBR包括有關懷孕、母親、以前懷孕、分娩、新生兒、新生兒健康和是否存在先天性畸形的信息。33到目前為止，診斷為SIDS和CAD的病例，以及相應的對照，都與MBR有關(表5)．

    多代登記

    多代登記處(MGR)載有1932年及以後出生的所有居民的資料，以及他們與生父母及/或養父母的關係。34MGR用於識別病例和對照組的父母(表2和表3，在線補充表1)．如果一個父節點連接到多個子節點(病例或控製組)，則會為每個子節點分別收集有關父節點的信息。如果一個案例有養父母，則該案例的信息是收集的，但不是來自親生父母，假設孩子是由養父母照顧的。

    總人口及人口變動登記冊

    總人口及人口變動登記冊(TPR)於1967年成立。TPR包括有關姓名、年齡、性別、出生地、居住地、公民身份、公民身份、家庭關係和移民的數據。33該注冊表用於識別個體，組成對照組(表2、3和5，在線補充表1)．對於每個病例，從人口中抽取了5個匹配的性別、出生年份和縣(居住的地理區域，死亡時間)對照。在一個病例中，確定了三個對照。每個對照對象隻被使用一次，並且沒有針對不同的病例。病例不作為對照。在病例中，死亡日期作為參照日期，而在對照中，參照日期被定義為對照與相應病例死亡時年齡相同的日期。

    瑞典健康保險和勞動力市場研究縱向綜合數據庫

    健康保險和勞動力市場研究縱向綜合數據庫於1990年建立。35 36人口普查載有有關勞工、教育程度、公民地位、病假、收入和家庭收入的年度數據。病例、對照組和父母與LISA (表2和表3)．

    瑞典心肺複蘇登記處

    瑞典心肺複蘇登記處(SRCR)是1990年建立的一個高質量登記處，包括所有進行心肺複蘇(CPR)的院外心髒驟停，以及自2006年以來所有進行心肺複蘇和/或除顫的院內心髒驟停。37在接受心肺複蘇的隊列中檢索SRCR (表4)．收集SRCR數據、醫療報告和急診人員記錄的心律。

    瑞典先天性心髒病登記處

    瑞典先天性心髒病登記處(SWEDCON)是瑞典的一個質量登記處，包括自1998年以來所有7個先天性心髒病三級中心的數據。SWEDCON包含診斷、幹預、症狀、心電圖、超聲心動圖、藥物和社會變量的信息。我們在SWEDCON中檢索了SUDDY隊列中先天性心髒畸形病例的數據。

    法醫和臨床屍檢報告

    法醫屍檢報告包括一份警方報告、對屍體的檢查結果、組織病理學、毒理學檢查，通常還有醫療記錄和對證人和親屬的采訪。臨床屍檢包括對屍體的檢查和組織病理學調查的結果。一位具有心髒病理學專業知識的病理學家正在重新評估被診斷為SADS、心肌病和心肌炎的個體的組織病理學切片。

    研究中使用的其他數據來源

    • 征兵時心電圖:收集179例男性入伍時所有心電圖記錄。1901年至2010年間，瑞典對18歲的年輕人強製征兵。

    • 醫療記錄:通過使用每個病例的唯一PIN，我們收集了NPR中記錄的住院和門診的醫療記錄。在瑞典，要查看醫療記錄，需要向相應的醫療保健區域發送申請，該區域在評估患者機密受到保護後授予許可。在獲得許可後，每位患者的醫療記錄將直接向記錄就診的醫院部門索取。提取了有關症狀、已知疾病和持續醫療監測、生理學和影像學研究結果以及死亡前情況的信息。

    • 家庭調查:已邀請死者最近的活著的親屬，如父母、配偶、兄弟姐妹或成年子女(目前是ARVC、肥厚性心肌病(HCM)和TAD)回答一份基於訪談的問卷，包括症狀和家族史，並提供外周血樣本用於遺傳分析。

    現有樣品和生物材料

    根據瑞典的常規臨床實踐，屍檢個體在福爾馬林固定(FFPE)後用石蠟包埋的組織標本保存在當地法醫學部門和臨床病理生物庫。幹血斑樣本(DBS;國家新生兒篩查計劃的Guthrie卡)自1975年以來保存在瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡大學醫院遺傳代謝疾病中心的北京大學生物銀行。在選定的情況下，我們收集了心髒和其他可用組織的樣本，作為FFPE塊存檔或從國家生物庫中新鮮冷凍的樣本，以及DBS樣本，用於進一步的分子遺傳分析。DNA提取方案進行了優化，以最大限度地提高非碎片化的高質量DNA的產量。對全外顯子組測序(WES)的文庫製備方法進行了優化，以獲得少量片段DNA，然後進行高通量測序和生物信息學分析，對與SCD最相關的基因進行矽濾。38 39我們正在根據DNA樣本的可用性對指標患者和三組(即死者病例和父母雙方)進行WES。Trio WES是一種穩健的策略，能夠識別從頭突變或遺傳模式，並具有更高的診斷率。GATK單倍型調用器用於變體調用。對於變體注釋和過濾，我們將使用Moon (2022 Diploid)，這是一個軟件包，使用人工智能和作為人類表型本體術語輸入的結構化表型信息，自動從下一代測序(NGS)數據中返回候選疾病變體。變異將根據美國醫學遺傳學學院的標準進行分類。40結果會在標準的臨床遺傳輔導範圍內(圖2)．

    The SUDden cardiac Death in the Young cohort workflow of genetic studies. Trio or singleton whole exome sequencing analysis will be performed on dried blood spots or available postmortem samples, together with samples from parents and siblings. Identification of pathogenic and likely pathogenic variants in sudden cardiac death (SCD) cases will provide possibilities for predictive testing to at-risk relatives for prevention and treatment. Selected gene variants of uncertain significance may be further studied by functional studies or segregation analysis to clarify their role in SCD.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    在遺傳學研究的年輕隊列中心髒猝死的工作流程。將對幹燥的血點或可用的死後樣本以及來自父母和兄弟姐妹的樣本進行三胞胎或單胞胎全外顯子組測序分析。在心髒性猝死(SCD)病例中鑒定致病和可能致病變異將為高危親屬預防和治療提供預測檢測的可能性。選擇意義不確定的基因變異可以通過功能研究或分離分析進一步研究，以闡明其在SCD中的作用。

    種群定義，選擇程序和疾病定義

    我們在2000年至2010年間進行了全國範圍內0-35歲人群的SCD，並進行了法醫屍檢。一名法醫病理學家確定了所有符合SFM登記納入標準的病例。此外，還審查了CDR中相同年齡和相同時間跨度內的所有死亡個體，以使相關ICD 8-10代碼也包括所有進行過臨床屍檢或未進行屍檢的個體。41我們排除了所有非自然死亡，如謀殺、自殺、事故、溺水和中毒(F10-F19、I26和V01-Y98)，以及所有非心髒診斷。所有屍檢報告均由兩名醫生獨立審查，以確定符合納入標準的病例。同樣，兩名醫生獨立審查了所有的死亡證明。如有分歧，則重新評估屍檢報告或死亡證明，以達成一致意見。使用了普遍接受的定義標準。SCD的定義是“已知或未知心血管疾病患者出現症狀後一小時內因心髒原因導致的意外死亡”，或者死亡是“在被發現死亡前24小時內，最後一次見到的活著且健康狀況良好的人”。1隊列中病例的診斷大多基於屍檢(法醫屍檢66.8%，臨床屍檢20.6%)。既往臨床診斷為心血管疾病而未進行屍檢的SCD病例被納入。根據國家共識文件和瑞典認證標準協議進行屍檢。進行組織學評估以支持所有受試者的法醫屍檢和大多數病例的臨床屍檢的診斷。本研究中的法醫屍檢是由位於6個地區部門的約20名經驗豐富的法醫病理學家進行或監督的。對於研究中包括的每個病例，在SS隨機分配了五個對照組。此外，通過MGR確定病例和對照組的父母。病例、對照組及其父母隨後與瑞典醫療保健登記冊(表2和表3)．在向研究團隊提供數據之前，通過將PIN替換為唯一的研究號碼，使數據成為偽匿名。連接個人識別碼和唯一研究編號的密鑰不提供給研究團隊，並由SS保存。

    患者和公眾參與

    患者或公眾均未參與研究的設計或實施。

    迄今為止的發現

    我們確定了903例SCD患者，其中609例(67%)男性和294例(33%)女性，在2000年至2010年間年齡在0-35歲之間。SCD的中位年齡為22歲。我們發現236名1歲以下的嬰兒(26%)，90名1 - 15歲的人(10%)，186名15-25歲的人(20.6%)和391名25-35歲的人(43.3%)(表1)．603例(67%)進行了法醫屍檢，186例(21%)進行了臨床屍檢，114例(12%)未進行屍檢。SRCR共鑒定出136例SCD病例。67人(53%)目睹了這一事件，105人(79.5%)在救護車到達之前進行了心肺複蘇(表4)．在這些病例中，93%出生在瑞典，7%出生在國外，對照組中90%出生在瑞典，10%出生在國外(在線補充表2)．為了證明在SUDDY隊列中使用數據可以解決的目標的廣度，我們總結了四個項目，其中兩個之前發表過。41 42

    1: SCD的發病率和病因

    SCD在1-35歲年齡段的發病率為1.3 / 10萬人年，在15-35歲人群中為1.8 / 10萬人年。41小島嶼發展中國家的發病率為每年萬分之2.07。在整個隊列中(0-35歲)，發病率按每個縣和居民數量劃分，卡爾馬縣最高，為每10萬居民3.376例，哥特蘭縣最低，為每10萬居民1.160例(圖3)．最常見的診斷是SIDS，其次是SADS、CAD、心肌炎、先天性畸形、TAD、不明心肌病、HCM、ARVC和DCM (表1，在線補充表1)．

    Incidence of sudden cardiac death, 0–35 year olds, in Sweden 2000–2010, per county and per 100 000 inhabitants of age 0–35 years old.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
    圖3

    2000-2010年瑞典0-35歲人群心髒性猝死發生率，每個縣和每10萬0-35歲居民。

    2:運動相關SCD

    62人在體育鍛煉中死亡，包括21名競技運動員(1名女性)和41名休閑運動員(4名女性)，三種最常見的診斷是SADS, HCM和ARVC。42“運動員”被定義為參加有組織的團隊或個人體育活動的人，這些活動需要定期練習和比賽。42在10-35歲(n=514)的病例中，12%的受試者發生運動相關SCD。與非運動員相比，運動員中與運動相關的SCD的比例更高。當將2000年代年輕運動員的scd數量與90年代進行比較時，這個數字幾乎減半。十42

    3:住院和病史

    在SUDDY隊列中，死亡前住院的病例比對照組普遍得多，這是一個令人驚訝和意外的結果。我們搜索了NPR中暈厥(ICD10: R559, ICD9: 7802, ICD8: 78059)、頭暈(ICD10: R42, ICD9: 7804, ICD8: 7800)和心悸(ICD10: R002, ICD9: 7850, ICD8: 7851)的ICD8、9、9、10編碼的住院和門診就診情況。我們確定了24例(2.7%)病例和17例(0.4%)對照組(p<0.001)，因這些診斷而住院。共有19例(2.2%)患者因暈厥住院，對照組為10例(0.2%)(p<0.001)， 11例(2.1%)患者因暈厥就診，對照組為6例(0.2%)(p<0.001)。562例(62%)住院，651例(81%)門診。50%的病例在死亡前5天有過門診就診。這些驚人的結果強調了與對照組相比，SCD病例存在症狀和高頻次的醫院就診。這意味著存在一些風險參數，以確定一些處於風險中的個體，從而為SCD提供預防。

    4:分子解剖

    SCD病例的DNA樣本很少，因為在死亡時沒有常規采集血液樣本，而FFPE樣本含有質量較差的DNA碎片。因此，我們研究了出生時代謝篩選存檔的DBS DNA是否可用於SCD病例的死後遺傳調查。從DBS提取的DNA質量通過了下一代測序的質量評估。18例ARVC所致年輕SCD DBS樣本DNA的WES分析(圖2)，平均靶區覆蓋率為160X，相當於父母外周血提取DNA的155X, 97%的DBS和血液靶區覆蓋率超過30X。因此，從DBS中獲得的DNA非常適合用於SCD病例的下一代測序分析。在DBS樣本與靜脈血樣本配對時，WGS的表現已經被研究過，DBS樣本被發現是WGS的強有力的血液替代品。43正在對病例的DBS和FFPE的WES數據進行分析，以尋找與心髒病相關的基因變異(圖2)．

    本研究的優勢和局限性

    SUDDY隊列完全覆蓋了瑞典年輕人的所有scd，以及來自不同國家強製性登記處的數據。這種完整性是獨一無二的。這項研究和收集的數據跨度為11年，代表了一係列參數，可用於分析與SCD相關的風險因素。綜合數據，包括正在進行的遺傳分析，將提高對年輕人SCD病因學的認識。SCD的病史、症狀、醫療保健消費、教育水平、社會經濟相關變量和遺傳負擔，在每種情況下都與五種基於人群的對照進行了適當的比較。此外，病例和對照組的父母也包括在SUDDY隊列中。所包括的SCD受試者的選擇被徹底報告，41相比之下，其他研究很少詳細報道納入/排除標準，並且對所有病例都有紮實的知識。例如，有屍檢和不被認為是可能死亡原因的共病(如精神疾病和糖尿病)的受試者被包括在內。我們還納入了0-1歲年齡組，這在SCD的人群研究中很少做。我們將SCD病例限製在36歲以下，因為在很大比例的年輕病例中，遺傳因素更可能是SCD的原因。此外，在這個年齡組中，可以使用儲存的福爾馬林固定石蠟包埋組織，新生兒篩查的DBS樣本，以及來自在世父母的樣本進行分子解剖。相比之下，在>35歲的病例中，CAD是SCD最常見的原因，遺傳因素將不那麼普遍，生物樣本更難獲得。在瑞典，自1975年以來，dbs是在出生時收集的，這是死後診斷的獨家來源，當時沒有dna友好的材料，隻有FFPE樣本在屍檢時保存。基因分析可能使我們能夠修改診斷，並給出更具體的診斷，例如，在SIDS, SADS和非特異性心肌病病例中。在收集數據和建立SUDDY隊列數據庫的過程中，人們提出了許多倫理問題。對於參與這項研究的父母來說，調查將喚起他們對悲劇事件的記憶，他們可能會麵臨基因序列變異，這可能是無害的，但仍可能令人擔憂，而基因研究可能會揭示偶然的發現。 Therefore, results were/will be returned within the context of standard clinical genetic counselling, to help first-degree relatives to understand, adapt and adjust to consequences of genetic findings. Carriers of a pathogenic variant are referred for prevention and if needed treatment. Handling highly sensitive data (register data, genetic information) that consequently may interfere with a person’s integrity is another ethical concern. A nationwide as well as regional multidisciplinary network of cardiologists, and clinical geneticists exists, and we wish to include clinical and forensic pathologists in the network to improve the diagnosis of SCD. These expert networks should have mandate to perform postmortem genetic testing, to organise preventive strategies for family members, and ensure the prevention and treatment are implemented. Another task for a nationwide collaboration between expert networks could be to endorse a prospective registry aiming to improve diagnostics, and prevention of SCD. The high number of autopsies (forensic autopsy 66.8%, clinical autopsy 20.6%) and the limited risk of missed cases are important strengths of the study. SCD cases without an autopsy had a former clinical cardiovascular diagnosis. However, the postmortem investigation of SCD is a challenging task particularly in apparently young healthy individuals. In many cases, despite thorough investigation (external examination, anamnesis, autopsy, histological examination, toxicology), the cause of death cannot be fully established. This underlines the need for including other strategies in the investigation of sudden deaths. When no structural changes are identified, the underlying cause may still be a cardiac disease, such as ion channel diseases or cardiomyopathies with undetectable changes, but may also have non-cardiac causes, such as epilepsy, diabetes or the use of drugs not detected in toxicological analyses. The diagnostic problem in the investigation of SCD was described by the British pathologist Davis: ‘Giving the cause of sudden death for purposes of death certification is an exercise in probabilities rather than certainties’.44該研究的主要局限性是隊列的回顧性性質，並且收集截止於2010年。基於臨床或法醫屍檢的潛在死因仍然可能是不正確的。12.6%的病例沒有進行屍檢，SCD的根本原因僅基於醫療記錄。非遺傳因素可能是SCD在心肌炎等患者中占很大比例的原因。因此，遺傳分析和概述的方法並不期望在所有情況下確定SCD的主要原因。另一個限製是瑞典缺乏年輕SCD受害者屍檢調查的核心實驗室。此外，我們在隊列中采用了突然的納入標準，可能遺漏了一些相關病例。關於“猝死”定義的爭論已經持續了很多年。將無目擊死亡歸類為突然死亡是非常困難的，作者已經或尚未將這些病例歸類為突然死亡。在目睹的scd中，我們使用了“症狀出現後一小時內死亡”的定義，而在未目睹的scd中，我們使用了“受害者在事件發生前24小時健康狀況良好”的定義，1不知道後者死亡前症狀的持續時間SUDDY隊列是基於從不同的強製性登記處和來源收集的信息(表2)．從強製性國家登記中定義的變量，例如，住院和配發藥物，根據定義被認為是全國範圍內提供強製性登記期間的完整變量(例如，1987年以來住院，2005年7月以來配發藥物)。隊列匹配出生年份，參考日期設置為對照組與病例年齡相同的日期。父母從它的孩子那裏“繼承”了參考日期，因此參考日期的分布在不同的組中是相似的，可以在在線補充圖1．因此，來自強製寄存器的變量的缺失模式在不同組中遵循相同的模式(在線補充圖1)．

    合作者

    suddy隊列的操作組歡迎在這一研究領域的同事合作和興趣，具體項目的問題和請求可以向通訊作者提出。

    結論

    SUDDY隊列與瑞典國家、政府管理的健康登記冊相關聯，使我們能夠研究病史、處方藥的使用、社會經濟變量以及病例和對照的醫院使用情況。此外，使用分子解剖使我們能夠做出更具體的診斷。這一點很重要，因為在SCD的背景下，死亡前的症狀和醫療保健消費、社會經濟差異、遺傳模式和遺傳原因仍未充分探討。

    從我們最初的數據中，我們得出結論，與對照組相比，病例中住院和醫療保健接觸更常見。在大多數病例中發現心電圖改變和死亡前症狀等體征，SCD或心髒疾病的遺傳在病例中比對照組更常見。我們還發現，從出生時收集的SCD病例DBS樣本中提取的DNA，在某些情況下，40多年前，與新鮮血液樣本同樣適用於全外顯子組測序。

    數據可用性聲明

    如有合理要求，可提供資料。由於法律規定，這些數據不能自由獲取。但是，在協作中聚合的數據是可用的。

    倫理語句

    患者發表同意書

    倫理批準

    這項研究涉及人類參與者，並獲得了Umeå大學區域倫理審查委員會，Umeå，瑞典和後來的烏普薩拉大學區域倫理審查委員會，烏普薩拉，瑞典參考編號倫理批準:Dnr: 2017/430和Dnr:2017/431。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。

    致謝

    作者要感謝瑞典隆德大學法醫學係Peter Krantz博士，他選擇了病例，並評估了研究中包括的瑞典國家法醫學委員會注冊的所有scd的法醫報告。我們也要對死者家屬的合作和支持表示感謝。

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    補充材料

    • 補充數據

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    腳注

    • 貢獻者SUDDY數據庫研究的構想與設計:AW, PK, E-LS(首席研究員)。E-LS是SUDDY數據庫研究的保證。對研究設計的貢獻，重要的智力輸入:EH, ND, AS, ADV, BS, JK, MB。數據庫維護:BS。圖表製作:ADV, E-LS。初稿:E-LS。所有作者都審閱了手稿並批準了最終版本。

    • 資金該項目由Marcus Borgström、瑞典醫學學會、Norrbotten縣議會、瑞典研究委員會2020-01947 (ND)、烏普薩拉大學醫院和瑞典烏普薩拉大學資助。瑞典西部地區(ALFGBG-720691) (MB)。

    • 地圖免責聲明本地圖上的邊界描述並不意味著BMJ(或其任何成員)就任何國家、領土、司法管轄區或地區或其當局的法律地位表達任何意見。本地圖的提供不含任何明示或暗示的保證。

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