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摘要
客觀的調查研究報告了血脂水平與結直腸癌(CRC)風險之間關係的矛盾結果。我們對前瞻性發表的研究進行了薈萃分析，以闡明血脂與結直腸癌風險之間的關係。
設計係統回顧和元分析。
數據源PubMed和Embase(從成立到2020年12月)。
合格標準我們考慮了前瞻性隊列研究和病例對照研究，這些研究評估了血脂水平與結直腸癌風險的差異。
數據提取與綜合兩名獨立評審員使用標準化的電子數據提取表格篩選並納入研究。研究的相對風險與隨機效應和固定效應模型相結合，並分析異質性、發表偏倚和敏感性。
結果薈萃分析納入24項前瞻性研究，包括4 224 317人，29 499例CRC病例。高、低甘油三酯(TG)濃度的總合並風險比(RR)為1.21 (95% CI 1.09 ~ 1.34;我2=46.8%)，總膽固醇(TC)為1.15(95%可信區間為1.08 ~ 1.22;我2=36.8%)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)為0.86 (95% CI 0.77 ~ 0.97;我2=28.8%)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為1.03(95%可信區間0.75 ~ 1.41;我2= 69.4%)。
結論本薈萃分析顯示，高水平的血清TG和TC與CRC發病率呈正相關，高水平的血清HDL-C與CRC發病率呈負相關。此外，LDL-C與CRC風險之間沒有發現關聯。然而，比較方法帶來的異質性、研究對象之間的人口學差異和病理差異限製了整體彙總結果的有效性。
- 胃腸道腫瘤
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數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。在線補充數據可在BMJ Open Online獲得。beplay体育官方手机版
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究的主要優點是設計全麵、前瞻性、樣本量大、隨訪時間長。
本研究的最終結果得到了高質量研究和徹底的敏感性分析的支持。
研究結果仍然存在顯著的異質性，這可能會限製總體合並結果的有效性。
比較血清脂質最高讀數組和最低讀數組會產生不同的估計值，從而產生異質性。
癌症的人口統計學差異和病理差異可能造成了顯著的異質性。
簡介
結直腸癌(Colorectal cancer, CRC)具有發病率高、死亡率高、進展快、轉移簡單等特點，對公眾健康構成重大威脅。1有證據表明，脂質失衡與炎症、氧化應激和胰島素抵抗有關，是CRC的主要危險因素之一。2因此，探討血脂與結直腸癌風險的關係是了解結直腸癌發生的關鍵。由於脂質分析方便，該方法在研究其與CRC的關係方麵具有優勢。
血脂是血漿中中性脂肪(甘油三酯、TG)和脂類(磷脂、糖脂和固醇)的總稱。3.脂質譜包括TG、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。4個5既往研究表明，血脂與心血管疾病密切相關。6近年來，有證據表明，血脂水平可能與癌症的發生發展密切相關7因此可用於評估癌症預後。8然而，血脂與結直腸癌之間的關係一直不一致。9日10例如，一些研究11 - 15號發現高血清TG的受試者CRC風險增加，而其他人16-23報告相反或無關緊要的關聯。在高TC的受試者中也發現了類似的趨勢，觀察到CRC的風險增加，15 18 24-27而其他研究則發現了相反或無關緊要的關聯。
此外，關於HDL-C與CRC風險之間關係的研究也存在矛盾。11 12 14 16-20 23 28 29由於研究較少，LDL-C與CRC相關風險之間的關係尚未得到證實。11 18 19 23 292014年和2015年發表了兩項關於脂質組成和CRC風險的meta分析。其中一項研究表明，血清TG和TC水平升高與CRC風險增加有關。30.而另一些研究表明，高水平的血清TG、TC和LDL-C與結直腸腺瘤呈正相關，而與結直腸癌無相關性。31造成這種差異的可能原因是，後者包括前瞻性研究，而另一項包括回顧性研究。
在當前的薈萃分析中，納入了更多的近期研究，以進一步評估血脂水平與CRC之間不明確的關係。我們對所有與脂質成分相關的前瞻性研究進行了係統回顧和薈萃分析，以探討血脂與結直腸癌風險之間的關係。
材料與方法
搜索策略
根據係統評價和薈萃分析首選報告項目(PRISMA)聲明的建議進行係統評價和薈萃分析。32兩名獨立審稿人在PubMed和Embase數據庫中搜索了從成立到2020年12月的所有文獻。關鍵詞包括“血脂”，“甘油三酯，TG”，“總膽固醇，TC”，“高密度脂蛋白膽固醇，HDL-C”，或“低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C”結合“結直腸癌，CRC”。詳細的搜索策略顯示在在線補充表S1．
所選文章中的所有參考文獻都經過人工審查，以確保找到更多已發表的研究。兩位研究人員還篩選了評論文章的參考文獻列表，並進一步搜索了其他符合條件的研究。搜索結果僅限於用英文發表的研究。
研究選擇
符合以下標準的研究被納入薈萃分析:(1)前瞻性研究;(2)研究對象為成年人(18歲以上);(3)血清TG、TC、HDL-C或LDL-C濃度為關注參數;(4)結直腸癌、結腸癌或直腸癌的發病率是感興趣的結果;(5)報告風險比(RR)或HR，並估計其相應的95% CI。兩名審稿人(ZY和HT)使用上述納入標準獨立評估了可能符合條件的研究。從5143篇文章中確定了24項潛在的前瞻性研究(圖1)．如果同一研究人群中有多篇文章，則選擇樣本量較大的文章。
文獻檢索和試驗選擇流程流程圖。結直腸癌。
數據提取
從每項研究中提取了以下信息:第一作者的姓名、發表年份、地理位置、研究設計、樣本量、研究參與者的年齡範圍、隨訪年份、診斷時的結腸鏡檢查、最高濃度與最低濃度95% ci的研究具體調整估計值，以及與設計或數據分析匹配或調整的因素。每項符合條件的研究的數據都由兩名獨立評審員(ZY和HT)提取，分歧由所有合作研究人員以多數票解決。當一項研究提供多個風險估計時，提取反映潛在混雜因素最大控製程度的風險估計。
質量評估
使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)分別評估兩名審稿人的每項研究的質量。8分以上、5分至7分、5分以下分別被認為是高質量、中等質量和低質量的研究。
統計分析
使用Stata軟件(V.14.2)進行統計分析。從每項研究中提取風險估計值，根據不同的異質性計算所選參數的最高濃度和最低濃度的彙總rr和95% ci。對於未檢測到的異質性，當檢測到顯著的異質性時，使用固定效應或隨機效應模型。在不使用最低濃度等級作為參考的研究中，RR的計算方法由Hamling提供等．30 33此外,我2統計數據被用來表示研究的異質性。我2<30%、30% - 50%和>50%分別代表無異質性、中等異質性和高異質性。采用meta回歸分析亞組間的異質性，p<0.05為差異有統計學意義。采用Egger 's or Begg檢驗分析發表偏倚，p<0.05表示發表偏倚顯著。敏感性分析用於分析研究結果的穩定性和異質性。
患者和公眾參與
這是一項基於學術文獻證據的薈萃分析，患者或公眾沒有直接參與本研究的設計、實施和報告。
結果
研究特點
使用上述關鍵詞搜索後，共獲得5143篇研究。其中有1250份出版物因重複而被排除在外。其餘3893篇研究根據摘要和標題進行了進一步評價，其中135篇被篩選出。通過精讀全文，排除了與血脂和結直腸癌風險無關且有重複研究數據的研究。此外，在閱讀相關文獻後，手動添加了5項研究。最後，納入了1986年至2019年間發表的24項符合納入標準的前瞻性研究，涉及4 224 317人，29499例CRC事件。在北美進行了8項研究，11 20-23 34-3611個在歐洲12 13 15 17-19 24 27-29 37亞洲5個。14 16 25 26 38中位隨訪時間為12.9年。這些研究的特點總結在在線補充表S2．
質量評估
24項前瞻性研究的NOS評分見在線補充表S3．大多數研究得分為8或9分，占所有研究的79.2%(24項中有19項)，而最低得分為5分。在低質量研究中，最常見的問題是對潛在混雜因素的調整不充分，其次是隨訪的完整性和持續時間。
血清TG
13項研究報告了血清TG(9項隊列研究，2項嵌套病例對照研究和2項病例隊列研究)。這些報告在1997年至2019年期間發表，涉及11 023例CRC病例(在線補充表S2)．五項研究在北美進行，六項在歐洲進行，兩項在亞洲進行。13項研究結果顯示，血清TG與結直腸癌風險顯著相關(RR 1.21;95% CI 1.09 ~ 1.34)，有證據表明中度異質性(p=0.007, I2= 46.8%;表1;圖2)．Egger’s檢驗(p=0.834)和Begg’s檢驗(p=0.413)均未發現發表偏倚的證據，且目測漏鬥圖未發現不對稱性。
血清甘油三酯濃度與結直腸癌風險相關性的森林圖。RR，風險比率。
血清TC
1986年至2017年間發表的15項研究報告了血清TC(11項隊列研究，2項嵌套病例對照研究和2項病例隊列研究)。這些研究共涉及20454例結直腸癌病例(在線補充表S2)．11 15 17-19 24-28 34-38在北美進行了四項研究，11 34-36八個在歐洲15 17-19 24 27 28 37亞洲有三個。25 26 38來自16項研究的結果顯示，血清TC與CRC風險顯著相關(RR 1.15;95% CI 1.08 ~ 1.22)，具有中度異質性(p=0.017，我2= 36.8%;在線補充表S4;圖3)．Egger’s檢驗(p=0.611)和Begg’s檢驗(p=0.560)均未顯示出發表偏倚的證據，且目測漏鬥圖中未觀察到不對稱性。
血清總膽固醇濃度與結直腸癌風險相關性的森林圖。RR，風險比率。
血清HDL膽固醇
1997年至2019年間發表的11項研究報告了血清HDL-C(8項隊列研究，1項嵌套病例對照研究和2項病例隊列研究)，涉及5869例CRC病例(在線補充表S2)．11 12 14 16-20 23 28 29在北美進行了三項研究，11 20 236個在歐洲12 17-19 28 29還有兩個在亞洲。14日16這11項研究的結果顯示，血清HDL-C與CRC風險顯著相關(RR 0.86;95% CI 0.77 ~ 0.97)，異質性很小(p=0.117, I2= 28.8%;在線補充表S5;圖4)．Egger’s (p=0.252)和Begg’s檢驗(p=0.124)未顯示出發表偏倚的證據，目視檢查時漏鬥圖未觀察到不對稱性。
高密度脂蛋白膽固醇濃度與結直腸癌風險相關性的森林圖。RR，風險比率。
血清LDL膽固醇
5項研究報告了血清LDL-C(3項隊列研究，1項嵌套病例對照研究和1項病例隊列研究)。這些報告發表於1997年至2016年，共涉及2162例CRC病例(在線補充表S2)．11 18 19 23 29在北美進行了兩項研究11日23歐洲有三個。18 19 29未觀察到血清LDL-C與CRC風險的相關性(RR 1.03;95%可信區間0.75至1.41)。由於各研究在統計學上具有較高的異質性，因此構建了隨機效應模型(p=0.001, I2= 69.4%;在線補充表S6;在線補充圖1)．Egger’s檢驗(p=0.343)和Begg’s檢驗(p=0.474)均未發現發表偏倚的證據，且目測漏鬥圖中未觀察到不對稱性。
亞組分析
為了探究異質性的來源，對研究的特征進行了幾次預先計劃的亞組分析。對於研究質量，在高質量研究中，TG和CRC風險之間觀察到顯著相關(RR 1.20;95% CI 1.07 ~ 1.34)。在高質量的研究中發現了與TC相似的相關性(RR 1.14;95% CI: 1.06至1.21)和HDL-C (RR 0.87;95% CI 0.77 ~ 0.98)。在研究的亞組中，TG和CRC之間也觀察到顯著相關，病例數≥338例(RR 1.24;95% CI 1.11至1.38)。在隨訪≥13年的亞組中，較高的TG水平增加了CRC的風險(RR 1.24;95% CI 1.09至1.40)。 Furthermore, the RR for the association between TC and CRC risks was similar in Europe (RR 1.20; 95% CI 1.06 to 1.36) and Asia (RR 1.14; 95% CI 1.08 to 1.20). A significant correlation was also found between TG and CRC risks in the European subgroup (RR 1.29; 95% CI 1.15 to 1.45). However, an opposite trend was observed between HDL-C and CRC risks in the North American subgroup (RR 0.75; 95% CI 0.60 to 0.94). Furthermore, TG (RR 1.32; 95% CI 1.04 to 1.66) was associated with a higher risk of CRC in male patients, while TC (RR 1.22; 95% CI 1.11 to 1.34) or LDL-C (RR 1.33; 95% CI 1.01 to 1.76) levels were associated with a higher risk of CRC in female patients.
敏感性分析
進行敏感性分析，探討血脂水平和CRC研究之間的聯合效應和異質性。在單獨排除TG相關研究後，綜合效應量趨勢保持在排除前。這表明所分析的數據具有良好的穩定性。一項研究確定了相當一部分的異質性。14排除該研究導致中度異質性(p=0.046, I2=38.3%)， CRC的RR為1.23 (95% CI為1.12 ~ 1.36)。
此外，涉及TC的研究證明了結果的穩定性。大多數異質性在三項研究中得到了解釋，18 19 34報告了TC和CRC之間的關係。排除這三項研究後，異質性為零(p=0.609, I2=0.0%)， CRC的RR為1.16 (95% CI為1.11 ~ 1.21)。由於單獨排除了HDL-C相關的研究，綜合效應量的趨勢與排除前保持一致，說明分析結果的穩定性較好。排除研究後19異質性下降到零(p=0.728, I2=0.0%)， CRC的RR為0.92 (95% CI為0.85 ~ 0.99)。
討論
本薈萃分析隻納入前瞻性研究，最大限度地減少了通常在回顧性病例對照研究中存在的偏倚。高水平的TG被發現與CRC風險的增加有關。高水平的TC也與CRC風險增加有關。這些觀察有助於解決以前的爭議。值得注意的是，目前的分析發現高血清HDL-C濃度可以降低CRC的風險，幾乎沒有異質性的證據。這些結果建立了血脂與結直腸癌風險之間的關係，並有助於預測結直腸癌的發生。
在排除3項異質性高的研究後，敏感性分析顯示無異質性，高濃度TC增加CRC的風險。此外，一項病例對照研究表明，較高水平的TC顯著降低了CRC風險。同一項研究報告稱，癌症組(部分主要由晚期患者組成)的TC低於對照組。9據推測，血清TC與結直腸癌風險之間的反比關係來自於晚期結直腸癌患者的代謝或營養變化，而不是作為結直腸癌的保護因素而升高。在CRC晚期，由於癌細胞代謝變化、競爭和快速消耗營養物質，TC濃度下降。2
之前的研究沒有發現血清HDL-C水平與結直腸癌風險之間的關係。14 20 28直到2011年，隻有一項嵌套的病例對照研究表明，高水平的HDL-C可使CRC和RR的風險降低0.54 (95% CI 0.39至0.77)。19目前對所有與HDL-C和CRC風險相關的前瞻性研究的綜合分析首次確定了它們之間的關係。除了得到無異質性的結果外，靈敏度分析也證明了結果的穩定性。
通過解剖部位分析，結果顯示TC與直腸癌風險呈正相關。相反，在結腸癌方麵沒有顯著的結果，這表明兩個解剖部位之間有不同的原因。39當按照研究質量進行亞組分析時，發現高質量研究中的TG、TC和HDL-C與CRC風險顯著相關。但在TC風險與CRC風險的關係中，<338例組相關性更顯著，不存在異質性。這可能與樣本量小的研究更有可能顯示出積極的結果有關。所有與TC相關的研究樣本量從小到大，而森林圖在樣本量增加的研究之間沒有表現出明顯的異質性。
對各組隨訪年份的分層分析顯示，TG與CRC風險的顯著正相關僅在≥13年的組中觀察到。在分析TC和CRC的風險時，隨訪時間小於13年的組產生了陽性結果，異質性較小。進一步的評估必須包括在分析中，以解釋這種情況。
當按地理位置進行亞組分析時，歐洲地區TG與CRC風險顯著正相關。不同研究組TG濃度差異較大，而歐洲研究差異較小。這些差異可能是由於地區差異造成的。然而，由於以往的研究數量有限，需要更多的研究來獲得更可靠的證據。
一項性別分析發現，與女性相比，男性高TG水平與CRC風險更高相關，盡管結果具有高度異質性。女性患者TC水平高更容易引起CRC。這可能與內源性激素的變化有關，但這需要進一步研究。此外，隨著混雜因素的調整，TG和TC對CRC風險的估計值降低，而HDL-C的估計值增加。校正混雜因素也未顯示診斷時LDL-C與CRC風險之間的統計學顯著相關性。
一些研究表明，在腫瘤免疫過程中，免疫細胞，如活化的T細胞，會快速增殖，需要吸收大量的膽固醇。膽固醇來自LDL-C，證明了LDL-C的好處。因此，增加LDL可以幫助免疫細胞對抗腫瘤細胞。40此外，膽固醇有助於建立成熟的免疫突觸，以鎖定和殺死癌細胞。41在癌症惡病質患者中觀察到LDL-C水平升高，這可能是由於中密度脂蛋白(IDL)積累，膽固醇缺乏和LDL-C顆粒形成。LDL-C對其受體的親和力較低，並持續存在於循環中，這種現象隨著骨骼肌的減少而逐漸加重。因此，LDL-C的升高可以理解為惡病質患者的繼發性現象。42
優勢和局限性
本係統綜述和meta分析的主要優點是設計全麵、前瞻性、樣本量大、隨訪時間長。大量的病例數據保證了統計結果的有效性和對血脂與結直腸癌風險關係的全麵評價。此外，目前研究的最終結果得到了高質量的研究和徹底的敏感性分析的支持。納入的研究中沒有一項被評為具有嚴重偏倚風險，沒有發表偏倚的證據。這些因素可以進一步提高分析結果的可信度。
然而，盡管大量的亞組和敏感性分析沒有將這些變化確定為統計學上顯著的異質性來源，但研究結果仍然存在顯著的異質性，這可能限製了總體彙總結果的有效性。這可能是因為沒有包括一些可能影響發病率的因素，如生活行為和飲食習慣、共病和心理因素。
另一個限製是可能引入異質性，盡管由於比較方法的差異使用了明確的納入標準。比較血清脂質最高讀數組和最低讀數組會產生不同的估計值，從而產生異質性。例如，在最初的研究中，高血脂和低血脂的定義是不同的。這些研究使用了不同的臨界值，比如將血脂指數分為兩類或五類。大量高脂和低脂水平的研究將有助於得出更高的風險估計值。
第三，人口統計學差異(男性與女性)可能造成了顯著的異質性，這可能是由於發病率的差異和內源性激素水平的變化造成的。第四，由於癌症的病理差異，存在明顯的異質性。腸道的不同解剖部位具有獨特的微生物和免疫環境。這些微生物通過代謝脂質產生炎症和致癌的代謝物。本研究不能考慮微生物對腸道環境局部變化的影響。最後，對選定的研究進行了主要潛在混雜因素的調整。因此，不能排除觀察到的相關性是由於其他因素的未測量或殘留混雜因素造成的。例如，由於缺乏相應的記錄，他汀類藥物的用量無法調整。
影響
我們的研究表明，血脂異常可能是臨床決定CRC篩查和監測時需要考慮的危險因素。這些結果很重要，因為許多研究報告的數據高度不一致，這使得很難得出結論。高甘油三酯血症的發生機製和膽固醇流出量的變化可能有助於未來結腸癌致癌的生物學研究。以血脂為代表的脂質代謝在結直腸癌發生中的作用機製有待進一步研究。因果效應的證據將促進用於CRC篩查的血脂指標。測量脂肪水平的便利性將進一步有助於控製結直腸癌患者的脂質代謝。未來，需要一項高質量、大規模、多中心的前瞻性研究來證實血脂在CRC風險中的作用。
結論
綜上所述，本係統綜述和meta分析顯示，血清中TG和TC的高水平與CRC的發病率呈正相關。相反，血清HDL-C水平高與結直腸癌的發生率呈負相關。特別是，在LDL-C和CRC風險之間沒有發現關聯。需要進一步的臨床研究來驗證脂質成分濃度的幹預是否會降低CRC的發病率。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。在線補充數據可在BMJ Open Online獲得。beplay体育官方手机版
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者BR構思了這項研究。所有作者都在每周的會議上參與研究設計。ZY和HT設計並執行搜索策略。SL和XS篩選了標題和摘要的資格。ZY和HT提取數據(定量數據)，SL和XS回顧研究質量(定性數據)。ZY和HT分析了數據。ZY寫了初稿。所有作者都修改了該草案的關鍵內容。所有作者都同意了最終的手稿。BR, ZY, HT是保證人。 All persons listed as authors have contributed to preparing the manuscript. All authors had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.
資金國家自然科學基金項目(No. 81660484, 82074061)、科技部重大專項項目(No. 2017YFC309200)和北京市重點實驗室項目(No. 2020KF01)資助。
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患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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