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介紹目前不清楚細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑製劑,加上內分泌治療,患者首選的治療方法是激素受體(HR)陽性,人類表皮受體2 (HER2) -轉移性乳腺癌。本研究的目的是評估的現有證據比較療效,安全性和經濟性不同CDK4/6抑製劑的轉移性乳腺癌的一線和二線的設置。
和分析方法我們將係統地進行文獻檢索在Embase, PubMed和Cochrane圖書館和額外的搜索的handsearching引用先前的係統評價。我們還將屏幕主要會議論文集(美國臨床腫瘤學會,歐洲社會醫學腫瘤學和聖安東尼奧乳腺癌研討會)。進行了初步範圍搜索2021年7月,但是搜索時將更新新的試驗。主要結果是無進展生存。二次結果總體存活率、客觀反應率,3 - 4年級血液學的明確非毒性,質量調整生命年和增量成本效益比率。偏見的風險將由Cochrane偏見的風險評估工具,和質量的證據將評估分級的建議評估、開發和評估。將進行亞組分析和敏感性分析進一步證實我們的發現。此外,單向的敏感性分析和概率敏感性分析將確定的不確定性。
道德和傳播本研究不需要倫理批準隻是次要的數據將被收集。我們的研究結果將提供的概述目前的CDK4/6抑製劑HR-positive患者,轉移性乳腺癌her2陰性,進行亞組分析探討可能影響這些影響的變量。這項研究的結果將會在國際臨床會議和在同行評審的雜誌上發表。
普洛斯彼羅注冊號CRD42021266597。
- 成人腫瘤
- 藥理學
- 經濟學
- 乳腺腫瘤
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本研究的優點和局限性
我們將執行一個成本效益分析細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑製劑在轉移性乳腺癌患者從第三方支付在美國的角度基於網絡地理元分析的有效性和安全性。
表麵下的累計排名(SUCRA)將用於排名CDK4/6抑製劑的客觀反應率,總體生存,無進展生存、安全、質量調整生命年和增量成本效益比率,和一個更大的SUCRA表明一個更有效的幹預。
子群分析將提供新的重要信息關於種族差異對不同CDK4/6抑製劑激素受體陽性患者,人類表皮receptor-2-negative轉移性乳腺癌在我們網絡薈萃分析。
偏見的Cochrane風險工具將被用來評估個人隨機對照試驗的方法學質量由兩個獨立評論員。
第三階段DAWNA-1由短期隨訪時間有限和缺乏內分泌therapy-sensitive轉移性乳腺癌患者的數據。
介紹
全球醫療保健負擔乳腺癌的發病率和死亡率在世界範圍內迅速發展,070萬年估計有230萬新癌症病例和癌症相關的死亡人數為2020。1激素受體(HR)陽性和人類表皮生長因子受體2 (HER2)負轉移性乳腺癌是最常見的組織學亞型浸潤性乳腺癌在世界範圍內,所有病例中占大約80%的女性。2 3Hormone-directed單一療法,以及其組合,是治療HR-positive的支柱和her2陰性轉移性乳腺癌,大大延緩疾病的進展和延長總生存期(OS)。4
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK4/6 4/6),雌激素信號通路下遊代理商,驅動G1-to-S階段進展,促進乳腺癌細胞增殖。5CDK4/6抑製劑阻斷細胞周期進程通過滅活視網膜母細胞瘤蛋白。6三個CDK4/6抑製劑(palbociclib ribociclib abemaciclib)結合激素製劑已被美國食品和藥物管理局批準了HR-positive和her2陰性患者的標準治療轉移性乳腺癌。7最近,DAWNA-1報道明顯改善的結果發表在中位無進展生存(PFS) dalpiciclib + fulvestrant獨自與fulvestrant (15.7 vs 7.2個月;人力資源,0.42;95%可信區間,0.31 - 0.58;HR-positive患者p < 0.001), her2陰性轉移性乳腺癌。8基本的相似之處有四個CDK4/6抑製劑;然而,他們對操作係統有不同的功效和安全性配置文件根據所使用的代理。地位之前的成對薈萃分析證實,CDK4/6抑製劑結合激素製劑生產的一個重要操作係統改進,在芳香化酶抑製劑(AI)防(HR 0.77, 95% CI, 0.67 - 0.89)和AI-sensitive病人(HR 0.75, 95% CI, 0.63 - 0.89)。16盡管所有的包括研究證據水平高,相對較短的隨訪期間的薈萃分析是有限的。16日17更新療效結果較長的操作係統遵循從PALOMA-3和MONALEESA-3提出了在2021年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年度會議。18 19
CDK4/6抑製劑的使用不僅與潛在療效和毒性,而且與經濟成本。與單獨fulvestrant相比,ribociclib + fulvestrant HR-positive患者的一線治療,轉移性乳腺癌her2陰性估計導致收益0.96 1.19壽命和質量調整生命年(之),在371年151美元的增量成本基於MONALEESA-3審判在加拿大。20.然而,添加palbociclib或ribociclib HR-positive內分泌治療治療,轉移性乳腺癌her2陰性不太可能具有成本效益的基於PALOMA-1 MONALEESA-2 MONALEESA-7在美國、中國和新加坡。21 - 25日此外,基於君主2試驗結果,MONALEESA-3試驗和PALOMA-3試驗表明abemaciclib + fulvestrant可能成本效益與ribociclib + fulvestrant相比,但不劃算而palbociclib + fulvestrant HR-positive患者的二線治療轉移性乳腺癌her2陰性在美國。最近的一個成本效益分析證實,ribociclib的便宜三CDK4/6-inhibitors (palbociclib, ribociclib和abemaciclib)患者HR-positive, her2陰性轉移性乳腺癌。26一般來說,每個策略的進行全麵的經濟評價,該研究強調不僅直接藥理成本,而且治療,隨後和間接醫療成本。然而,上述結果相當不一致與一個隨機對照試驗(RCT)。網絡分析是一種有用的方法,比較療效,安全性和成本,同時獲得相對排名多個競爭治療相結合直接證據從直接相關和間接證據在一個網絡。27
我們將進行網絡分析和成本效益分析來評估所有CDK4/6抑製劑的比較和推薦排序基於功效,安全和成本HR-positive患者,轉移性乳腺癌her2陰性。
方法
我們研究後建議首選報告項目的係統回顧和薈萃分析協議28 29和鞏固衛生經濟評價報告標準報告指南。30.
Eligility標準
類型的參與者
研究人口群HR-positive確診病人在組織學或細胞學上,her2陰性轉移性乳腺癌。符合條件的人群在我們網絡薈萃分析分為兩組:endocrine-sensitive和endocrine-resistant疾病。Endocrine-resistant疾病被定義為在12個月內複發期間或之後endocrine-based輔助治療或預處理與內分泌治療轉移性設置。16 31 32
類型的幹預措施和比較
所有研究比較四個CDK4/6抑製劑(palbociclib、ribociclib abemaciclib和dalpiciclib)作為單一代理或結合內分泌療法將被納入本研究。
類型的結果的措施
主要結果是PFS,定義為隨機的日期的日期進展或死亡。二次結果是操作係統(計算時間從隨機到死於任何原因),客觀反應率(orr), 3 - 4年級血液學的明確非毒性,qaly和增量成本效益比率(警察)。3 - 4年級血液學的和明確非毒性符合共同的術語標準執行不良事件。33 34研究應該提供至少一個以上的結果。
類型的研究
所有合格相關出版從數據庫的時間開始到2021年7月31日將被包括在內。沒有限製國籍分布。研究結果發表在英語將是有限的。
數據源和搜索策略
綜合文獻檢索將分為兩個階段。在第一階段,電子搜索將被用來識別潛在的相關相關在PubMed、Embase, Cochrane圖書館和網絡科學以及從ASCO會議摘要,歐洲社會醫學腫瘤學和聖安東尼奧乳腺癌研討會。在第二階段,一隻手搜索將在相關的引用進行係統評價,薈萃分析和成本效益分析。進行了初步範圍搜索2021年7月,但是搜索時將更新新的試驗。兩個獨立文學評論家將進行篩選和數據提取。我們將使用尾注V。X7software to conduct the search strategy and remove duplicates. The latest or larger one will be included in our network meta-analysis when studies have multiple publications. Any discrepancies between reviewers will be resolved by consensus or by consulting with a third reviewer. Full details of the search strategies in PubMed are outlined in more detail in表1。搜索策略用於Embase和Cochrane圖書館提供在線補充搜索策略(在線補充附錄1)。
標準化的數據提取表單中創建Microsoft Excel 2010(華盛頓雷德蒙德微軟(msft . o:行情)、美國、www.microsoft.com感興趣的)將被用來收集數據。第一作者等相關信息,研究名稱、研究設計、出版時間、總樣本量,人口,行治療,治療手臂,控製臂,主要終點和結果(奧爾、成本和3 - 4年級血液學的明確非毒性,人力資源係統和PFS)將提取。我們將聯係作者或製藥公司在未發表的或不完整的試驗的進一步信息,如果可能的話。
偏見的風險
偏見的Cochrane風險工具將被用來評估個人的方法學質量相關的由兩個獨立評論員。每個域可以獲得一個高風險、unclear-risk和低風險,根據隨機序列生成、分配隱藏,炫目的參與者和人員,不完整的數據結果,選擇的結果報告和其它來源的偏見。35第三研究將解決任何分歧。
質量的證據
兩個評論家將獨立評估每個結果的合成質量的證據分級的建議評估、開發和評估(年級)係統。36質量的證據將考慮五個項目涉及的風險偏差,不一致,不精確、間接性和發表偏倚。證據的總體質量分為四個級別:高、溫和,低或極低。相關的最初是歸類為高質量和可能下調一個或兩個以上的項目水平。兩個評論作者獨立做出判斷的質量包括研究使用GRADEprofiler軟件(GRADEpro V.3.6.1)(可用www.gradeworkinggroup.org)。
發表偏倚評估
如果有多達10個研究納入網絡薈萃分析,我們將使用與Egger comparison-adjusted漏鬥圖的測試來檢查任何潛在的發表偏倚。35
統計分析
我們將畫網絡圖,貢獻圖,不一致性檢查表和comparison-adjusted漏鬥圖在我們網絡薈萃分析。傳統的成對薈萃分析與至少兩個直接的比較研究將進行,使用占據V.13.0 (StataCorp)。為每種類型的CDK4/6抑製劑在轉移性乳腺癌患者中,網絡分析將主要使用OpenBUGS執行(V.3.2.3)。二分結果,包括奧爾和3 - 4年級血液學的明確非毒性,表示為口服補液鹽CIs / 95%可信區間(短劍)。此外,彙聚小時95% CIs /短劍的生存結果將使用固定效應和隨機效應模型計算。37我們將選擇一個隨機效應模型或固定效應模型池數據基於最低標準異常信息。38 39design-by-treatment不一致性模型,loop-specific方法和節點劃分方法將使用來評估全球不一致,每個比較,的地方不一致和不一致。40一致性模型將采用隻有當循環之間不存在不一致或設計。41表麵下的累計排名(SUCRA)將用於排名CDK4/6抑製劑奧爾而言,操作係統,PFS,安全、提升和警察,一個更大的SUCRA表明一個更有效的幹預。42結果對綜合療效、耐受性和成本效益呈現CDK4/6抑製劑將使用基於SUCRA多維聚類分析數據。43統計學異質性研究評估使用我2統計,截止≥50%被認為是表明大量的異構性。44在網絡分析和傳統兩兩元- - - - - -分析,p值< 0.05被認為是統計學意義(兩麵)。
成本效益分析
我們將執行成本- - - - - -有效性分析CDK4/6抑製劑在轉移性乳腺癌患者的角度在美國第三方支付。所有的建模和計算將使用TreeAge Pro 2009軟件實現(美國麻省威廉姆斯,TreeAge軟件)。馬爾可夫模型的結構由三個相互排斥的健康狀態:PFS、發展和死亡(圖1)。預期的總成本,提升和警察將估計一生地平線(10年)。模型輸入的臨床數據,成本和效用估計將從網絡薈萃分析和收集的文獻發表。維持治療的藥物成本將獲得批發價格由中國西部醫院的藥房支付。所有成本都將通貨膨脹調整湯姆代表2020美元使用的計算器(https://www.halfhill.com/inflation_js.html2020)。成本和結果將在每年3%的折扣。45單向的敏感性分析和概率將會進行敏感性分析來評估潛在的司機的經濟成果。亞組分析也將執行前患者絕經情況講,行內分泌治療。CDK4/6抑製劑將評估的成本效益相互比較來確定的相對有效性幹預,從最劃算最不劃算的。
三態馬爾可夫模型的圖是顯示在圖。個人的初始健康狀態是無進展生存。一旦進入發展疾病的患者,隊列留在相同的健康狀態或過渡到死亡,吸收狀態。藍色的圓圈代表馬爾可夫的健康狀態,實心箭頭表示可能在圖中三種健康狀態之間的轉換。縮寫:PD,疾病進展;PFS,無進展生存。
傳遞性、同質性和一致性的假設
在進行網絡分析之前,我們將評估三大假設:傳遞性、同質性和一致性。46我們將進行一個描述性的比較的基線患者的立場和學習水平特征包括研究。我們將探索的可能來源明顯異質性通過執行網絡多元回歸分析。如果不兼容的結果間接證據的結果直接證據,我們將計算之間的區別直接和間接證據通過z測試網絡。47 48
亞組分析
將進行多元回歸分析的主要結果分析影響因素。此外,我們將四個CDK4/6抑製劑治療方案分為以下盡可能子組:年齡(< 65年vs≥65年),內髒轉移(yes和no)、孕激素受體(積極的和消極的),bone-only轉移(yes和no), liver-only轉移(yes和no),免費治療間隔(< 36個月vs≥36個月)和種族(亞洲和亞洲以外)。
敏感性分析
我們計劃進行靈敏度分析結果的有效性和安全性根據偏差的風險評估的結果。如果研究高偏差的風險,我們將排除這些研究和執行地理元分析的其餘部分包括研究。在適當的地方,敏感性分析將由不同的關鍵模型的輸入(例如,隨機效應和固定效應模型)。此外,我們將進行以下敏感性分析來探索異質性的可能原因,如研究設計、研究規模、出版年和後續的長度。49
病人和公眾參與
沒有病人或公眾參與研究設計,將參與的實際進行審查。
道德和傳播
不需要倫理審查委員會批準將給網絡薈萃分析的本質。研究結果將提交出版在國際同行評議的科學期刊和在學術會議。
討論
CDK4/6抑製劑對HR-positive轉移性乳腺癌靶向治療的令人興奮的新類。50最近,除了dalpiciclib, CDK4/6抑製劑的療效和安全性比較研究了內分泌療法在許多網絡薈萃分析。51-54這可能是有趣的比較CDK4/6 HR-positive抑製劑,her - 2負轉移性乳腺癌中加入一個網絡薈萃分析和成本效益分析成一個單一的分析。
CDK4/6抑製劑誘導細胞周期阻滯在G1 / S相變是癌症侵犯。55三個CDK4/6抑製劑與內分泌治療(一個AI或fulvestrant)被推薦為一線或二線治療HR-positive、轉移性乳腺癌her2陰性由幾個國際治療指南。32 56 57Palbociclib以及abemaciclib和ribociclib非常挑剔口服CDK4/6抑製劑被引入臨床實踐結合AIs或fulvestrant HR-positive時,轉移性乳腺癌her2陰性基於關鍵的隨機臨床試驗。事實上,沒有區別在PFS可檢測palbociclib之間ribociclib abemaciclib,但大的安全性和耐受性的差異是明顯不同的CDK4/6抑製劑。58一部小說,高選擇性,小分子CDK4/6抑製劑dalpiciclib目前正在積極調查。59三期DAWNA-1試驗的結果表明,dalpiciclib + fulvestrant改善PFS與fulvestrant唯一人力資源積極患者相比,her2陰性轉移性內分泌- - - - - -抗乳腺癌。然而,最常見的3 - 4級不良事件在dalpiciclib + fulvestrant組毒性,血液疾病過程60這是符合abemaciclib palbociclib ribociclib但不同。61年
在診斷乳腺癌的平均年齡在亞洲國家比在西方國家是相當年輕。62 - 64與非亞洲人口相比,亞洲女性絕經前MONALEESA-7甚至更好的結果。65年然而,這種相關性並不發現當整個亞洲人口是通過橫向比較分析DAWNA-1和君主的2。60 66一個限製是,沒有相關的專門設計用於評估CDK4/6抑製劑的使用在亞洲和非亞洲患者HR-positive, her - 2負轉移性乳腺癌。67年因此,亞組分析將提供新的重要信息關於種族差異在我們的網絡薈萃分析。
我們的研究結果將提供的概述目前的CDK4/6抑製劑HR-positive患者,her - 2 -轉移性乳腺癌,進行亞組分析探討可能影響這些影響的變量。發現可能幫助臨床醫生、衛生決策者和政府確定轉移性乳腺癌患者可以受益於四CDK抑製劑之一。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
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腳注
這麼多,工作同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者QH TL構思想法和發起了這個協議。QH和工作導致了搜索的發展綜述戰略協議。QH準備和寫的手稿。TL和QW參與重要的修訂手稿。所有作者閱讀和批準了最終版本的手稿。
資金這項工作是由四川科技部門的項目(批準號2021 yes0235)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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