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摘要
簡介目前尚不清楚在COVID-19疫苗接種後，暫時中斷長期免疫抑製治療是否會改善疫苗應答。本研究的目的是評估在有自身免疫性炎症情況的成人患者中，與持續治療相比，在使用SARS-CoV-2疫苗增強劑後，中斷低劑量每周甲氨蝶呤治療2周是否能增強免疫反應。
和分析方法一項開放標簽、務實、前瞻性、平行組、隨機對照優勢試驗將在英國約25家醫院的風濕病和皮膚科診所進行，並進行內部可行性評估和嵌套機製亞研究。樣本量為560人，隨機1:1分為幹預組和常規護理組。主要結局指標為抗穗受體結合域(RBD)抗體水平，分別在強化疫苗接種前(基線)、4周(主要結局)和12周(次要結局)收集。其他次要結局指標包括患者疾病活動性、疾病爆發及其治療的整體評估、EuroQol 5維5水平(EQ-5D-5L)、自我報告對中斷或繼續使用甲氨蝶呤建議的依從性、抗SARS-CoV-2中和抗體滴度(機製亞研究)和口服甲氨蝶呤生化依從性(機製亞研究)。b細胞記憶和t細胞在基線和第4周和第12周的反應分析將根據獲得額外的資金進行調查。主要分析將在隨機分組(即有意治療)中進行。將使用混合效應模型估算各研究組之間抗刺突RBD抗體水平的差異，允許重複測量聚集在參與者中。模型將根據隨機因素和之前的SARS-CoV-2感染狀況進行調整。
道德和傳播該研究得到了利茲西部研究倫理委員會和健康研究管理局的批準(REC參考資料:21/HRA/3483, IRAS 303827)。參與者在參加試驗前將被要求給予書麵知情同意。傳播將通過同行評議出版物、通訊和會議進行。結果將傳達給政策製定者。
試驗注冊號碼ISRCTN11442263．
- 新型冠狀病毒肺炎
- 風濕病學
- 臨床試驗
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。一旦疫苗反應開/關甲氨蝶呤研究結果全文發表，參與者級別的數據集和統計代碼將根據合理要求向牛津臨床試驗研究小組和CI提供。為了保持參與者的匿名性，一些特定的數據項可能不被共享。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名4.0未移植(CC BY 4.0)許可發布，該許可允許其他人複製、重新發布、混合、轉換和基於此作品的任何目的，隻要原始作品被正確引用，提供許可證鏈接，並說明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究將招募每周使用低劑量甲氨蝶呤治療多種炎症症狀的患者。
它將招募560名參與者，並有足夠的動力檢測抗刺突受體結合域抗體滴度的適度差異。
它將評估血清學免疫反應的質量和數量，並收集有關疾病爆發的信息。
這是一項開放標簽研究;然而，主要和關鍵的次要結果測量是由盲法實驗室工作人員評估的。
局限性包括不確定血清學反應和臨床結果之間的關係強度，以及使用通用儀器收集有關疾病活動和耀斑的數據。
簡介
炎性疾病包括類風濕關節炎(RA)、銀屑病±關節炎、係統性紅斑狼瘡(SLE)和軸性脊椎炎影響著大約3.5%的英國成年人，1 - 4並與COVID-19住院和死亡風險增加有關。5 - 7通常用甲氨蝶呤、來氟米特和硫唑嘌呤等免疫抑製藥物治療。8 - 10其中，周低劑量甲氨蝶呤(≤25 mg/周)因其療效、耐受性和相對安全性而成為一線治療方案。9日10然而，甲氨蝶呤降低了抗體對肺炎球菌多糖和滅活流感疫苗(iiv)的應答，11還有人擔心，COVID-19疫苗可能存在類似的效果。盡管在接種iv疫苗後暫停甲氨蝶呤2周增加了達到保護性血凝抑製(HAI)抗體滴度的參與者的比例，12日13關於在接種疫苗前後是否繼續服用甲氨蝶呤的建議存在相當大的不一致。14日15
由於甲氨蝶呤降低了b細胞和t細胞的反應，接種疫苗的人可能不太可能產生強烈的免疫反應來對抗SARS-CoV-2感染。16 - 20目前尚不清楚中斷甲氨蝶呤治療是否會改善COVID-19疫苗引發的免疫反應。我們假設，在接種COVID-19疫苗時接受甲氨蝶呤治療的個體對疫苗劑量的免疫反應會受損，因此抗刺突受體結合域(RBD)和中和抗體的產生會降低，而與繼續正常治療相比，暫時停止甲氨蝶呤治療2周將改善這些反應，而基礎炎症疾病不會顯著惡化。因此，本研究的主要目的是評估在使用SARS-CoV-2疫苗增強劑後立即暫停低劑量每周甲氨蝶呤治療2周是否能改善炎症患者的疫苗應答，主要的次要結局著眼於疾病控製。一個附加的機製目的是在中和方麵探索血清學反應的效率。將基於驗證過的生物測定方法對參與者對甲氨蝶呤的依從性進行敏感性分析。21
目標
主要的
本研究的主要目的是評估在SARS-CoV-2強化疫苗接種後4周，甲氨蝶呤治療暫停2周對抗刺突RBD抗體水平的有效性。
二次
第二目標是
評估甲氨蝶呤治療暫停2周的有效性:
強化疫苗接種後第12周抗刺突RBD抗體水平。
強化疫苗接種後第2、4和12周的疾病活動。
強化疫苗接種後12周內的疾病發作及其治療。
強化疫苗接種後第4周和第12周的生活質量。
強化疫苗接種後第4周和第12周的中和抗體反應(機製亞研究)。
探討抗刺突RBD抗體與強化疫苗接種前和強化疫苗接種後第4周和第12周中和滴度之間的關係(機製亞研究)。
基於經過驗證的生化分析，探討在每個時間點堅持甲氨蝶呤的參與者中抗刺突RBD抗體和對SARS-CoV-2強化疫苗的中和滴度的有效性21(機械substudy)。
和分析方法
研究設計
一項兩臂、平行組、開放標簽、多中心、優勢隨機對照試驗，采用1:1隨機化，分兩個連續階段進行:第一名受試者隨機化4個月後，采用預先指定的進展標準，評估停走標準的“先導”階段，隨後是主試驗階段(表1)．
該試驗將在英格蘭和威爾士的大約25家提供NHS服務的二級保健醫院進行(圖1)．研究地點混合了地區綜合醫院和大學醫院。他們的名字可從研究網站(https://vroom.octru.ox.ac.uk/vroom-home-page)．
疫苗應答開/關甲氨蝶呤研究的參與者流動牛津大學臨床試驗研究中心;PHE，前身為英格蘭公共衛生局，現為英國衛生安全局。
招聘
參與者將從二級護理風濕病和皮膚病診所招募。最初的方法將是通過一個招聘包，其中包括一封邀請函和一份患者信息表，參與網站將向每周開出低劑量甲氨蝶呤的患者分發這些資料。診所也會張貼海報，在會診期間，參與者的臨床護理團隊也可能會就研究與他們接洽。希望參與研究的個人可以選擇通過掃描二維碼、在瀏覽器中輸入研究URL、給研究團隊打電話或將填寫好的回帖郵寄給研究團隊來表達他們對研究的興趣。該研究於2021年9月30日開放招募，預計於2022年6月30日完成招募。
合格標準
入選標準
年齡≥18年。
被診斷為風濕性關節炎、銀屑病±關節炎、血清陰性性頸椎病、反應性關節炎、特應性濕疹、風濕性多肌痛和係統性紅斑狼瘡等炎性疾病。這不是一個詳盡的名單，有其他炎症情況的人也可能有資格參加研究，隻要他們能夠按照他們的專家的要求中斷治療2周。
處方口服或皮下甲氨蝶呤(≤25mg /周)±羥氯喹至少前3個月。
能夠在患者醫院團隊的意見下暫時停用甲氨蝶呤2周，而沒有疾病活動大幅增加的風險，或器官或危及生命的突發事件。
能夠給予知情同意。
在2020年至2021年期間，接受過NHS COVID-19疫苗接種計劃的任何兩次疫苗接種。
排除標準
診斷為抗中性粒細胞細胞質抗體（ANCA)相關的血管炎，大血管炎，肌炎，巨細胞動脈炎和實體器官移植。這並不是一份詳盡的疾病清單，如果參與者被診斷患有另一種無法安全中斷治療的炎症疾病，他們將沒有資格參加疫苗應答開/關甲氨蝶呤(VROOM)研究。
在過去18個月內曾使用美羅華輸注治療或正計劃開始使用。
過去2個月內曾同時接受免疫抑製治療，特別是來氟米特、環孢素、硫唑嘌呤或巰基嘌呤、柳氮磺胺或其他5-氨基水楊酸藥物、黴酚酸酯、預咪司特或生物製劑。
在過去6個月內接受過放射治療或癌症化療。
強的鬆龍劑量>7.5 mg/天在隨機化30天內。
活動性實體器官癌(患有皮膚癌或治愈實體器官癌的人符合條件)。
在12周的研究期內，已經參加了臨床試驗藥品(CTIMP)或計劃參加CTIMP。
隨機
隨機化將通過牛津臨床試驗研究小組(OCTRU)提供的安全(加密)基於網絡的服務，使用一個經過集中驗證的計算機隨機化程序進行。合格的參與者將在接受強化疫苗接種的日期時進行隨機分組。這些參與者可以訪問在線數據庫，填寫一份將他們隨機分配到治療分配的表格，打電話給研究團隊，研究團隊可以通過電話對他們進行隨機分配，或者現場研究團隊可以在臨床中與參與者一起完成隨機分配。此時，將要求參與者確認他們的同意，並使用研究數據庫的在線界麵確認他們的健康狀況在隨機化之前沒有改變。在此階段報告職位變動的人將被轉回招聘網站，以確認他們是否仍有資格參加VROOM研究。隨機分配係統使用最小化算法確保在治療組之間均衡分配，並使用1:1的比例分配給繼續服用甲氨蝶呤或在COVID-19強化疫苗接種後立即暫停2周。試驗將使用以下最小化因素:
炎症狀態類型(炎性風濕病(±皮膚病)或單純皮膚病)。
年齡分組(<40歲，40 - 64歲，≥65歲)。
先前接種平台(mRNA或載體或組合)。
由於在英國初級疫苗接種中使用的mRNA和腺病毒載體疫苗平台的免疫應答的大小不同，以及較年輕的年齡增加了對疫苗的免疫應答，上述因素的隨機化正在被最小化。22我們選擇不盡量減少過去的COVID-19感染，盡管它是對SARS-CoV-2疫苗的血清學反應的強修飾因子，23日因為很難從參與者的自我報告中可靠地確定這一點。但是，我們將使用抗核衣殼抗體獲取過去的感染狀態，並將其用於統計分析。由於幹預的性質，參與者和臨床團隊不會對研究的分配部分一無所知。然而，那些分析研究樣本的人將對參與者的分配一無所知。試驗統計學家不會盲目。
治療武器
這項試驗是關於在英國國家疫苗接種計劃提供的COVID-19疫苗增強劑後，暫時暫停或繼續甲氨蝶呤治療。VROOM研究將不會影響一個人何時以及接受何種強化疫苗接種。如果同時接種另一種疫苗，如iv疫苗，這些數據將被記錄下來。
實驗的手臂
甲氨蝶呤將立即停藥兩周後接受COVID-19強化疫苗接種。
控製臂
在完成COVID-19強化疫苗接種後，將繼續使用相同劑量的甲氨蝶呤。
在實驗組中，如果參與者在接受強化劑的當天就要服用甲氨蝶呤，他們將被要求在那一天停止服用甲氨蝶呤，一周後也要停止服用;因此，對於這些人，將嚴格暫停在同一天的一劑疫苗加強劑和一劑疫苗接種後。在所有其他情況下，在接受強化疫苗接種後立即應接種的兩劑疫苗是應該錯過的。
如果參與者被分配到治療組，該研究要求他們暫時停止服用甲氨蝶呤2周;任何其他治療(如葉酸、羥氯喹、潑尼鬆龍、局部治療等)均應繼續。參與者和他們的常規護理團隊將能夠管理疾病爆發，包括使用糖皮質激素或任何臨床適當的其他藥物。如果出現臨床需要，參與者的常規護理團隊將能夠建議他們中斷或繼續使用氨甲蝶呤，而不是試驗分配，例如，感染或疾病突發。我們將收集這些數據，但不影響參與者的護理和治療。試驗中不禁止伴隨的護理和幹預，參與者的臨床護理團隊將在他們參加試驗結束後繼續按照通常的方式對他們的病情進行管理。
通過短信息服務(SMS)或電子郵件將自動提醒發送給參與者，以鼓勵他們堅持隨機幹預，在他們同意接收這些信息的情況下。如果參與者拒絕使用短信，但同意使用提醒，研究團隊可以給他們打電話。
結果
主要的結果
強化疫苗接種後4周抗刺突RBD抗體水平。
二次結果
強化疫苗接種後12周抗刺突RBD抗體。
患者疾病活動性評估:使用數值評分量表(NRS)進行全球評估，在基線、強化疫苗接種後2、4和12周進行1周回憶，目前的疾病活動性水平和強化疫苗接種後4和12周的變化。
強化疫苗接種後4周和12周，疾病突發和采取的應對措施。
強化疫苗接種後4周和12周對生活質量的影響(使用EQ-5D-5L評估)。
堅持中斷或繼續甲氨蝶呤的建議:強化疫苗接種後2周和4周自我報告。
強化疫苗接種後4周和12周的COVID-19中和滴度(僅機械性亞研究)。
強化疫苗接種後4周和12周，甲氨蝶呤分配的依從性(僅機械性亞研究)。
t細胞和記憶b細胞免疫反應(僅機械性亞研究)，如果能獲得額外的資金支持。
安全的結果
這包括嚴重不良事件(SAEs)(從強化接種到接種後12周的記錄)。
收集的資料
收集資料須經場地首席研究員或其研究小組的委派成員(表2)．這將包括使用任何剩餘生物樣本用於其他研究目的的可選同意。
基線訪問
人口因素數據(年齡、性別、種族、常住地點(家庭或住院部));吸煙狀態;炎症條件;自我報告的糖尿病醫生診斷，包括飲食控製型糖尿病、高血壓、缺血性心髒病、充血性心力衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、高膽固醇、包括短暫性缺血發作的中風;目前是否同時使用全身皮質類固醇、羥氯喹、抗糖尿病藥物和葉酸;COVID-19疾病和疫苗接種史;甲氨蝶呤的劑量、給藥途徑和給藥天數;羥氯喹的劑量(如果服用)將自行報告。使用EQ-5D-5L評估生活質量。患者對疾病活動的全球評估將根據過去一周0-10的NRS進行評估，使用的問題是“在過去7天內，在您的病情對您的所有影響方麵，您如何評價您的感覺?””
研究護士將測量身高和體重，並根據最新的醫院記錄記錄血清肌酐和白蛋白。
強化後兩周(+5天)
將收集關於幹預依從性和患者對疾病活動的總體評估的信息，後者使用基線訪問時提出的相同問題。這些數據將優先通過在線研究電子數據采集(REDCap)調查的鏈接以短信形式收集，如果參與者不願意為此目的使用手機，則可以通過電子郵件收集。如果個人不願意通過電子郵件或短信收到此調查鏈接，則將通過電話收集此信息。對於那些沒有回答2周問題的人，將在4周訪問時檢查他們的分配情況。
強化疫苗接種後第4和12周(±10天)
在第4周訪問時，將從參與者那裏收集關於強化疫苗接種日期、COVID-19強化疫苗的品牌和同時接種其他疫苗(如iv)的數據。參與者也將被要求在第12周自我報告之前的肺炎球菌疫苗接種連同疫苗接種的月份和年份。在第4周隨訪時，將收集第3周和第4周服用甲氨蝶呤的劑量、路徑和天數的協議符合性確認信息。關於甲氨蝶呤劑量、給藥途徑和給藥日期的信息也將在第12周隨訪時收集。此外，將在第4周和第12周隨訪時收集有關伴隨全身藥物使用、生活質量、疾病活動自我報告、疾病爆發及其治療信息、COVID-19疾病和任何可能、可能或肯定與研究幹預相關的SAEs的信息，采用與基線隨訪時相同的問題。自第4周隨訪以來所接受的任何進一步的COVID-19強化疫苗接種信息將在第12周確定。
樣品采集和運輸
在基線、第4周和第12周隨訪時，用血清分離管收集7毫升血液。這些樣本將被裝在皇家郵政的保險箱裏運往諾丁漢大學的一個中心實驗室。中央實驗室將在樣品到達當天對其進行離心處理，包括在低溫容器中並在- 80°C保存。它們將被裝在幹冰上送到進行分析的實驗室。
實驗室分析
抗刺突RBD(主要終點在4周)和核衣殼抗體:抗體測量將分別在英國衛生安全局(前英國公共衛生部)稀有和進口病原體實驗室進行，使用經驗證的商業測定方法ROCHE-S和ROCHE-N進行抗刺突RBD和抗核衣殼抗體。27 28
ROCHE S是指ROCHE Elecsys抗SARS-CoV-2 S免疫分析法，用於體外定量測定SARS-CoV-2刺突蛋白RBD抗體(包括IgG)。該方法采用雙抗原夾心法，使用代表S抗原RBD的重組蛋白，有利於檢測針對SARS-CoV-2的高親和力抗體。
ROCHE N是指羅氏Elecsys抗sars - cov -2檢測試劑盒。它使用一種改良的雙抗原夾心免疫分析法，利用重組核衣殼蛋白(N)，用於檢測晚期、成熟、高親和力抗體，獨立於亞類。這是一種SARS-CoV-2總抗體檢測(IgA、IgM和IgG)，主要檢測IgG，但不專門檢測IgG。
中和抗體滴度:采用真實活病毒(武漢Hu-1 SARS-CoV-2)和任何其他感興趣毒株進行中和試驗。29所有實驗都將重複進行，吸光度讀數將與陽性和陰性對照進行標準化，並取平均值。繪製中和曲線，將中和百分比建模為血清稀釋因子(log10)的邏輯函數。非線性回歸(曲線擬合)方法將用於確定中和50% (IC50)樣品的稀釋倍數。
甲氨蝶呤生物標誌物:本生化測定使用Waters TQ-S微三重四極杆質譜進行液相色譜-串聯質譜分析。21它提供了一種客觀的依從性測量方法，根據甲氨蝶呤劑量製定了藥物濃度限製，並檢測甲氨蝶呤部分遺漏或延遲攝入。依從性，定義為在過去6天內攝入甲氨蝶呤，被一分為二。
數據保護和保密
根據《數據保護法》(DPA)和《通用數據保護條例》(GDPR)，我們將安全收集和處理潛在和已登記參與者的個人信息。
樣本量和理由
主要試驗
總共560名參與者將被隨機分配。樣本量估計來自Folegatti等，這使得疫苗接種後28天抗穗IgG的平均值(SD)估計為191.9(165.5)個ELISA單位。30 -樣本量的基礎是在甲氨喋呤繼續治療組中檢測到至少25%的抗體應答降低(Cohen 's d效應為0.29)，在雙邊5%顯著性水平下有90%的統計效力，這需要502名參與者的數據。在開始試驗後，考慮到Roche-S試驗的廣泛使用和性能，采用它來確定主要結果。27 28使用Roche-S抗rbd數據對接受進一步疫苗劑量的醫護人員進行分析，33目標效應大小轉化為抗刺突RBD抗體滴度的目標差異約為5000。在允許多達10%的數據缺失後，選擇所需的560樣本量。該計算使用Stata v.15.1進行。
選擇25%抗穗RBD抗體水平差異進行樣本量計算的原理:
初步研究表明，抗刺突RBD抗體可能是一種潛在的相關保護34從COVID-19。這與病毒中和滴度有關，24 26 30 33-38它的強度取決於被測試的關注的變體。26日33中斷甲氨喋呤2周可使四價流感疫苗中抗H1N1、H3N2、B-Yamagata和B-Victoria毒株抗體滴度分別提高59%、92%、50%和68%。13考慮到這一點，並考慮到與季節性流感相比，預防COVID-19與嚴重並發症風險更高之間的血清學關聯缺乏確定性，該研究旨在發現一個小得多的差異。鑒於大多數COVID-19疫苗對SARS-CoV-2感染並發症具有很高的保護水平，抗刺突RBD抗體的差異<25%不太可能具有直接的臨床相關性。30 34 35 39-41然而，根據Dan估計的半衰期，抗刺突RBD滴度降低25%可能導致對感染或嚴重COVID-19的保護縮短45天等．42
患者和公眾參與(PPI)
2021年3月，有8名有炎症病史的患者和許多服用甲氨蝶呤的患者參加了兩次PPI會議。所有患者和公眾誌願者都認為這項研究“絕對值得”進行。他們認為，對幹預的堅持將是極好的，幹預，即治療中斷2周，對他們來說是可以接受的，因為它提供了最佳的潛在利益平衡，而不會有疾病爆發的風險，而這種風險可能發生在較長時間(如4周)的治療中斷。例如，許多人在手術前或感染期間暫停服用甲氨蝶呤兩周，病情並未惡化。患者研究夥伴支持使用抗體作為主要結果，但也建議將結果納入評估自我報告的疾病活動性、發作和副作用。考慮到廣泛的資格標準，PPI誌願者支持使用涵蓋所有條件的幾個問題，而不是針對每種條件使用一組不同的問題。
患者將不參與招募和開展研究。然而，患者的合作夥伴將協助解釋整體研究結果並與公眾溝通。在適當的情況下，患者顧問將成為出版物的合著者。我們將與我們的PPI合作者一起工作，以確保各論的任何簡單的英語部分都是用真正簡單的英語寫的。審判後的傳播活動將邀請PPI會員。
統計分析
完整的細節將在一個單獨的統計分析計劃中提出，該計劃將在研究早期起草，在中期分析數據鎖定之前完成，並將接受試驗指導委員會(TSC)和數據監測委員會(DMC)的審查和輸入。主要分析將在隨機化(“有意治療”)人群中進行，分析隨機化組中具有可用結果數據的參與者，而不考慮依從性。該研究將按照試驗報告綜合標準指南進行報告。
統計分析的主要目的是確定在SARS-CoV-2強化疫苗接種後暫時停用2周的甲氨蝶呤與繼續使用甲氨蝶呤相比，是否在強化疫苗接種後4周增加了抗刺突RBD抗體。將使用多級混合效應回歸模型估計各研究部門之間的差異，允許在參與者中進行重複測量。模型將根據隨機因素(炎症情況、年齡類別、最初疫苗的平台，即mRNA與其他抗體)、從接種前抗核衣殼抗體中獲得的先前感染狀態以及作為固定效應接受的SARS-CoV-19疫苗增強劑的類型進行調整。時間互動治療將包括在內。該模型預計將使用非結構化協方差矩陣和最大似然估計。在進行分析之前，根據情況將對數據進行日誌轉換。將評估模型診斷，包括殘差的近似正態性。在出現收斂問題時，將使用一個更簡單的模型(根據隨機因素調整的線性回歸)。組間調整後的平均差異，以及95% CI和p值。
將對95% ci的重要預後亞組(甲氨蝶呤劑量、炎症狀態類型、年齡組、既往SARS-CoV-2感染、初級疫苗接種平台、強化平台、既往疫苗接種劑量和甲氨蝶呤給藥途徑:皮下或口服)治療效果的一致性進行探討。亞組效應將從4周主要結果的線性模型中獲得，根據上述模型規範進行調整，以及隨機治療和亞組之間的相互作用。我們還將探討最初的疫苗接種和增強疫苗之間延遲的時間效應。調查結果將以圖形形式呈現，並被視為探索性的。不依從性對隨機幹預的影響將使用每個協議和編譯器平均因果效應分析進行探索。將對第12周的數據進行類似的分析。次要結果將使用適用於二進製和連續數據的廣義線性模型進行分析，並如前所述進行模型調整。
SAEs的數量將由治療部門給出。參與者中至少有一個SAE的比例將被比較。將介紹這些活動的詳細情況，包括對這些國家的期望和相互關係，以及關於這些活動的時間安排的資料。
與機製假設相關的進一步分析將專門針對機製子樣本進行，包括使用適當的統計摘要(平均值、標準差、範圍、相關係數等)量化關係的水平和強度。根據數據分布，將使用參數或非參數試驗比較兩組在不同時間點的中和抗體滴度。此外，將比較兩組間IC50大於49的樣本比例，因為這已被證明可以預防恒河猴的臨床感染。37其他分析將著眼於滴定度高於200的比例。使用驗證過的生化測量方法對堅持甲氨蝶呤的參與者進行主要和關鍵次要結果的敏感性分析。21
丟失的數據將在可能的情況下說明原因;缺失類別的人數和百分比將由幹預部門提供。
將進行敏感性分析，以評估潛在的缺失數據假設。我們將通過考慮一係列似是而非隨機的遺漏情況來探討初步分析中所做的隨機遺漏假設的偏差的影響，從而假設遺漏結果的參與者比有可用數據的參與者有更糟糕的結果。這些靈敏度分析將通過使用Stata的' rctmiss '命令或類似命令使用模式混合模型來實現。
時間的分析
最終的去盲(對研究的非統計學家調查人員)統計分析將在所有隨訪完成後進行，並有足夠的時間進行數據收集和清理。一旦獲得250名參與者的主要結果數據，計劃進行一次中期分析。是否提前停止試驗的決定將基於Haybittle-Peto停止邊界(對於主要終點p≤0.001)，但也要考慮到研究人群的代表性、估計效果的大小、已招募到重要亞組的足夠參與者、研究的機製組成部分的足夠數據和減員。獨立的DMC將負責向TSC提出建議。試驗統計人員將有權訪問最終的試驗數據集。一旦研究完成，主要研究結果發表，首席研究員也將有權訪問最終的試驗數據集。
數據監控、研究管理和協議變更
研究監測程序(包括DMC和審計)、研究管理和方案更改的詳細信息載於在線補充文件1．
道德和傳播
本研究已獲得利茲西部研究倫理委員會和健康研究管理局的批準(REC參考文獻21/HRA/3483, IRAS 303827)。參與者在參加試驗前必須給予書麵知情同意(在線補充文件2)．它將向研究、臨床和患者社區以及其他重要的利益相關方，如自助團體進行宣傳。
一旦研究完成，除了NIHR有效性和機製評估項目的最終報告外，我們的目標是在同行評議的高影響力期刊上發表研究結果，並在國家和國際會議上發表，以確保最大影響和快速傳播。此外，我們將通過在其他期刊上發表文章來傳播研究結果脈衝，向英國風濕病學會、英國皮膚病學會和皇家全科醫師學院發送通訊。我們將與國際風濕病和皮膚病學會合作，廣泛傳播我們的成果，以改變國際層麵的衛生政策。這項研究的結果還將為疫苗接種和免疫聯合委員會和專家協會提供必要的證據基礎，建議在使用SARS-CoV-2疫苗增強劑後繼續使用或暫時暫停使用甲氨蝶呤。該研究的PPI誌願者將為所有麵向公眾的傳播內容提供建議。研究結果的發表將不受限製。所有作者將被要求滿足國際醫學期刊編輯委員會(ICJME)的作者要求。研究報告將不使用專業作者。一旦VROOM研究結果完整發表，參與者級別的數據集和統計代碼將根據合理要求向OCTRU和CI提供。為了保持參與者的匿名性，一些特定的數據項可能不被共享。完整的研究方案可從NIHR網站(https://fundingawards.nihr.ac.uk/award/NIHR134607)．
討論
VROOM研究旨在研究在至少前3個月服用甲氨蝶呤的炎症患者中，每周停止服用低劑量甲氨蝶呤2周是否會改善COVID-19疫苗引發的免疫反應。它將評估抗體反應的數量和質量。它有廣泛的適用標準，研究結果將可推廣到常見的炎症情況，可以安全中斷治療。然而，這種治療中斷有疾病突發的風險，將收集有關這一結果的數據，以全麵了解這一戰略的風險和效益。相對較大的樣本量將允許我們進行幾次先驗亞組分析。我們預計，這項研究的結果將為未來針對COVID-19疫苗的增強劑的治療決策提供信息。
鑒於廣泛的合格標準，不可能使用特定疾病的結果衡量方法來衡量疾病活動。因此，我們在本研究中選擇了使用NRS的全局疾病活度和使用EQ-5D-5L的生活質量。這是一個潛在的限製。其他關鍵的局限性是抗體反應和臨床結果(如嚴重感染和死亡率)之間關係的強度不確定。由於參與者的非盲性，存在更大的不符合分配的可能性。我們的主要終點雖然是客觀的，並將在中心實驗室由盲法評估員進行分析，我們將衡量保持或繼續治療兩組的建議的符合性，並在預先指定的敏感性分析中評估其效果。
VROOM研究的結果將減少長期服用低劑量甲氨喋呤的患者在接種COVID-19疫苗後是否應堅持治療2周以改善免疫反應的不確定性。研究結果將為國家和國際治療建議提供依據。它可以作為未來其他藥物類似試驗的模板。
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。一旦疫苗反應開/關甲氨蝶呤研究結果全文發表，參與者級別的數據集和統計代碼將根據合理要求向牛津臨床試驗研究小組和CI提供。為了保持參與者的匿名性，一些特定的數據項可能不被共享。
倫理語句
發表患者同意書
倫理批準
本研究涉及人類參與者，並獲得了利茲西部研究倫理委員會和健康研究管理局的批準(REC參考文獻21/HRA/3483, IRAS 303827)。參與者在參與研究前都給予了知情同意。
致謝
共同作者感謝牛津大學和諾丁漢大學的患者和公眾參與誌願者在設計這項研究時所做的貢獻。
參考文獻
腳注
推特@ProfJACook
貢獻者AA、RJB、ÁM、LCo、JB、VSB、AMV、IR、DMA、JN-V-T、HCW和JAC參與研究概念。AA、RJB、ÁM、LCo、JB、VSB、LCu、AF、DA、LE、PJ、NP、AMV、IR、DMA、JN-V-T、HCW和JAC參與試驗設計。AA、JAC、AF和LCo參與了該條款的起草。AA、RJB、ÁM、LCo、JB、VSB、LCu、AF、DMA、LE、PJ、NP、AMV、IR、DA、JN-V-T、HCW和JAC參與了對文章重要知識內容的批判性修改。所有的作者都參與了文章的最終批準。NP、IR和JAC提供了統計專業知識。
資金該研究由國家衛生研究所(NIHR)療效機製評價方案(批準號NIHR 134607)資助。國家衛生研究所牛津生物醫學研究中心也提供了支助。本文件僅代表作者的觀點，不一定代表國家衛生條例或衛生和社會福利部的觀點。該研究由英國諾丁漢大學讚助，由牛津臨床試驗研究小組管理。
相互競爭的利益所有共同作者的機構都獲得了NIHR- mrc - eme項目的資助(獎金編號NIHR 134607)來進行這項研究。此外，LCo報告稱，在過去36個月裏，來自艾伯維、安進、Celgene、禮來、楊森、諾華、輝瑞和UCB的研究資助。AA報告了來自阿斯利康和牛津免疫公司的機構研究資助，來自UpTodate和施普林格的個人作者版稅，來自Inflazome和NGM生物製藥公司的個人谘詢費用，以及來自Menarini製藥公司和Cadilla製藥公司的個人講座費用，這些費用在過去36個月裏與當前工作無關。AA還是OMERACT CPPD工作組和ACR/歐拉爾CPPD分類標準工作組的聯合主席。JB報告了來自輝瑞公司的機構研究經費，來自禮來公司、UCB、輝瑞公司參加會議和/或旅行的個人支持。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法和分析部分。
出處和同行評審不是委托;在提交之前進行同行審查，以獲得倫理和資金批準。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。