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摘要
背景對於高危非st段抬高型心肌梗死(N-STEMI)患者進行有創冠狀動脈造影(ICA)的最佳時機，目前缺乏隨機數據。早期ICA的國際指南建議主要基於中性試驗的回顧性亞組分析。
目標快速N-STEMI試驗旨在確定在高風險N-STEMI患者中，與標準護理策略相比，早期經皮血管重建是否能改善臨床結果。
和分析方法RAPID N-STEMI是一項前瞻性、多中心、開放標簽、隨機對照、實用的策略試驗。根據全球急性冠脈事件登記2.0評分≥118，或至少有一個額外高風險特征的> - 90，高危N-STEMI患者被隨機分為:極早期ICA±血運重建或ICA±血運重建的標準護理時間。主要結局是12個月時至少發生以下事件之一(全因死亡率、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院)的參與者比例。主要的次要結果包括大出血和中風。假設產生心髒磁共振(CMR)亞研究將提供經皮冠狀動脈介入治療後梗死麵積、心肌挽救和殘餘缺血的機製數據。2021年4月7日，由於COVID-19大流行的影響和低於預期的活動率，讚助商停止了報名。納入425例患者，61例患者接受CMR。
道德和傳播該試驗已得到英國東部劍橋東部研究倫理委員會(18/EE/0222)的審查和批準。研究結果將於完成後6個月內提交出版。
試驗注冊號碼NCT03707314；Pre-results。
- 缺血性心髒病
- 心肌梗死
- 冠狀動脈介入
- 冠心病
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名4.0未移植(CC BY 4.0)許可發布，該許可允許其他人複製、重新發布、混合、轉換和基於此作品的任何目的，隻要原始作品被正確引用，提供許可證鏈接，並說明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這項隨機試驗旨在測試與標準治療相比，對於高危非st段抬高型心肌梗死患者，早期介入治療是否能改善臨床結果。國際指南建議對這一組患者采用早期侵入性策略，但尚未得到適當規模隨機試驗主要結果的支持。
隨機對照語用策略設計。
一項心髒MR亞研究將提供經皮冠狀動脈介入治療後梗死麵積、心肌挽救和殘餘缺血的機製數據。
由於COVID-19大流行對臨床服務的影響和低於預期的主要結局事件發生率，在納入425名患者(計劃的18.4%)後，試驗招募提前終止。
背景和理論基礎
曆史數據表明，在非st段抬高型心肌梗死(N-STEMI)指標住院期間采用侵入性策略可改善綜合缺血結局，在未來主要不良心血管事件(MACE)基線風險最高的患者中獲益最大。1然而，對於有創冠狀動脈造影(ICA)的最佳時機以及高危亞組是否應該早期治療仍存在爭議，盡管ICA是國際指南中強製性的管理策略。2 3由於N-STEMI的特點是風險治療悖論，即高風險患者不太可能接受積極的藥物治療和侵入性管理，4與精確定義的STEMI管理相比，ICA的使用和時機可能有顯著差異。臨床不穩定的患者需要緊急血管重建，而對於其他患者，侵入性策略的最合適時機則不太確定。
一係列隨機試驗在未選擇的N-STEMI人群中研究了這一概念，從而測試早期血管重建(<24小時)與延遲或標準護理方法相比是否能改善臨床結果。5日至18日期間召開研究設計、納入標準、ICA的時間和終點定義的差異導致了相互矛盾的結果，難以解釋和應用於當前的實踐。當這些數據被整體評估時，患者水平的meta分析顯示兩種策略在死亡或心肌梗死(MI)方麵沒有顯著差異。19
在先前的試驗亞組分析中應用全球急性冠脈事件登記(GRACE)評分有潛力對那些可能從快速血運重建中獲益最多的患者進行風險分層(表1)．對來自急性冠狀動脈綜合征(TIMACS)幹預時間試驗的961例患者的GRACE評分>140分析顯示，與延遲方法相比，早期侵入策略(隨機化14小時後)在6個月時死亡、非致死性心肌梗死和中風的風險降低了35%。9此外，使用計算機斷層掃描(VERDICT)進行早期vs延遲侵入性評估的研究也得出了類似的發現，盡管在1025名GRACE >140名接受早期侵入策略的N-STEMI患者中(隨機化後4.7小時)。15然而，這樣的分析隻能被認為是假設生成，因為:(1)兩個總體試驗人群的主要結果是中性的，(2)研究是在傳統肌鈣蛋白和CK-MB時代進行的，多達四分之一的患者沒有表現出生物標誌物升高。9
鑒於目前可獲得的數據是不一致的，科學質量不足，無法提供最佳實踐，需要一項前瞻性研究GRACE評分定義的高危N-STEMI血運重建時間的當代試驗來確認或反駁這些先前的觀察結果。
和分析方法
研究設計和納入標準
快速N-STEMI試驗招募了來自英國32家有現場心髒導管實驗室的醫院的患者。在入院前12小時內出現症狀的潛在參與者在住院時接受評估，如果懷疑診斷為N-STEMI，研究團隊會發出警報。N-STEMI定義為:(1)存在提示心肌缺血的心血管症狀和(2)高敏感肌鈣蛋白(hs-Tn) I或t升高，然後使用GRACE 2.0評分進行風險分層。GRACE 2.0評分≥118，或≥90且至少有一項高危表現的患者為高危患者。完整的納入和排除標準列於表2．
在急診部門或適當的接收單位確認合格後，患者在獲得口頭同意後進行登記。然後以1:1的方式將參與者隨機分為兩組:(a組)早期ICA並以血管重建為目標，或(B組)ICA標準護理時間並以血管重建為目標。研究小組成員在入院後的6小時內隨機抽取符合所有合格標準的口頭同意的患者(圖1)．
快速N-STEMI研究流程圖。CMR,心髒先生;hs-Tn，高靈敏度肌鈣蛋白;N-STEMI，非st段抬高心肌梗死;OMT，最佳醫療療法;PCI，經皮冠狀動脈介入治療;西雅圖心絞痛問卷SAQ;STEMI、ST抬高型心肌梗死;ULN:正常上限。
研究過程
通過安全集中的網絡或電話輔助係統進行隨機化http://www.sealedenvelope.com．那些被分配到早期血管造影的患者被盡快轉移到心髒導管實驗室。鼓勵但不強製團隊實現血管鞘插入時間的隨機化小於90分鍾。ICA的標準護理時間是根據英國個別中心的典型實踐，但鼓勵在入院後72小時內。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(CABG)均按照現行國際指南進行。20.非梗死相關動脈的多支血管重建要求由個別操作員自行決定。最佳的藥物治療，包括抗血小板藥物的使用，符合當前的臨床指南。2所有病例均使用藥物洗脫支架，除非有明確的禁忌症。由於這是一個務實的策略試驗，所有實施的程序都是指南指導的N-STEMI護理標準的一部分。
在隨機分組前，患者在閱讀了一份刪節同意書後，被邀請口頭同意參與研究。這是為了避免那些隨後被分配到早期侵入策略的參與者的延遲。除了納入研究所需的hs-Tn基線外，在兩個試驗組的血管造影後和標準護理組的血管造影前都獲得了樣本。EQ-5D-5L21和西雅圖安琪娜問卷調查22評估兩組患者的生活質量。然後要求所有患者在出院前提供繼續研究的書麵知情同意。在隨機分組後30天、6個月和12個月進行電話隨訪。在每個時間點進行臨床事件報告、EQ-5D-5L和西雅圖心絞痛問卷填寫。
GRACE 2.0評分
先前的高危亞組分析使用原始的GRACE評分，評分為>140，將基線風險最高的患者進行分層。在TIMACS和VERDICT試驗中，正是這些組受益於早期侵入策略。9日15然而，更新後的GRACE 2.0評分與原來的GRACE評分相比表現相當，在臨床實踐中更容易實施。23GRACE 2.0的一個顯著優勢是Killip Class和血清肌酐值不需要進行風險計算。一旦獲得hs-Tn結果，這就允許在住院期間盡早進行快速分層，從而避免了等待腎髒生物化學結果的需要。
納入中等風險患者(GRACE 2.0評分≥90至<118)，以減弱GRACE評分的年齡偏見，從而允許納入被認為未來MACE風險較高的較年輕患者。以下特征:前心電圖改變、ST段抑製、用藥糖尿病和hs-Tn升高3倍於正常值上限，已被證實為N-STEMI預後較差的決定因素。24 - 26日
快速N-STEMI心髒MR亞研究
局限於N-STEMI的影像學研究很少，而且主要是描述性的，記錄的梗死麵積比STEMI小。27新的心髒磁共振(CMR)標記物(如心肌應變和挽救)可為已知的預測指標(如左心室射血分數(LVEF))增加遞增的預後信息。28 29
快速N-STEMI CMR亞研究應用多參數CMR成像:(1)評估血管重建時間對梗死麵積、體積和LVEF、心肌應變、心肌挽救和細胞外體積的影響;(2)量化pci術後的缺血負擔，以確定這是否可以預測未來MACE的風險。快速N-STEMI CMR子研究終點列於表3．
4個擁有高質量CMR研究記錄的中心參加了該次研究。心肌梗死後早期心肌損傷和梗死麵積減小，30.CMR時間標準化，在入院後7(±3)天進行。這也確保了兩組患者均接受了血管造影±PCI，因為PCI本身可能與進一步的心肌損傷有關。31日32該方案包括長軸和短軸的電影成像。進行腺苷應激灌注以評估殘餘缺血負荷，並給予釓基造影劑以檢測心肌壞死和微血管阻塞。32在可能的情況下，使用造影前和造影後T1映射序列來方便估計細胞外體積，這可能表明心肌結構更微妙的變化。33
所有CMR圖像將被發送到位於萊斯特的國家衛生研究所(NIHR)生物醫學研究中心的核心實驗室進行質量控製和中心分析，解譯臨床醫生不了解患者信息和分配的組。
研究端點
rapd - nstemi試驗將評估非常早期的侵入性策略對隨機分組後12個月全因死亡率、非致死性心肌梗死和因心力衰竭(HF)入院的二元主要複合終點的影響。中列出了主要端點和次要端點表4．
樣本大小的計算
RAPID N-STEMI是一項優勢試驗，主要終點的風險降低了25%。采用α=0.05%的雙側檢驗和80%的倍數檢驗，在研究的每個部分需要964例患者。假設有5%的患者停藥，5%的患者交叉，8%的患者需要CABG，每組計劃招募1157名患者，最終招募目標為2314人。
樣本量計算主要基於對TIMACS研究中140例GRACE>高危患者的亞組分析。標準護理組中21.0%的患者在6個月時出現死亡、非致死性心肌梗死和卒中的綜合終點。9我們決定納入HF住院，因為有證據表明這是N-STEMI住院後的一個重要結果。數據從科爾等N-STEMI術後12個月HF入院發生率為14.8%。34基於這些數據和使用GRACE 2.0評分，在12個月時，RAPID N-STEMI中全因死亡率、非致死性心肌梗死和心衰住院的標準護理臂綜合事件率估計為19%。
CMR亞研究是一項探索性機製亞研究，招募目標為200名患者。沒有進行正式的功率計算。
統計分析
在進行任何分析之前，將完成一份完整的統計分析計劃。初步分析將按照意圖進行，對因後續評估而丟失數據的個體進行歸責處理，認為沒有事件。對於每個個體，主要結果是二元的(是或否)，因此，經曆多個複合事件的參與者隻會被計算一次。將使用混合效應邏輯回歸對治療組進行比較，該回歸將根據隨機分層因素進行調整，如醫院地點(作為隨機效應)和GRACE評分(作為固定效應)。治療比較估計數將以調整後的ORs和95% ci表示。
將按照主要結果分析的方法對人群進行二元次要結果分析。所有其他次要連續結果將采用完整的案例方法進行分析，隻有在有相關數據的情況下才將參與者包括在內。
生活質量數據(EQ-5D-5L)將使用混合效應模型進行分析，將患者作為隨機效應，以解釋隨時間的重複測量。每個患者將為模型貢獻最多4個術後重複測量。模型將根據上述分層變量進行調整。預計以後的時間點將會丟失一些值。這裏指定的混合效應模型將包括這些有部分觀察數據的患者。
亞組分析
將根據初步分析計劃對主要結果進行探索性分析，以調查隨機治療組與以下亞組的相互作用:
性別:女、男。
隨機分組年齡:<75歲和≥75歲。
入學時GRACE 2.0分:>140分;118 >和< 140;和90 - 118。
入院時心電圖正常vs心電圖異常。
探索性分析
主要終點也將作為第一個事件的時間結果進行分析。時間將通過使用Cox的比例風險模型進行比較的隨機化和治療組之間的差異來衡量，治療比較以風險比和95% CI表示。所有時間到事件結果將意圖處理與丟失的後續審查日期最後一次見到。
將在有效人群中重複主要結局的分析方法進行探索性分析。有效人群不包括在隨機化12小時內未接受血管造影的早期幹預或在隨機化12小時內接受血管造影的標準護理的個體(除非參與者由於臨床惡化而比預期提前進行了手術)。
CMR結果和主要結果之間的相關性將通過邏輯回歸進行評估，每個CMR變量將包括在單獨的模型中。模型將臨床結果作為因變量，包括CMR變量作為解釋變量，並調整治療組、部位、GRACE評分、年齡和性別。
道德和傳播
該研究是根據1996年赫爾辛基宣言，國際協調良好臨床實踐會議(ICH-GCP)指南的原則進行的。該試驗已得到英國東部劍橋東部研究倫理委員會(18/EE/0222)的審查和批準。預計數據將於2021年12月底完成，研究結果將在完成後6個月內提交發表。
公眾和患者的參與
該研究提交給英國國立衛生研究院萊斯特大學生物醫學研究中心(BRC)的患者和公眾參與小組。討論了方案的製定、結果測量、試驗招募和研究的開展。小組對擬議的研究反應積極。在試驗過程中，研究進展已反饋給患者和公眾參與組。當參與者參加為期12個月的門診就診時，他們會收到一份研究簡報，提供有關研究時間表和研究結果公布時間的信息。研究結果將以現代和用戶友好的方式提供，如果患者要求，將提供結果的完整細節。
審判的協調
試驗協調由萊斯特臨床試驗小組(LCTU)與首席研究員(CI)和試驗管理小組合作提供。LCTU負責整個試驗的進行，包括數據管理、質量保證和統計報告。LCTU進行了現場啟動訪問、數據庫培訓，並確保試驗的所有方麵都按照最高的倫理和研究標準進行。該研究由一個試驗指導委員會監督，該委員會由三名經驗豐富的臨床醫生和CI組成。成立了一個獨立的數據和安全監察委員會，就研究的進行和安全問題提供獨立意見。臨床事件將由一個獨立的臨床事件委員會裁決。
COVID-19大流行的試驗進展和影響
2020年3月，英國暫停了非COVID-19臨床研究，因為NHS的人員和資源被重新分配到一線服務，為預計將給NHS帶來嚴重壓力的COVID-19患者數量做準備。35在此期間，N-STEMI患者的入院率大幅下降。36 37繼英國的第一波培訓浪潮之後，RAPID N-STEMI於2020年7月下旬在數量有限、有足夠資源重新開始招聘的站點重新啟動。然而，由於第二波COVID-19大流行即將到來，該試驗在2020年12月再次暫停。與供資機構就成功重啟的戰略進行了討論，並同意應計算一個臨時集合事件率(不考慮團體分配)。記錄的事件發生率低於預期，並與供資方商定，應停止登記，理由有兩個:(1)大流行病對臨床服務的影響和(2)主要轉換率。總而言之，425例(18.4%的預期)患者被納入主試驗，其中61例被納入CMR亞研究。其目的是對這些人口的現有數據進行深入分析，並在不久的將來提出這些數據。
討論
在高風險N-STEMI患者中，血管重建的最佳時機是一個有爭議的話題，尤其是因為國際指南要求早期(<24小時)侵入策略，但前瞻性隨機對照臨床試驗數據並不支持。2 3快速N-STEMI解決了這一知識缺口。然而，與COVID-19大流行期間的許多其他臨床試驗一樣，由於醫療保健和臨床研究服務的緊急重組，RAPID N-STEMI終止了。盡管沒有達到招募目標，RAPID N-STEMI已經隨機抽取了425例GRACE評分定義的N-STEMI高危患者，使其成為調查這一重要患者群體的第三大研究。因此，它將為目前的證據基礎提供重大貢獻，並計劃在2022年傳播結果。
COVID-19:對心血管研究的影響
COVID-19麵臨的主要挑戰有三個方麵。首先，在英國大流行期間，急性冠狀動脈綜合征和心衰患者的入院人數顯著減少，這兩種疾病的入院人數下降了40%以上，可能是由於醫療機構對傳染的恐懼。36 38 39這不僅減少了潛在的研究參與者，而且這種入院率的下降成為臨床試驗事件報告的一個關鍵問題，因此可能是在RAPID N-STEMI中觀察到的較低事件率的一個促成因素。
其次，NHS進行了自成立以來最大規模的勞動力配置，以支持壓力嚴重的一線服務，治療英國醫院的大量COVID-19患者。研究人員被調往這些臨床領域，導致所有與covid -19無關的研究都受到嚴重幹擾，並處於中斷狀態，直到進一步通知，40其後果肯定會在COVID-19大流行的最初影響減弱後很長一段時間內顯現出來。41
第三，也許對RAPID N-STEMI來說最根本的是，從2020年3月第一波開始，全英國的選擇性心髒病學活動實際上被取消了。35暫停計劃的病例為急性心肌梗死患者創造了更大的導管實驗室能力，並顯著降低了英國N-STEMI的ICA護理時間標準。42導管實驗室吞吐量和工作模式的這種變化導致了一項無法管理的任務，即在快速n - stemi中，確保早期ICA和護理標準ICA之間有足夠的時間分離——基本上是控製臂被加快了。由於臨床結果的任何潛在差異都與試驗組之間的時間差異有關，COVID-19大流行實施的新護理係統使RAPID N-STEMI研究人員處於這樣一種境地，即重新招募將不可避免地危及試驗的科學有效性。
高危N-STEMI非常早期的血運重建:何時能確定最佳時機?
RAPID N-STEMI是研究GRACE評分定義的高危N-STEMI患者介入策略時機的第五個隨機試驗，盡管這是第一個專門調查這一高危人群的試驗。先前的研究報告預先指定GRACE >140亞組分析(表1)．TIMACS和VERDICT觀察到良好的結果，9日15而ELISA-3和RIDDLE N-STEMI則顯示出有益的信號，盡管受樣本量小的限製。12日14由於高風險N-STEMI患者的臨床事件發生率更高，因此可以預期，一項充分有力的研究可以發現臨床有意義的差異。然而，近年來N-STEMI治療的結果有所改善，這主要是由於增強了治療和介入技術。43因此，從非常早期的侵入性策略中證明硬臨床終點的優越性在當代可能是不可行的，因為交付適當動力試驗的後勤可能是禁止的。
試驗端點的選擇也值得注意。最近的中高危非st段抬高急性冠狀動脈綜合征(Early)早期或延遲血管重建試驗表明，在歐洲心髒病學會定義的高危患者(GRACE中位數評分為122)中，非常早期的侵入性方法可獲益，但這種獲益是由未接受P2Y12抑製劑預處理的隊列中複發缺血事件的較軟終點所推動的。17人們可能會質疑一個終點的臨床相關性，因此它沒有包括在RAPID N-STEMI的複合主要終點中。鑒於許多中心的實踐正在轉向高危N-STEMI患者群體的早期ICA策略，並且該策略現在被廣泛接受為沒有額外風險，似乎不太可能在高風險N-STEMI患者中確定最佳的血管重建時間。
倫理語句
病人同意發表
致謝
作者要感謝萊斯特國家衛生研究所生物醫學研究中心和利茲國家衛生研究所臨床研究設施的支持。
參考文獻
腳注
推特@drtomkite, @aladwiniec
貢獻者ASB、MDF、CB、NC、APB、GPM和AG是研究的構想。ASB、GPM和AG設計了研究方案。TK起草了手稿。ASB, AL, MDF, CG, JPG, MD, RH, SB, EP, CB, NC, APB和GPM對最終版本的稿件進行了嚴格的審核和批準。
資金該研究由英國心髒基金會資助(資助號:CS/17/1/32445)。
相互競爭的利益CB就職於格拉斯哥大學，該大學與Abbott Vascular、阿斯利康、勃林格殷格翰、Causeway Therapeutics、Coroventis、Genentech、GSK、HeartFlow、Menarini、Neovasc、Siemens Healthcare和Valo Health簽訂了谘詢和研究協議。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。