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摘要
簡介癲癇是動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)後導致神經功能缺損和影響預後的常見並發症。然而，是否在aSAH患者中使用預防性抗驚厥藥物仍存在爭議。我們的研究旨在確定短期(7天)丙戊酸鈉治療前循環動脈瘤破裂引起的SAH是否能預防癲癇發作，改善神經功能。
方法與分析在這項多中心隨機評估盲安慰劑對照試驗中，將從中國的四個神經外科中心招募182名符合條件的計劃進行手術切除的良好aSAH患者。除標準治療外，患者將被隨機分配接受每日20mg /kg丙戊酸鈉或匹配的安慰劑。動脈瘤切除後，分別於出院、90天和180天對患者進行隨訪。主要結果是早期和晚期癲癇發作的發生率。次要結局包括asah相關並發症、丙戊酸鈉相關不良反應、改良Rankin量表(mRS)(出院時，90天，180天)、良轉歸率(定義為mRS 0-2)、全因死亡(90天，180天)和蒙特利爾認知評估評分(180天)。所有的分析都是意圖治療。
倫理與傳播本研究將根據赫爾辛基宣言的原則和良好臨床實踐指南進行。本試驗為人體試驗，已獲華西醫院倫理委員會批準。每位入選患者和/或其合法授權代表均應知情同意。這項研究的初步和最終結果將通過手稿出版和國際會議介紹來傳播。任何方案修訂將由華西醫院倫理委員會批準，並隨後在ChiCTR上更新。
試用注冊號ChiCTR.org標識符:ChiCTR2100050161。
- 神經外科
- 中風
- 神經學
- 中風藥物
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本研究的優勢和局限性
我們的研究是一項多中心、隨機、評估盲、安慰劑對照試驗，旨在評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血(SAH)患者短期丙戊酸鈉預防的安全性和有效性。
隻有Hunt和Hess分級良好(1-3級)且前循環動脈瘤破裂並計劃接受手術切除的SAH患者將被納入我們的試驗。
一個可能的限製是我們隻記錄臨床癲癇發作，而亞臨床癲癇發作將不會被記錄。
簡介
自發性蛛網膜下腔出血(SAH)是出血性中風最常見的類型之一，約占所有中風病例的5%。1SAH發病急、進展快、致殘率高、死亡率高，對個人和社會造成嚴重負擔。顱內動脈瘤破裂是SAH最常見的病因，占SAH的近85%。2隨著手術治療(夾閉、血管內治療)和藥物治療(尼莫地平應用)的進步，動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)的預後有了很大改善。3 - 5另一方麵，aSAH後的並發症也可能影響臨床結果，引起了越來越多的關注。4
癲癇發作是aSAH後常見的並發症，發病率在6%至15.3%之間。6 - 9癲癇發作的危險因素包括前循環動脈瘤破裂、手術夾閉治療、aSAH血塊變厚、顱內血腫、再出血、梗死等。10 - 13兩項精心設計的回顧性研究表明，aSAH後癲癇發作是導致死亡或功能和認知結果惡化的重要獨立危險因素。14日15然而，對於aSAH患者是否應使用預防性抗驚厥藥物仍存在爭議。2005年，Naidech等總結了527例aSAH患者的數據，發現血清苯妥英素水平較高與3個月時預後不良有關。16雖然使用苯妥英導致功能和認知障礙的機製尚不完全清楚，但可能的原因可能包括神經恢複惡化、引起發燒和降低尼莫地平的保護作用。17根據2011年共識會議和2012年aSAH管理指南，雖然不建議SAH後常規使用苯妥英類抗驚厥藥物預防，但可考慮使用其他抗驚厥藥物預防。18 19另一方麵，在aSAH患者中除苯妥英以外的抗驚厥藥物預防領域缺乏高質量的證據。20.到目前為止，隻有兩項隨機對照試驗發表，都沒有直接比較預防組和非預防組之間的差異。21日22據報道，在自發性腦出血中，預防性丙戊酸鈉可改善神經功能缺損，並有減少早期癲癇發作的趨勢。23
對於SAH患者，CT血管造影(CTA)或數字減影血管造影(DSA)可用於確定出血來源。DSA是動脈瘤檢測的金標準，而CTA更快、無創、更有效。CTA陰性需行DSA或重複CTA檢查。Hunt & Hess分級係統是目前應用最廣泛的評估SAH嚴重程度的工具之一。24改良蘭金量表(mRS)是一種簡單的6點評估方法，用於測量中風患者的殘疾程度。25以上檢查和評估將用於我們的研究，篩選符合條件的患者並進行隨訪。
在本研究中，我們設計了一項多中心、隨機、評估者盲法、安慰劑對照試驗，以評估短期丙戊酸鈉預防治療因前循環動脈瘤破裂引起的高危aSAH患者的安全性和有效性。
方法與分析
患者和公眾參與
患者沒有直接參與研究的設計、招募或實施。當研究完成後，試驗結果將通過直接谘詢試驗臨床醫生的方式通知參與者。
設計
SPSAH試驗是一項前瞻性、多中心、隨機、單盲、安慰劑對照試驗。圖1說明了SPSAH試驗的流程圖。該試驗將在四個神經外科中心進行，包括四川大學華西醫院神經外科;浙江大學醫學院附屬第二醫院;哈爾濱醫科大學附屬第一醫院;樂山市人民醫院。所有參與機構都能對神經血管疾病進行熟練的手術治療，包括破裂動脈瘤的夾閉和血管內治療。該研究將於2021年8月開始招募，預計於2022年12月完成。
SPSAH試驗流程圖。動脈瘤性蛛網膜下腔出血;CTA、CT血管造影;DSA，數字減影血管造影;MoCA，蒙特利爾認知評估;mRS，改良Rankin量表;SPSAH，動脈瘤性蛛網膜下腔出血後的癲癇預防。
患者群體:納入和排除標準
符合以下所有納入標準的患者將被視為符合條件:
年齡≥18歲。
術前mRS比分0-1。
CTA或DSA確診為前循環動脈瘤破裂引起的aSAH。
aSAH症狀發生在入院前<24小時。
入學時Hunt-Hess評分≤3級。
計劃進行手術切除治療。
患者願意並能夠接受長期隨訪研究。
患者或其合法授權代表(LAR)已提供書麵知情同意書。
以下患者將被排除:
同一次入院並發非破裂動脈瘤。
外傷性或感染性動脈瘤破裂繼發的SAH。
既往抗驚厥治療或癲癇。
入學前癲癇發作。
入組前7天內使用碳青黴烯類抗生素。
有凝血病史。
顱內並發明顯病理，包括但不限於煙霧病、動靜脈畸形、動靜脈瘺或惡性腦瘤。
嚴重合並症，包括但不限於癡呆、重度抑鬱症、癌症(可能導致2年內死亡)、多係統器官功能衰竭。
有腦動脈瘤破裂史。
肝功能障礙(臨床實驗室指標肝功能大於正常或肝硬化3倍)，有急性或慢性肝炎，有嚴重肝炎(尤其是藥物性肝炎)病史或家族史。
已知丙戊酸鈉過敏。
懷孕的女人。
患者和/或LAR拒絕治療。
與本研究相衝突的另一項研究。
研究者認為患者不適合入組的任何其他原因。
隨機
本研究將采用中心隨機法，華西醫院將進行中心隨機。所有符合條件的患者將使用計算機生成的隨機數隨機分配到幹預組或安慰劑組。我們采用評估者盲法設計。負責病人治療的臨床醫生會知道病人的分配情況。隨訪評估人員不會知道每個患者的分組。在最後的統計分析完成後，隨機序列將是非盲的。
幹預
所有參與者將根據最新指南和專家共識接受標準治療。18 19標準治療主要包括血壓控製、優血維持、尼莫地平、神經監測、深靜脈血栓預防和一般護理。幹預組患者每日靜脈注射丙戊酸鈉20mg /kg，加入0.9%生理鹽水(分2次/天，每12小時1次)。被分配到對照組的患者將接受匹配的安慰劑。當地醫院會提供丙戊酸鈉。
主要的結果
總癲癇發作的發生率是本研究的主要結果。我們隻記錄臨床發作，亞臨床發作不記錄。癲癇的診斷主要基於醫護人員、患者本人或護理人員的描述。
二次結果
次要終點包括早期癲癇發作(SAH發作≤7天)、晚期癲癇發作(發作≥7天)、asah相關並發症(主要包括再出血、發熱、肺部和泌尿係統感染、腦血管痙攣、腦梗死)、丙戊酸鈉相關不良反應、mRS(出院時，90天、180天)、良轉轉率(mRS 0-2定義為“良轉轉率”)、全因死亡(90天、180天)和MoCA評分(180天)。神經學家將通過結構化訪談對mRS進行評估。26所有神經精神病學評估(MoCA，中文版)將由合格的精神科專家進行。
數據監測機構
本研究將根據赫爾辛基宣言的原則和良好臨床實踐指南進行。由醫生、神經外科醫生和重症監護醫師組成的獨立數據安全和監測委員會(DSMB)將獨立地對所有患者的療效和安全性數據進行非盲法審查，包括從知情同意到隨機化180天報告的不良事件(AEs)和退出率。DSMB至少每6個月召開一次會議，在半數病例完成180天隨訪後召開一次中期分析會議。在我們的研究中產生的數據將被處理，同時參數保持參與者的匿名性和保密性。
在本次試驗中，入組患者的任何不良醫療事件均被定義為AE，與幹預措施不一定有因果關係。研究過程中可能發生的不良事件主要有:(1)胃腸異常(惡心、嘔吐、牙齦增生、上腹痛、腹瀉);(2)肝功能異常;(3)血液和淋巴係統疾病(貧血、血小板減少和骨髓衰竭);(4)神經異常(震顫、嗜睡、精神錯亂);(5)皮膚和皮下組織疾病(脫發、血管神經性水腫、皮疹、中毒性表皮壞死鬆解症和Steven-Johnson綜合征)。所有由ae進展引起的死亡將被定義為嚴重不良事件(SAE)。所有ae和sae的詳細情況應在相應的病例報告表格中報告給DSMB。對於sae，報告必須在24小時內提交。
樣本量估計
之前的研究表明，aSAH患者癲癇發作的風險為15.3%，9抗驚厥藥物(左乙拉西坦)治療可將短時間組(3天)住院癲癇發作率降低至9%，而延長時間組(直到出院)住院癲癇發作率為2%。21我們假設丙戊酸鈉預防治療可將癲癇發病率從15.3%降低到3%。樣本量的計算基於alpha為0.05，統計功率為90%，隨訪損失為10%，共產生182例患者(每組91例)。
統計分析
所有的分析都是意圖治療。分類終點(如，癲癇發作率、ae、死亡率、並發症)將使用χ進行比較2測試。根據不同數據的分布情況，對連續變量和尺度變量進行非參數(Wilcoxon秩和檢驗)或參數(Student’s t檢驗)檢驗。將使用log-rank檢驗和Kaplan-Meier生存曲線分析事件時間結果(發病時間)。Cox回歸也將被執行。根據年齡(≥70歲)、動脈瘤大小、動脈瘤位置、再出血情況進行亞組分析。
討論
雖然aSAH後的癲癇預防是有爭議的，幾乎沒有臨床證據，但這是SAH管理的一種常見做法。在一項針對美國25家大型神經外科中心的調查中(每年有100例高容量aSAH病例)，大多數中心采取預防措施，大多數中心認為對這一主題進行隨機試驗既及時又合乎道德。27需要提到的是，在這項調查中，左乙拉西坦是大多數(94%)中心的一線藥物。丙戊酸鈉已被引入臨床實踐50多年，是抗驚厥治療的主要藥物，因為它對廣泛的癲癇發作和癲癇綜合征有效。28在中國，丙戊酸鈉因其價格低廉、易得性好，是aSAH患者常用的預防藥物。因此，我們在研究中選擇丙戊酸鈉作為抗驚厥藥物。先前的研究表明，神經外科手術切除以及前循環位置是aSAH後癲癇發作的獨立危險因素。12個29在我們的研究中，隻納入前循環動脈瘤破裂並計劃接受手術切除的患者，目的是縮小aSAH後癲癇發作的高危患者範圍。我們的試驗仍有一些局限性。首先，盡管亞臨床癲癇發作也可能對功能結局有影響，但我們在試驗中沒有使用僅記錄臨床癲癇發作的連續腦電圖。其次，我們將重點放在計劃切除的分級良好的aSAH患者。這些嚴格的納入標準將為我們的發現的推廣帶來障礙。第三，樣本量是基於一個樂觀的效應量計算的。因此，我們的試驗可能不足以檢測丙戊酸鈉對aSAH後癲癇發作的影響。盡管如此，我們相信精心設計的次要結果也可以幫助我們更好地理解癲癇預防的價值。我們的試驗結果將對臨床實踐產生重要影響。
倫理與傳播
本試驗已獲華西醫院倫理委員會批準，並已注冊於http://www.chictr.org/cn/(ChiCTR2100050161)。每位入選患者和/或其合法授權代表均應知情同意。這項研究的初步和最終結果將通過手稿出版和國際會議介紹來傳播。任何方案的修訂將由華西醫院倫理委員會批準，並隨後在ChiCTR上更新。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
YC和MF貢獻相同。
貢獻者YC, MF, XH, CY設計項目並起草文稿。PW, ZX, HW, QW, SX, YL, BS, BP, NZ, JZ對稿件進行審閱編輯。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
資金本試驗由四川大學華西醫院優秀學科1.3.5項目(2021HXFH045)和四川省衛生健康委員會科技計劃項目(21PJ034)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。