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摘要
簡介腦膜瘤是成人最常見的原發性顱內腫瘤。大多數是良性的，但也有一部分表現得更具攻擊性。偶發/輕微症狀腦膜瘤通常通過串行成像處理。有症狀的腦膜瘤，那些威脅神經血管結構，或表現出放射生長，通常切除作為一線治療策略。對於臨床狀況不佳或無法手術、疾病殘留或複發的患者，放療常被用作主要或輔助治療。目前還不存在有效的藥物治療方法。腦膜瘤臨床研究中測量和報告的結果存在異質性。將開發兩個“核心結果集”(COS):(COSMIC:幹預)用於腦膜瘤的臨床療效試驗，(COSMIC:觀察)用於偶發/未治療腦膜瘤的臨床研究。
和分析方法兩項係統的文獻綜述和試驗登記檢索將確定已發表和正在進行的(1)腦膜瘤臨床療效試驗和(2)偶發/未經治療的腦膜瘤臨床研究中測量和報告的結果。結果包括臨床醫生報告、患者報告、護理人員報告和基於客觀測試(如神經認知測試)以及進展和生存度量的結果。結果將被重複數據刪除並分類，生成兩個長長的列表。這兩份長長的名單將通過兩輪國際修改的eDelphi調查進行優先排序，包括腦膜瘤患者、醫療保健專業人員、研究人員和護理/支持角色人員。兩份最終COS將通過兩次為期1天的在線協商一致會議獲得批準，所有利益攸關方團體將派出代表參加會議。
道德和傳播該研究獲得了機構審查委員會(利物浦大學)的批準。在參加eDelphi調查和共識會議之前，將獲得參與者eConsent。兩篇係統的文獻綜述和兩篇最終COS將被出版並免費提供。
試驗注冊號碼彗星研究ID 1508
- 核心的結果集
- 腦膜瘤
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
全麵的係統文獻綜述和試驗登記檢索將確定已發表和正在進行的顱內腦膜瘤臨床療效試驗和偶發/未治療顱內腦膜瘤的臨床研究中測量和報告的結果(根據係統綜述和meta分析指南首選報告項目報告)。
獨特的結果(根據有效性試驗的核心結果衡量方法分類)將通過共識方法進行優先排序，包括兩輪、兩輪、國際、多利益相關方、修改的eDelphi調查，然後是兩次在線共識會議，以批準COSMIC:幹預和COSMIC:觀察核心結果集(COS)。
顱內腦膜瘤的COS尚不存在，但迫切需要確保與腦膜瘤患者、醫療保健專業人員、研究人員和其他關鍵利益攸關方相關的核心結果在未來的腦膜瘤臨床試驗和研究中得到測量和報告。
“如何”和“何時”衡量每個核心結果超出了本工作的範圍，將是未來研究的重點。
簡介
腦膜瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，約占中樞神經係統所有原發性腫瘤的38%，據估計，按年齡調整的發病率為每年每10萬人8.8例。1腦膜瘤在女性中的發病率是女性的兩倍多(12比5.3每10萬人)，盡管男孩比女孩更容易受影響。1確診時的中位年齡為66歲，發病率隨年齡增加而增加。1世衛組織對中樞神經係統腫瘤的分類描述了三種級別的腦膜瘤，最新的分級分布如下:80.4%為良性(世衛組織1級)，17.9%為非典型(世衛組織2級)，1.6%為惡性(世衛組織3級)。1 2所有腦膜瘤都有複發的長期風險，並發展到更高的腫瘤級別。
對於症狀性腦膜瘤，那些威脅到神經血管結構或在間隔成像中顯示生長的腦膜瘤，有必要進行治療幹預。手術切除通常是首選的一線治療策略;然而，對於不適合手術的患者，不能手術的，殘留的或複發的疾病，放療可以作為主要或輔助治療，以獲得疾病控製。盡管研究調查了不同的藥物，但沒有有效的藥物治療方法。3 4另一方麵，偶發顱內腦膜瘤可能永遠不需要治療。國際共識指南推薦MRI間隔監測;然而，關於隨訪時間間隔和持續時間以及治療指征的細節尚不清楚。5偶然顱內腦膜瘤患者在隨訪期間出現症狀的比例非常低;然而，據報道，增長的風險在10% - 70%之間。6 7這種成像行為的異質性導致了向患者推薦的管理決策在積極的長期MRI和臨床監測或術前手術或放療治療之間有所不同。8
顱內腦膜瘤臨床療效試驗
顱內腦膜瘤的臨床療效試驗很少，但重要的研究問題仍有待解決，特別是複發性和高級別腦膜瘤。兩項II期研究調查了高級別腦膜瘤手術切除後輔助放療的療效:放射治療腫瘤組05399和歐洲癌症研究與治療組織(EORTC) 22042，10以及一項針對複發2/3級腦膜瘤的trabectedin II期試驗。11目前正在進行兩項III期隨機對照試驗，以確定WHO 2級腦膜瘤完全切除後放療的作用:不典型腦膜瘤(ROAM)/EORTC 1308手術切除後放療vs觀察12NRG-BN003,13以及vismodegib、局部黏附激酶抑製劑GSK2256098、capivasertib和abemaciclib治療進展性腦膜瘤的II期試驗。14還有其他的臨床效果試驗正在開發中，如外科醫生對seizure-naïve腦膜瘤患者的癲癇預防試驗:一項隨機對照試驗(STOP’em)，其目的是確定預防性左乙拉西坦在seizure-naïve接受腦膜瘤切除術的患者中的作用。15然而，腦膜瘤臨床療效試驗中測量和報告的結果並沒有標準化。
顱內腦膜瘤的偶發和未經治療的臨床研究
偶發和未經治療的顱內腦膜瘤的臨床研究很少。最近的工作試圖準確地確定腦膜瘤生長未經治療的危險因素。峨山顱內腦膜瘤評分係統和偶發腦膜瘤:使用患者共病和MRI檢查的預後分析計算器根據腦膜瘤的影像學特征將患者分層為危險組。16日17盡管這兩種評分係統都需要外部數據集的驗證，但它們為未經治療的腦膜瘤患者的臨床平衡奠定了基礎，並為前瞻性臨床研究鋪平了道路。進展風險高的腦膜瘤患者，例如≥3cm, T2高信號，瘤周信號改變(血管源性水腫)，可能從幹預試驗中獲益，而低風險或中風險腦膜瘤患者可能從比較不同監測策略的試驗中獲益更多。同樣，在偶然發生的和未經治療的顱內腦膜瘤的臨床研究中測量和報告的結果也沒有標準化。
開發顱內腦膜瘤核心結果集的基本原理
人們對腦膜瘤越來越感興趣，部分原因是“腦膜組學”革命，它提供了通過分子和基因組畸變分層治療的前景，以及個性化管理選項的潛力。14日18這就帶來了招募足夠數量的患者進入治療部門的困難，例如，當分層是由隻有5%-10%的罕見疾病出現的單點突變造成的。因此，未來的腦膜瘤臨床療效試驗將需要(1)全球性的、多機構的努力，(2)允許在研究之間進行有意義的比較，以確定比較療效，(3)衡量對包括腦膜瘤患者在內的所有利益攸關方重要的結果，(4)有資源的、不重複進行的、或對類似研究問題測量和報告的不同結果的不同重複的結果。開發用於未來臨床有效性試驗的腦膜瘤核心結果集(COS)將有助於這些目標的一致。
人們對偶然發現顱內腦膜瘤的無症狀患者也越來越感興趣，他們可能永遠不需要治療。觀察和幹預之間的平衡，以及每種策略的利與弊，目前還不清楚。未來的前瞻性臨床研究可能受益於針對該患者群體的COS的實施，以確認可能被視為核心的特定結果。
COS被定義為最低在特定健康狀況/健康領域的所有臨床試驗中應測量和報告的一組結果。19迄今為止，已有超過400種COS被開發出來，超過300種正在進行中，它們越來越被認為是臨床研究設計的關鍵。20.到目前為止，在神經腫瘤學領域還沒有開發COS。21本項目的目的是開發兩種用於顱內腦膜瘤的COS;一個用於臨床有效性試驗(COSMIC:幹預)，一個用於觀察性研究(COSMIC:觀察)。之所以選擇這種新方法，是因為腦膜瘤是一種高度異質性的疾病，我們認為，與觀察性研究相比，用於介入研究的COS可能被關鍵利益相關者認為是核心的結果將有所不同。該協議描述了這兩種COS的發展。COS應適當地用於未來顱內腦膜瘤的臨床療效試驗，貫穿所測幹預措施的整個周期，以及偶發和未治療顱內腦膜瘤的未來臨床研究。
本項目的具體目標如下:
通過試驗登記檢索和兩次係統文獻綜述，確定正在進行和已發表的腦膜瘤臨床療效試驗和偶發和未治療顱內腦膜瘤臨床研究報告的結果。
招募顱內腦膜瘤患者、醫療保健專業人員、研究人員和其他主要利益攸關方，參與兩輪國際改良eDelphi調查中的一項或兩項，以減少可能相關的獨特結果的冗長列表。
召開兩次獨立的、為期1天的國際多方在線共識會議，批準《COSMIC:幹預》和《COSMIC:觀察》COS。
免費提供並廣泛分發COS，用於所有未來顱內腦膜瘤臨床有效性試驗，以及用於所有偶發和未治療顱內腦膜瘤的未來臨床研究。
COS的範圍
為臨床試驗人員選擇和使用COS，範圍必須明確(COS應用的研究或實踐環境，COS涵蓋的健康狀況、人群和幹預措施)。具有廣泛範圍的COS可能缺乏與異質疾病實體的相關性，但如果範圍太窄，則可能永遠不會使用它。描述了核心成果集發展標準(COS-STAD)建議;這是一個國際共識過程的產物，其中包括經驗豐富的COS開發者。22這11個最低標準的目的是通過提供一個在項目規劃時考慮的框架來促進COS開發。
成功製定和采用COS的範圍非常重要，因此COSMIC項目包括針對同一種健康狀況製定兩種不同的COS。這兩種COS的範圍是在COS- stad的11個最低建議中定義的(表1)．總之，COSMIC:幹預COS將用於II期及以後的成人顱內腦膜瘤臨床療效試驗，旨在為臨床決策提供依據並改善患者的臨床護理。COS將適用於用於治療疾病的所有幹預措施，包括手術切除、放射治療、立體定向放射手術、藥物治療、圍手術期護理和支持性治療，其中任何一種可單獨使用或聯合使用。相反，COSMIC:觀察COS將用於偶然發生的和未治療的顱內腦膜瘤的觀察性臨床研究，旨在為監測和治療策略決策提供信息。
登記
該研究在有效性試驗核心結果測量(COMET)數據庫中注冊為研究1508，可在此訪問https://www.comet-initiative.org/Studies/Details/1508．這項研究得到了利物浦大學的讚助和倫理批準(參考UoL001601)。
和分析方法
COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS的發展由兩個不同的階段組成。第一階段涉及生成兩長串與關鍵涉眾潛在相關的獨特成果清單。通過提取正在進行和已發表的顱內腦膜瘤臨床療效試驗和偶發和未治療顱內腦膜瘤的臨床研究中測量和報告的結果，生成長長的列表。正在進行的研究將從試驗登記檢索中確定，而已發表的研究將從文獻的係統綜述中確定。第一階段在2021年9月議定書稿提交後開始，將於2022年5月完成。
第二階段涉及第一階段製定的獨特結果長列表的優先順序，根據預先設定的標準，將進行兩輪國際多利益相關方eDelphi調查，以達成一定程度的共識，確定哪些獨特結果應包括或排除在最終的COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS中。那些沒有達成決定性共識決定的獨特結果將在兩個在線共識會議之一進行討論，以批準最終的COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS。研究流程圖總結了這項計劃的主要步驟(圖1)．第二階段將於2022年5月開始，將於2022年10月完成。
這張流程圖總結了COSMIC項目的五個階段。COS，核心結果集。
第一階段:生成兩份與關鍵利益相關者群體潛在相關的結果的長清單
第一階段的目的是生成兩個長列表，列出正在進行和發表的顱內腦膜瘤臨床療效試驗和偶發和未治療顱內腦膜瘤的臨床研究中測量和報告的獨特結果。長長的清單將包含對關鍵利益攸關方具有潛在相關性的獨特成果。
試驗登記檢索和文獻係統回顧，以確定正在進行和已發表的顱內腦膜瘤臨床有效性試驗
研究問題
正在進行的和已發表的臨床試驗評估了幹預措施的有效性，包括手術、放射治療、立體定向放射手術、藥物治療、圍手術期護理和支持治療，單獨或聯合應用於成人顱內腦膜瘤，測量和報告了哪些結果?
類型的研究
本文對文獻的係統綜述將識別已發表的描述評估顱內腦膜瘤患者幹預有效性的II、III和IV期臨床試驗(包括單臂研究)的全文。文章將被要求描述試驗結果，並有至少20名顱內腦膜瘤成年患者。如果一個單獨的研究存在多個出版物，例如，一個臨床試驗的中期分析，最終結果，以及額外的預後論文，那麼這些出版物將被視為一個研究，而不會重複數據提取。將搜索在線國際試驗注冊表以確定正在進行的試驗。由於資源的限製，僅包括在線試驗注冊條目和以英語書寫的已出版試驗。
類型的幹預
合格的幹預措施包括顱內腦膜瘤臨床療效試驗的全麵調查。廣義地說，這將包括手術幹預(包括改進的技術、方法和輔助)、分級放射治療(任何形式的分級放射治療，包括適形三維和調強放射治療)、立體定向放射治療(單組分、低分級或分級)、藥物治療(研究人員將結果與藥物的有效性相關，而不僅僅是藥物的耐受性)、圍手術期護理(包括治療期間及前後顱內腦膜瘤患者的藥物治療、麻醉注意事項和一般護理方麵)和支持性治療(如神經康複和控製症狀的持續藥物治療)。如果研究的是孤立幹預措施或任何聯合幹預措施，例如，手術切除加上特定的放療和/或化療方案，則將列入研究報告。
類型的參與者
參與者將包括18歲及以上的成人(男女不限)，診斷為散發顱內腦膜瘤，包括多發性腦膜瘤和smarce1相關家族性腦膜瘤。診斷不需要進行組織病理學檢查，因為受試者可能會根據顱內腦膜瘤的放射診斷被招募到試驗中。
排除標準
我們將不包括臨床療效研究，或純實驗性質的研究，例如，識別生物標誌物的探索性研究。一些研究將其確定為聯合階段，例如0/II階段、I/II階段。這些研究將在研究管理小組(SMG)成員之間進行評估和討論，以確定工作的重點所在。主要為0或I期成分的研究將被排除在外。個案研究和個案係列(少於20名參與者)將被排除在外。脊柱內的腦膜瘤不在COSMIC項目的範圍內，將被排除在外。關於輻射繼發腦膜瘤(例如，作為癌症幹預措施在兒童時期實施)的研究將不包括在內，因為這被認為是一種不同的疾病實體。同樣，在具有2型神經纖維瘤病(NF2)遺傳條件的患者隊列中調查腦膜瘤的研究將不包括在內，因為考慮到腦膜瘤和腦神經鞘瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤以及皮膚和眼部表現的易在早期表現，這也被認為是一種不同的疾病。納入脊柱、輻射誘發和nf2相關腦膜瘤的研究，將確定可能與關鍵利益相關者沒有/有限相關性的結果，有助於建立散發性顱內腦膜瘤的COS的共識研究。然而，在假設測量和報告的結果可能與關鍵利益相關者相關的前提下，將包括混合腦瘤類型和至少20名顱內腦膜瘤患者的研究。
搜索策略
使用搜索字符串“腦膜瘤”和“試驗”開發並翻譯了一個詳細的搜索策略，以查詢以下電子書目數據庫:PubMed、EMBASE、MEDLINE、通過EBSCO和Web of Science的CINAHL。此外，還將對以下試驗注冊中心進行簡單搜索:Cochrane對照試驗中央注冊中心、ClinicalTrials.gov和世衛組織國際臨床試驗注冊平台。搜索策略在在線補充附錄1．在完成審查之前，將重新運行搜索，以確定自原始搜索以來發布的新記錄。
確認合資格的研究
搜索結果將從各自的在線數據庫下載，並上傳到在線平台Rayyan。23在重複數據刪除之後，兩位評審作者(CPM和SMK)將根據納入和排除標準獨立地篩選檢索到的所有標題和摘要。篩選將在Rayyan平台上獨立進行，每個評論作者對另一個人的篩選選擇不知情。所有似乎符合納入標準的標題的全文副本將被獲取，但僅根據標題和摘要不能有把握作出決定的標題也會被獲取。同樣的兩位評審作者將獨立篩選所有全文副本，以評估是否符合資格。如果在篩選或全文資格檢查中缺乏一致意見，首先將在兩個評審作者之間進行討論，如果沒有達成一致意見，問題將升級到高級評審作者(MDJ)。所包括的全文標題的完整參考列表將被篩選，以識別通過搜索未識別的標題。此外，試驗注冊將由相同的兩名審查員執行相同的程序進行獨立搜索，以確定尚未發表的、描述將被報告的結果的正在進行的研究。
試驗登記檢索和文獻係統回顧，以確定正在進行和已發表的偶發和未治療顱內腦膜瘤的臨床研究
研究問題
正在進行和發表的描述偶發和未經治療的顱內腦膜瘤成人隊列的臨床研究中測量和報告了什麼結果?
類型的研究
本文將對文獻進行係統綜述，以確定已發表的描述至少20例偶發和未經治療的顱內腦膜瘤成人隊列的全文。研究在設計上可能是觀察性的。同樣，將同時考慮與一個研究隊列相關的多份出版物，並搜索在線國際試驗注冊表以確定正在進行的研究。
類型的幹預
本係統綜述涉及未接受治療幹預，但已接受偶然顱內腦膜瘤積極監測的患者。如果研究報告的結果是經放射學診斷為顱內腦膜瘤，但未進行治療幹預的患者隊列的結果，則納入研究。因此，為了本綜述的目的，主動監測被認為是一種幹預措施，可能包括臨床複查(包括病史和臨床檢查)、檢測(例如，獲取患者報告、護理人員報告或表現結果)和成像(使用任何方式和任何頻率)。
類型的參與者
參與者將包括成人(18歲及以上)，男女不限，影像學診斷為偶發顱內腦膜瘤或未經治療的顱內腦膜瘤(無症狀或最低症狀)，包括多發性腦膜瘤和smarce1相關家族性腦膜瘤患者。
排除標準
受試者少於20人的臨床研究將被排除在外。同樣，關於脊柱、輻射誘發和nf2相關腦膜瘤的研究不在本綜述和COSMIC項目的範圍內，將被排除在外。
搜索策略
使用搜索字符串“腦膜瘤”和“偶然的”或“未經治療的”的詳細搜索策略已經開發出來，並再次翻譯以查詢書目數據庫，以及對試驗注冊的簡單搜索。將再次執行重新運行的搜索。中也提供了這些搜索策略在線補充附錄1．
確認合資格的研究
同樣，搜索結果將在在線平台Rayyan中處理。23在重複數據刪除之後，兩位評審作者(CPM和AII)將根據納入和排除標準獨立篩選檢索到的所有標題和摘要。將按照上述方法對資格進行全文評價、篩選其他書名和試驗登記資料進行搜索。
提取正在進行和發表的臨床研究中測量和報告的結果
結果的定義
試驗或研究結果是對治療或幹預反應的可測量變量。積極監測顱內腦膜瘤應被認為是一種幹預。為了本研究的目的，試驗結果將被定義為“具有原始意義和上下文的結果”，因此一個詞的不同措辭或拚寫，或涉及相同概念的想法將被歸類為一個結果。24因此，本研究與試圖評估反應或狀況的任何測量和報告變量(試驗/研究結果)有關。美國食品和藥物管理局描述了四種可能報告的臨床結果評估類型，分別是患者報告(如健康相關的生活質量)、臨床醫生報告(如不良事件)、觀察者報告(如非正式護理人員對日常生活活動的投入)或表現結果(如神經心理測試)。其他傳統的相關結果包括那些與進展(及其測量)和生存有關的結果。
數據提取
根據COMET所描述的最佳實踐，數據將由一位評審作者(CPM)從符合條件的文章和試驗注冊條目中提取到Microsoft Excel (V.16.34, Microsoft, Washington, DC, USA)中兩個定製設計和試驗電子表格中的一個。19日20前10%的入選書目將由第二個評審作者進行雙重提取，以評估提取的一致性和準確性(AII)。如果兩位評審作者提取的逐字結果存在差異，將對此進行討論和解決，並進一步提取10%，直到建立一致。為了本研究的目的，一致性定義為兩個綜述作者之間的差異小於5%。如果分歧不能解決，這些將升級到高級評審作者(MDJ)。
以下數據將根據COMET的建議從每項研究中提取19日20:研究類型、研究人群、第一作者、發表年份和期刊、調查的幹預措施、研究摘要中報告的每個結果(逐字記錄)、方法或結果、結果的定義、結果是主要結果還是次要結果、用於操作或測量結果的指標和/或工具，以及測量結果的時間點或時間段。將記錄每次試驗/研究的逐字結果數量。
在多個時間點測量的匹配結果不會被記錄為不同的結果。如前所述，與一項單獨研究有關的合格文章將被視為一項研究。例如，在中期分析和最終結果報告中，以完全相同的方式測量和報告的結果隻會提取一次與該研究有關的結果。如果在最終結果報告中測量並報告了一個新的結果，這將被認為是一個新的結果，並在中期分析的所有結果之外提取出來。
數據分析
將在Microsoft Excel (V.16.34, Microsoft)中進行製表和描述性數據分析，目的是對結果進行重複數據刪除，以生成兩份在所有研究中測量和報告的獨特結果列表。考慮到獨特結果的定義存在相當大的異質性，以及在推進類似結果時確定優先次序和達成共識的困難，我們按照Young描述了我們的數據分析方法等，24並根據COMET提出的結果框架對結果進行分類。19日25
對於患者報告的結果測量(PROMs)，將根據Macefield描述的方法進行內容分析等．26對於每一個鑒別出的PROM，將對PROM開發論文進行鑒別和審查，以確定PROM是否被驗證用於腦膜瘤。使用PROM的頻率和使用它的研究將被列出。將記錄每個PROM的單項目和多項目比額表的數目。對於每一個單項目或多項目的PROM比額表，將記錄逐字比額表名稱、逐字比額表組成部分名稱和逐字比額表組成部分或單項目說明。逐字表組件和單項描述將根據COMET分類法分為核心領域和結果領域，然後是子領域類別。25該過程將由研究管理小組(SMG)的成員進行審查，以確保分類係統的嚴格和一致應用。
創建兩個獨特的長列表，列出可能與COSMIC:幹預和COSMIC:觀察的利益相關群體相關的結果
從顱內腦膜瘤臨床療效試驗中提取的結果將用於生成COSMIC:介入性eDelphi調查的長列表，而從偶發和未治療顱內腦膜瘤的臨床研究中提取的結果將用於生成COSMIC:觀察性eDelphi調查的長列表。在每個長列表中，精確匹配的結果將被重複數據刪除。當判斷出拚寫、含義或上下文存在相似性時，剩下的結果將被分組，進一步刪除。例如，結果“發作”和“適合”可能被認為是同義詞，因此可以重複化為“發作”。雖然這兩個長長的列表仍然是獨立的，但將對兩者應用一致的方法。例如，如果結果“癲癇發作”和“適合”都在兩個長列表中，並且結果被刪除為“癲癇發作”，那麼這個術語將被兩個長列表選中。該過程將由SMG的三名成員(CPM、AII和MDJ)共同執行，然後由另外兩名SMG成員(AGM和PRW)審查，最後由SAG成員和患者研究合作夥伴(prp)進行最終審查。
描述“如何”和“何時”測量每個提取的結果的數據將用於後續COS工作，以告知構成兩個COS的結果可以“如何”和“何時”被測量。在適用的情況下，評審將按照係統評審和薈萃分析指南的首選報告項目進行報告，27為了本研究的目的，將排除以下項目(11、12、13e、13f、14、15、18、19、20、21、22)。
第二階段:鞏固成果和建立共識
第二階段將主要利益相關者納入COSMIC項目，其中包括有顱內腦膜瘤病史的患者，以及其他主要利益相關者群體。第二階段的目的是首先通過使用兩項修改的eDelphi調查減少第一階段的兩長串獨特結果，然後在兩個獨立的、為期1天的在線共識會議上批準最終的COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS。28
eDelphi調查
eDelphi調查將遵循COMET所描述的標準。19如前文所述，SAG會仔細審閱兩份由警務處局長擬定的長名單，以確保兩份名單都符合目的。這可能包括刪除過時的結果，進一步合理化的結果或增加新的結果認為是重要的。COSMIC項目不包括對顱內腦膜瘤患者的初級、半結構化訪談。然而，在對顱內腦膜瘤患者進行的已發表的半結構化訪談中報道了以患者為中心的結果，探討了現有健康相關生活質量問卷中問題的相關性和未解決的問題。29如果有必要，SAG將考慮在此來源中報告的額外的、獨特的以患者為中心的結果，以補充這兩份長長的清單。
eDelphi調查中包含的每個獨特結果都將被賦予一個層次定義。研究prp將審查兩份最終的長列表，其中包含獨特的comet分類結果和相關的臨床定義，以確保含義清晰，每個列表中沒有重複的結果，以及在長度方麵為患者參與者所接受的列表。30.
研究問題
顱內腦膜瘤患者、醫療保健專業人員、研究人員和其他主要利益相關方認為，哪些結果應該包括在未來腦膜瘤臨床有效性試驗的COS中，以及在偶發和/或未治療顱內腦膜瘤的未來臨床研究的COS中?
方法
關鍵利益相關者，包括放射學或組織學診斷為顱內腦膜瘤的患者，將被邀請參加其中一項或兩項eDelphi調查。eDelphi的調查將使用一種“改良”的方法31與“傳統”方法相反，32因此，從第一階段的研究中獲得的結果將在第一輪的eDelphi調查中進行評級。第一輪的eDelphi調查還將為參與者提供機會，提出尚未提出的結果。這些結果不會被評分，但將在第二輪eDelphi調查之前由SMG進行審查，如果結果被認為是獨特和適當的，則考慮將其納入第二輪調查。兩輪調查將用於減少人員流失，以及兩個小組(小組1是醫療保健專業人員和研究人員，小組2是患者和親屬/患者支持角色)。33參與者級別的數據將被偽匿名化。參與者的身份不會被揭示，單個參與者做出的回應也無法被識別。
入選標準
參與者將從三個主要利益相關者群體中招募到本研究的第二階段:使用COS的醫療保健專業人員和研究人員，經放射學或組織學診斷為顱內腦膜瘤的患者，以及對顱內腦膜瘤患者起照顧或支持作用的其他利益相關者。所有參與者的年齡必須在18歲以上，並且能夠用英語完成在線調查。
腦膜瘤患者
已經完成或正在接受顱內腦膜瘤手術、放療、立體定向放射手術或藥物治療的患者，無論是單獨治療還是聯合治療，都有資格參加COSMIC:幹預eDelphi調查。未接受放射診斷的顱內腦膜瘤治療的患者有資格參加COSMIC:觀察eDelphi調查。
醫療保健專業人員和研究人員
臨床團隊中直接負責護理腦膜瘤患者的任何成員。神經腫瘤學多學科團隊(MDT;(在其他國家也稱為“腫瘤委員會”)由下列所有有資格參加的人員組成:神經外科醫生和為腦膜瘤進行手術的耳鼻喉外科醫生、神經腫瘤學專科護士、放射腫瘤學家、醫學腫瘤學家、神經學家、神經病理學家和神經放射學家。雖然預計大多數可能使用這兩種COS的研究人員也將是直接參與腦膜瘤患者護理的衛生保健專業人員，但那些不直接參與護理但可能使用COS的人也將有資格參與(如神經心理學家或流行病學家)。醫療保健專業人員符合資格，並將被鼓勵參與兩項eDelphi調查。
照顧或支援角色
為腦膜瘤患者提供定期的、參與性的護理或支持角色的個人將有資格參與，包括以下人員:初級護理人員、家庭成員和慈善/支持團體代表，因為這些參與者可能會對腦膜瘤患者的重要結果提供不同但重要的視角。照顧或支持角色的個人有資格參加一項或兩項eDelphi調查，取決於個人參與者的經驗。例如，一個偶然的和/或未經治療的腦膜瘤患者的輔助角色的親屬隻能有資格參加COSMIC: Observation eDelphi調查。然而，為接受治療的患者和未接受治療的患者提供輸入的慈善支持工作者將有資格並被鼓勵參與COSMIC:幹預和COSMIC:觀察的eDelphi調查。
采樣和招聘
醫療專業人員
將在當地、國家和國際上征聘保健專業人員。主要研究地點(沃爾頓中心NHS基金會信托)每周舉行一次神經腫瘤學MDT會議，將與該會議聯係，招募當地醫療保健專業人員參加。將與所有其他英國神經外科中心聯係神經腫瘤學mdt或類似項目，以最大化全國招聘。如果有SAG的個人聯係方式，也會使用。還將通過國家專業學會，包括英國-愛爾蘭腦膜瘤學會、英國神經腫瘤學會、英國神經外科醫生學會和英國顱底學會，通過廣告尋求全國征聘。
醫療保健專業參與者的國際招募將再次由SAG的個人聯係驅動，但也通過一些國際專業協會，包括EORTC腦腫瘤小組、歐洲神經腫瘤協會、國際腦膜瘤協會、神經腫瘤患者報告結果反應評估小組和神經腫瘤學會。主要的國際合作者將被要求在他們自己的神經腫瘤學MDT或腫瘤委員會內分發招聘郵件，以最大化地招聘醫療保健專業人員。為了促進處於腦膜瘤臨床研究前沿的醫療保健專業人員的參與，通過係統審查確定的近年來已發表的試驗和研究的首席研究員，以及正在進行的臨床試驗和研究的首席研究員，也將被聯係並邀請參加。
病人和那些照顧或支持角色的人
我們將通過慈善機構、支持團體和社交媒體平台/論壇邀請患者參與本研究。我們將聯係慈善機構和支持團體，並提供每個團體的指定聯係人。此聯係人將分發參與者邀請郵件，其中將包括研究網站(theecosmicproject.org)和在線DelphiManager平台的鏈接。我們將鼓勵具名聯係人在社交媒體上分享招聘細節，以招聘可能不在慈善機構或支持團體郵件列表中，但可能與同一組織的社交媒體賬戶有互動的參與者。國際腦瘤聯盟、腦瘤慈善組織(TBTC)、腦癌研究人員braintrust和加拿大腦瘤基金會都可能為招募患者參與者提供大部分機會，因為他們各自都擁有顱內腦膜瘤患者的數據庫。還將創建研究社交媒體賬戶，直接與潛在參與者互動，從而增加患者參與者的招募。
樣本大小
在eDelphi的調查中，為了達成共識，對參與者的最少人數沒有具體的要求，34但人們普遍認為，參與者越多，團隊判斷的可靠性就越高。35然而，為了本研究的目的，eDelphi調查的每個小組將需要至少20名參與者(小組1:醫療保健專業人員，小組2:患者和護理或支持角色的人)。我們不會限製希望注冊完成eDelphi調查的參與者數量。但是，在第一輪eDelphi調查結束後，將不允許進行研究注冊。
登記
研究網站(theecosmicproject.org)將包含有關研究的所有必要信息。來自任何利益相關者團體的個人隻能通過在線DelphiManager平台注冊參與。這可以通過電子郵件鏈接或通過研究網站訪問。在試圖注冊時，將會被問到一些篩選問題。首先，登記的參與者將被要求確定他們屬於哪個利益攸關方群體(醫療保健專業人員和/或研究人員、腦膜瘤患者、初級護理人員、家庭成員、慈善/支持團體代表或其他具有輔助作用的利益攸關方)。進一步的篩選問題將確保滿足每個利益相關者群體的資格標準，如前所述。然後將根據所選擇的涉眾組收集具體信息。
對於醫療保健專業人員，將根據從業年限確定工作職責(分類)。將記錄臨床實踐國家，以分析衛生保健專業人員的國際貢獻，包括各大陸或區域在結果評分方麵的差異。這可能對最終COS的傳播產生影響。
對於顱內腦膜瘤患者(所有患者都依賴於自我報告的診斷)，將記錄基線人口統計數據，以確保患者隊列能夠代表該疾病的人口統計學(年齡、性別)。診斷(分類)後的年數將被要求分析該變量是否影響結果評分。最後，將記錄治療水平，例如(偶然/未經治療，僅外科幹預，僅放射治療或立體定向放射手術，藥物治療使用，或手術和放射治療或立體定向放射手術和/或藥物治療的結合)和自診斷和治療以來的年數(分類)。對治療水平問題的回答將決定鼓勵患者完成哪項eDelphi調查。
對於患者來說，為了評估注冊這類研究的方法和動機，還將獲得三個進一步的信息。這將包括(a)實現招聘的格式，(b)注冊的主要動機，以及(c)在招聘廣告中啟動注冊的最重要因素。這些數據隨後將用於分析和得出結論，以更好地招聘未來的eDelphi調查。
對於被診斷為顱內腦膜瘤的護理人員或輔助人員，將記錄基線人口統計數據，以評估差異是否影響預後評分(年齡、性別)。具體的角色將被要求(分類)。該職位是否涉及偶發和/或未治療或已治療的顱內腦膜瘤患者將被要求，該答複將決定參與者是否將被鼓勵完成其中一項或兩項eDelphi調查。還將要求分析擔任該職位的年數(分類)，以分析該變量是否影響結果評分。
同意
所有參與者在注冊時都必須同意參加eDelphi調查。研究網站將提供參與者資料單張供下載，電子邀請函也附有電子郵件附件。在第一輪eDelphi調查結束前，參與者將有足夠的時間選擇參與本研究。類似地，在在線協商一致會議之前，所有參與者將以eConsent的形式同意參加協商一致會議。我們將再次提供一份參加者資料小冊子。最後，參與者將有機會同意作為合作作者組中的具名個人:the COSMIC: Intervention collaborative和/或the COSMIC: Observation collaborative。
調查
兩份eDelphi調查將通過在線DelphiManager平台進行構建和交付。該軟件是由COMET計劃為這一特定目的開發的。eDelphi調查將由SMG成員、prp和非專業貢獻者進行試點。在eDelphi調查的開始，將提供關於如何完成調查的說明。由COMET“患者參與、參與和參與小組”開發的簡單語言摘要和視頻將在注冊和eDelphi管理過程中使用，以促進理解。
兩輪eDelphi調查的數據收集將持續4周。完成COSMIC:幹預和/或COSMIC:觀察調查的參與者將連續完成第一輪調查。在登記後或在要求完成第二輪調查後，仍未完成調查的參與者將收到通知。我們會在調查結束前2周、1周及48小時發出提醒。未能在4周內完成調查將被記錄為未能完成該輪eDelphi調查。
得分
在COSMIC:幹預或COSMIC:觀察COS中包含一個結果需要兩個小組對其關鍵重要性的絕大多數同意。36在第一輪的eDelphi調查中，參與者將使用9點李克特量表對每個結果的重要性進行評級。應向參與者解釋，以下分數代表結果的重要性，其中(1-3)的重要性有限，(4-6)重要但不重要，(7-9)非常重要。先前的研究已經證明，9分製量表提供了足夠的區分，不會造成過度負擔，適用於後續的eDelphi會議或協商一致會議。19 34 37 38結果將按領域分組，以便將相似的結果放在一起查看。專業術語和定義將與括號內的醫學術語一起使用(使用PRP審查)。分組結果的排序將是隨機的，以防止問題順序影響結果。39
第一輪的所有項目都將轉入第二輪的每個eDelphi調查。在第二輪的eDelphi調查中，每個小組的第一輪回答將以圖形形式顯示每個結果，以演示分配分數在李克特量表中的分布。這種方法允許參與者考慮他們自己和其他小組的綜合反應，從而促進共識的建立。40-42參與者將再次按照李克特9分製進行評分。分數的變化會促使參與者有機會解釋他們的推理，但這不是強製性的。在每一輪的eDelphi調查和協商一致會議上，將記錄被邀請的參與者人數、完成研究部分的人數以及對每個結果的響應度量等數據。每個eDelphi調查的第二輪結果將用於確定哪些結果被刪除，哪些結果被包含在最終的COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS中，或在相關的共識會議上討論(如果尚未決定)。
分析
共識的定義將包括第二輪eDelphi調查之後的結果(共識)，在共識會議期間，來自兩個小組的80%或以上的參與者對結果打分為關鍵(7-9)。如果兩個小組中隻有50%或更少的參與者認為一個結果是關鍵的，該結果將被刪除(一致意見無效)。每個小組的共識百分比計算如下:對特定結果打分的參與者人數/對該結果打分的參與者總人數× 100)。將在協商一致會議上討論和投票的結果將是那些既未列入也未列入的結果。同樣的共識定義也將適用。所有完成兩輪eDelphi調查的參與者都有資格參加與該eDelphi調查相關的共識會議。有資格完成兩輪eDelphi調查的參與者，隨後完成兩輪eDelphi調查的參與者，將有資格參加兩輪共識會議。
摩擦輪之間
雖然我們努力在第一輪和第二輪調查中保留盡可能多的參與者，但預計有一部分人將無法完成第二輪調查。損耗率將在回合之間計算。為了評估減員偏差，完成兩輪eDelphi測試的參與者的第一輪平均得分將與隻完成第一輪測試的參與者進行比較。完成這兩輪會談的重要性將得到強調。這將被記錄和分析，以比較完成一輪和兩輪的人的觀點，並在協商一致會議上討論。
共識會議
研究問題
兩個COS是否可以被批準用於顱內腦膜瘤患者的臨床療效試驗和偶發和未經治療的顱內腦膜瘤的臨床研究?
方法
將舉行兩次獨立的在線協商會議。每次協商一致會議將以簡短發言開始，重申會議的目的。在每次協商一致會議期間，將首先審議所有利益攸關方群體中“納入共識”和“排除共識”的結果。這將為協商一致會議的參與者提供機會，討論在eDelphi調查後已經初步決定的結果。對這些結果的審查可能促使進一步合理化和/或細化定義。每次會議的主要焦點將是討論那些尚未達成“一致加入”或“一致退出”的結果。這些成果將分批提交，並鼓勵協商一致會議的所有與會者進行討論，以達成協商一致意見。每個結果將被投票表決，如有必要，鼓勵進一步討論。
采樣和招聘
在eDelphi調查的注冊過程中，參與者將被告知，並被詢問他們是否願意被考慮邀請參加一個或兩個共識會議(如果有資格)。為了符合資格，必須完成相應的兩輪eDelphi調查。來自英國和國際上的至少30名參與者將被邀請。我們將根據SAG的判斷采用分層目的抽樣來選擇參與者，以平衡利益相關者的專業、參與者的疾病嚴重程度和適當的幹預水平。
得分和分析
在每一輪討論結束後，將進行所有協商一致會議參與者的保密電子投票。參與者將再次被要求按照李克特9分製進行投票。在第二輪eDelphi調查後應用的相同共識標準也將應用於共識會議。這將包括要求來自兩個小組的參與者達成獨立協議。隻有那些達成“共識”的結果才會被包含在COSMIC:幹預或COSMIC:觀察COS中。如果協商一致會議未能達成COS的批準，將安排進一步會議以達成這一目標。
患者和公眾的參與
SAG的成立是為了指導COSMIC項目的管理。SAG由主要利益相關方代表組成。SAG的目的是確保研究的目標在各個階段都能達到。這是通過獲得關於擬議的研究方法、交付和研究成果的反饋來實現的。
聯係TBTC的PRP團隊確定潛在的PRP。一名患者自願加入SAG並參與了本研究的設計。SAG的一名成員將另外兩名prp與SMG聯係。根據PRP的輸入確定了兩個COS的範圍，PRP在完成本研究中發揮著關鍵作用。所有與本研究相關的材料，包括招募材料、同意書、參與者信息傳單和研究網站，都將由prp審查，以確保其清晰和理解。在eDelphi調查開始之前，prp將對結果長列表進行審查，以確定可能遺漏的結果，以及其清晰度、長度和意義。30.為促進這一具體目標，又征聘了兩名prp。eDelphi調查將與prp進行試點測試。prp的工作時間將得到報酬。各prp將討論和審查傳播計劃。
道德和傳播
該研究已在COMET數據庫中注冊為研究1508，可在此處訪問https://www.comet-initiative.org/Studies/Details/1508．機構審查委員會(利物浦大學)讚助和倫理批準已獲得COSMIC項目(Ref UoL001601)。參與者eConsent將在參加eDelphi調查和在線共識會議之前獲得。
係統的文獻綜述和試驗登記檢索將被出版，以及最終的COSMIC:幹預和COSMIC:觀察COS，並將免費提供。所有完成了COSMIC: Intervention和/或COSMIC: Observation兩輪eDelphi調查的參與者將有機會被列入合作作者組的具名個人:the COSMIC: Intervention collaborative和/或the COSMIC: Observation collaborative。調查結果將分發給相關的專業機構、慈善團體和支援團體。在批準兩份COS文件後，將在國內和國際上提交結果。該項目將繼續進行，以確定如何以及何時測量每個核心成果。這兩種COS都將隨著時間的推移而不斷完善，以反映關鍵利益相關者意見的變化，以及當治療範式發生變化時。
多個組織支持使用COS(國家衛生研究所衛生技術評估和世衛組織指南製定手冊)。《國家衛生條例》在其申請表中寫道:“如果存在既定的核心成果，則應將其列入成果清單，除非有充分的理由不這樣做。”本協議遵循13個最低核心結果集標準化協議項建議。43
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
補充材料
腳注
推特@CM_Neurosurgeon、@hetbag @AI_Islim
調整通知這篇文章已經被修正，因為它是在線第一發布。圖1已更新。
合作者國際腦膜瘤協會:Kenneth Aldape, Abdurrahman I Islim, Karolyn Au, Jill Barnhartz-Sloan, Wenya Linda Bi, Felix Behling, Priscilla K Brastianos, Chaya Brodie, Nicholas Butowski, Carlos Carlotti, Ana Castro, Aaron cohengadol, Marta Couce, Michael D Cusimano, Francesco DiMeco, Katharine Drummond, Ian F Dunn, Craig Erker, Michelle Felicella, Daniel M Fountain, Evanthia Galanis, Norbert Galldiks, Caterina Giannini, Roland Goldbrunner, Brent Griffith, Rintaro Hashizume, C Oliver Hanemann, Christel herard - mende，Luke Hnenny, Craig Horbinski, Raymond Y Huang, David James, Michael D Jenkinson, Christine Jungk, Gerhard Jungwirth, Timothy J Kaufmann, Boris Krischek, Sylvia Kurz, Daniel Lachance, Christian Lafougère, Katrin Lamszus, Ian Lee, Jeff C Liu, Serge Makarenko, Tathiana Malta, Yasin Mamatjan, Alireza Mansouri, Christian Mawrin, Michael McDermott, Christopher P Millward, Jennifer Moliterno-Gunel, Andrew Morokoff, David Munoz, Farshad Nassiri, Houtan Noushmehr, Ho-Keung Ng, Arie Perry，Farhad Pirouzmand, Laila M Poisson, Bianca Pollo, Aditya Ragunathan, David Raleigh, Mirjam Renovanz, Franz Ricklefs, Felix Sahm, Andrea Saladino, Antonio Santacroce, Thomas Santarius, Jens Schittenhelm, Christian Schichor, David Schultz, Nils O Schmidt, Warren Selman, Helen Shih, Andrew Sloan, Julian Spears, Matija Snuderl, James Snyder, Suganth Suppiah, Erik Sulman, Ghazaleh Tabatabai, Marcos Tatagiba, Marco Timmer, Daniela Tirapelli, Joerg C Tonn, Derek Tsang, Michael A Vogelbaum，Andreas von Deimling, Tobias Walbert, Simon Walling, Justin Wang, Patrick Y Wen, Manfred Westphal, Adriana M Workewych, Stephen Yip, Gabriel Zada, Gelareh Zadeh, Viktor Zherebitskiy。
貢獻者CPM和MDJ構思了這項研究。CPM、HB、AII、SMK、NS、AGM、PRW、MDJ設計研究。CPM起草了最初的研究方案。TSA, HBa, SB, ARB, HBu, AC, LD, TG, PG, AII, MJ, SMK, SDK, AGM, MWM, TRM, KO, PP, MP, TS, NS, MJBT, CT, CW, MW, PRW, GZ, AHZN和MDJ為最終協議提供了建議和輸入。CPM對最終稿進行了校對和批準。
資金CPM由腦瘤慈善基金資助完成COSMIC項目:“破譯臨床侵襲性腦膜瘤的遺傳和表觀遺傳景觀”，授予GZ和MDJ(資助號為Jxr30103)。
相互競爭的利益MDJ獲得了國家衛生研究所衛生技術評估方案的一筆贈款，用於非典型腦膜瘤(ROAM)放射與觀察試驗(NIHR ID: 12/173/14)。MDJ獲得了國家衛生研究所衛生技術評估方案的撥款，用於seizure-naïve名腦膜瘤(STOP’em)患者的外科醫生癲癇預防試驗(NIHR ID: NIHR129748)。TS創立並領導間變性腦膜瘤國際協會(AMICo)。TS和MDJ共同創立了英國-愛爾蘭腦膜瘤協會(BIMS)。MP曾從以下盈利性公司獲得講座、谘詢或顧問委員會參與酬金:拜耳、Bristol Myers Squibb、諾華、Gerson Lehrman集團(GLG)、CMC Contrast、葛蘭素史克、Mundipharma、羅氏、BMJ Journals、MedMedia、阿斯利康、艾伯維、禮來、Medahead、Daiichi Sankyo、賽諾菲、默克夏普和多梅、Tocagen、Adastra。以下營利性公司通過向他的機構付款，支持了MP進行的臨床試驗和合同研究:勃林格殷格翰、百時美施貴寶、羅氏、第一三共、默克夏普和多美、Novocure、葛蘭素史克、艾伯維。MW已獲得Apogenix、Merck Sharp & Dohme、Merck (EMD)和Quercis的研究資助，以及Adastra、Bristol Myers Squibb、Medac、Merck Sharp & Dohme、Merck (EMD)、Nerviano Medical Sciences、Novartis、Orbus、Philogen和yMabs的講座或顧問委員會參與或谘詢酬金。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
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