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摘要
目標為了明確非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在中國典型人群中的患病率、危險因素和臨床結果，對一組公司員工進行了為期11年的隨訪。
設計回顧性隊列研究。
設置2006年至2016年在中國寧波。
參與者公司員工13 032人。
結果11年間，NAFLD患病率從17.2%增加到32.4%(男性20.5%-37%，女性9.8%-22.2%)。男性患病率高峰在40歲至60歲之間，而女性患病率最高在60歲及以上。Logistic和Cox回歸結果顯示體重指數(BMI)、白蛋白、白細胞、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白、穀氨酰轉肽酶、丙氨酸轉氨酶、肌酐、尿素酸、葡萄糖、收縮壓、舒張壓、血液沉降、血紅蛋白、血小板、載脂蛋白B2等16個危險因素(各因素均p<0.05)。NAFLD這些變量的曲線下麵積為0.88。然而，因果分析顯示，隻有BMI、性別和TG直接導致NAFLD的發展。在11年的隨訪期間，男性NAFLD患者中分別有12.6%、37.7%和14.2%，女性NAFLD患者中分別有11.6%、44.7%和22.6%出現糖尿病、高血壓和高尿酸血症。除1例男性患者發展為肝硬化外，所有NAFLD患者均未發展為嚴重肝病。
結論糖尿病、高血壓和高尿酸血症是NAFLD的主要臨床結局。11年的NAFLD不足以引起嚴重的肝髒疾病。年齡和肥胖是NAFLD的直接危險因素。BMI、性別和TG是直接反映NAFLD發生的三個參數。
- 流行病學
- 高血壓
- 糖尿病和內分泌學
- 健康與安全
- 衛生信息學
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究動態隨訪了中國東部社區非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率11年。
本研究采用一階馬爾可夫模型評價NAFLD與危險因素之間的因果關係。
超聲檢測肝髒脂肪的相對低敏感性可能低估了該隊列中NAFLD的發生率。
鑒於目前的研究是單中心觀察，未來需要多中心研究來證實結論。
研究人群是一個高度精選，相對同質的群體，受過良好教育的專業人士在優越的社會地位和長期就業。因此，這些結論可能不適用於普通中國人。
簡介
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球慢性肝病最常見的病因之一。1目前NAFLD的全球患病率約為25%。2 3預計到2030年，NAFLD將成為西方國家肝移植最常見的適應證。4一項基於4個歐洲隊列的1800萬患者的分析顯示，NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)增加了終末期肝病(如肝硬化和肝細胞癌)的風險。5值得注意的是，NAFLD不僅是一種局限於肝髒的疾病，而且也影響肝外器官。NAFLD與2型糖尿病(T2DM)、心血管(CVD)和心髒疾病以及慢性腎髒疾病的發生密切相關。4
在中國，NAFLD的發病率在過去20年一直在增加。最近一項基於2008年至2018年392項研究的薈萃分析顯示，中國NAFLD的全國發病率為29.2%。6上海市成人NAFLD發病率由1995年的14.04%上升至2015年的43.65%。2作為一個幅員遼闊的國家，生活在不同地區的中國人在生活方式和經濟狀況上存在很大差異。因此，全國不同地區NAFLD的流行病學、自然史和臨床結局值得進一步研究。
眾所周知，病毒性肝炎是進行性慢性肝病的主要原因，例如纖維化、肝硬化，最終導致HCC。關於NAFLD，尚未在中國大型隊列中監測相關慢性肝病結局的發生率和嚴重程度，特別是在較長的時間跨度內。因此，目前的研究描述了11年(2006-2016年)中國東部一個大型社區NAFLD的患病率。我們關注三個問題:(1)NAFLD的年發病率是多少?(2) NAFLD的危險因素有哪些?(3)在選定的人群中，NAFLD最常見的肝外和肝內臨床結局是什麼?
方法
患者和公眾參與
本研究未涉及患者。
設計與參與者
在這項回顧性研究中，我們分析了鎮海聯華醫院2006年至2016年的“年度健康檢查數據庫”。這家醫院隸屬於中國石化鎮海煉化公司。在公司的支持下，所有員工每年都有機會到這家醫院進行一次健康檢查。在11年期間，共有13 032名雇員接受了健康檢查。2006年至2016年，分別有11689人、11706人、11584人、9521人、9592人、9725人、9710人、9869人、9718人、9702人和9706人接受健康檢查(圖1)．為了描述本隊列中NAFLD的縱向發生率，我們排除了具有以下條件的受試者:(1)通過血液病毒測量(HBV-DNA和HCV-RNA)確定的病毒性乙型肝炎和丙型肝炎感染以及(2)酒精性肝病，定義如前所述。7 8NAFLD定義為存在肝髒脂肪變性，由超聲檢查確定。
中國寧波鎮海聯華醫院收治非酒精性脂肪肝患者進行隨訪的流程圖。乙型肝炎病毒。
措施
在線補充表1顯示年度健康檢查中測量的所有參數。超聲檢查由同樣三位經驗豐富的醫生(LC、FL和JY)使用B、GE、Voluson 730 pro超聲儀進行。分別使用Olympus AU640自動分析儀(Olympus, Kobe, Japan)和VitrosECI免疫分析儀(Johnson & Johnson, USA)測量血液生化和血清HBV水平。所有的方法都按照相關的指導方針和規定進行。
統計分析
對於總體特征，變量被描述為均值和標準差或適當的比例。如前所述，采用學生t檢驗或非參數檢驗來分析兩組之間的差異。χ2用檢驗來檢驗兩組間主變量的差異。采用logistic回歸分析對NAFLD危險因素進行多因素分析。基於logistic回歸模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下麵積(AUC)聯合分析評價生物標誌物的診斷性能。采用多變量Cox回歸模型計算變量的HRs，以確定獨立的預後變量。采用一階馬爾可夫模型分析NAFLD與危險因素之間的因果關係。L1懲罰邏輯回歸用於選擇預測因子。R包“glmnet”包含使用L1懲罰邏輯回歸選擇預測因子的函數。采用SPSS V.22.0和R V.3.5.3進行統計學分析。P值< 0.05為有統計學意義。數據由R包生成，如“forestplot”，“ROCR”，“bnlearn”或“survival”。
結果
2006 - 2016年NAFLD患病率
我們對2006年至2016年分別接受過健康檢查的9786、9852、9827、8026、8225、8309、8311、8552、8442、8463和8436人進行了回顧性分析。在線補充表2顯示了該人群11年的NAFLD發病率。2006年，17.2%的人診斷為NAFLD，在檢查期間逐漸增加，分別為19%(2007年)、22%(2008年)、22.4%(2009年)、22.7%(2010年)、23.4%(2011年)、24.5%(2012年)、25.4%(2013年)、27.9%(2014年)、30.8%(2015年)和32.4%(2016年)(在線補充表2)．男性和女性均顯示NAFLD患病率持續增加(在線補充表2)．中國男性NAFLD患病率明顯高於女性，如2006年男性NAFLD患病率為20.5%，女性NAFLD患病率為9.8%。11年後，男性患病率增至37%，女性為22.2% (在線補充表2)．值得注意的是，NAFLD在男性和女性中的患病率與年齡相關。男性NAFLD患病率高峰出現在40 - 60歲之間。2006年，40-50歲和50-60歲男性NAFLD患病率分別為24.2%和24.6%。2016年患病率分別為42.8%和46.6% (在線補充表2)。與男性不同，女性NAFLD患病率的峰值出現在60歲以上。2006年，60歲以上和70歲以上婦女NAFLD患病率分別為25.6%和22.9%。11年後，這些數值分別上升至53.4%和30.9% (在線補充表2)．
在觀察人群中，5606人接受了11年的年度健康檢查，因此分析了這些人的NAFLD患病率。如表1在美國，NAFLD的患病率從2006年的17%上升到2016年的35.2%。在3795名年齡在40歲以上的男性中，NAFLD患病率最高。2006年，40 - 50歲、50 - 60歲和60 - 70歲男性NAFLD患病率分別為24.2%、25.4%和19.8%。2016年，這三個數值分別達到43.3%、46.8%和42.3% (表1)．與男性不同的是，1811年女性NAFLD患病率的高峰出現在60歲以上。2006年，60歲以上和70歲以上婦女NAFLD患病率分別為22.1%和28%。11年後，這些數值分別上升至31.8%和28.6%(表1)．
體重指數(BMI)與NAFLD發病率
鑒於肥胖與NAFLD之間的緊密聯係，我們特別關注BMI高的人群。我們集中研究了5606例完全隨訪的患者，並分析了BMI為>25的患者NAFLD的患病率。總的來說，在5606人中，2445人的BMI為>25。NAFLD在超重亞人群中的患病率遠高於普通人群。2006年，45.2%的個體(n=1104;男性vs女性:47.3% vs 37.1%)， BMI為>的患者中有25人患有NAFLD (在線補充表3)．2016年，該值達到67.1% (n=1414;男性vs女性:69% vs 59.2%， (在線補充表3)．令人印象深刻的是，在任何年齡，甚至在30歲以下的人群中，男女NAFLD患病率都非常高。2006年，在213名30歲以下的超重男性中，52.6%也被診斷為NAFLD (在線補充表3)．2016年，這一數字增至63% (在線補充表3)．2006年，有15名30歲以下的超重女性。其中3例為NAFLD(20%)。2016年，16名30歲以下的超重女性中有7人被發現。NALFD患病率上升至43.8% (在線補充表3)．在40歲以上人群中，NAFLD患病率從2006年的36.6%-45.4%上升至2016年的53%-65.6% (在線補充表3)．
與NAFLD發生相關的危險因素
接下來，我們分析了與NAFLD發生相關的危險因素。對性別、年齡、BMI、白蛋白/球蛋白比、白細胞計數(WBC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、穀氨酰轉肽酶(GLT)、穀丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、堿性磷酸酶、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血糖(Glu)、收縮壓(SBp)、舒張壓(DBp)進行Logistic回歸分析。血沉(ESR)，血紅蛋白(HGB)，血小板(PLT)，載脂蛋白A1 (ApoA1)，載脂蛋白B2 (ApoB)，總膽紅素和總蛋白(TP)。我們使用R包glmnet進行了變量選擇的懲罰邏輯回歸。交叉驗證選擇16個變量作為潛在預測因子。包括BMI、白蛋白、WBC、TG、HDL、GLT、ALT、Cr、UA、Glu、SBp、DBp、ESR、HGB、PLT和ApoB (在線補充表4)．相應的森林圖如圖2一個．在這些變量中，ApoB和BMI與NAFLD的發生呈正相關，而HDL與NAFLD的發生呈強負相關(在線補充表4)．這些變量對於NAFLD的AUC為0.88(見中ROC曲線)圖2 b)．我們進一步進行了時間依賴Cox回歸，以計算這些參數在NAFLD發生時的HRs。Cox回歸證實16個參數與NAFLD發病率顯著相關(在線補充表5而且圖2 c)．此外，ApoB和HDL是NAFLD最可靠的陽性和陰性危險因素(圖2 c)．
對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危險因素和HRs進行懲罰logistic回歸和Cox回歸分析。5606名參與者可獲得以下參數:性別、年齡、BMI、白蛋白、白蛋白與球蛋白比率(AGR)、白細胞(WBC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、穀氨酰轉肽酶(GLT)、穀丙轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮、尿酸(UA)、血糖(Glu)、收縮壓(SBp)、舒張壓(DBp)、血沉(ESR)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、載脂蛋白A1 (ApoA1)，載脂蛋白B2 (ApoB)，總膽紅素(TB)和總蛋白(TP)。交叉驗證選擇了16個變量作為潛在的預測因子。相應的森林圖如(A)所示，以上16個變量與NAFLD的AUC為0.88 (B)， Cox回歸證實BMI、albumin、WBC、TG、HDL、GLT、ALT、Cr、UA、Glu、SBp、DBp、ESR、HGB、PLT、ApoB等16個變量與NAFLD發病相關。對應的森林圖如圖(C)所示。
危險因素與NAFLD發生之間的因果關係
雖然根據統計模型將上述參數視為“危險因素”，但並不一定意味著所有參數都促成了NAFLD的發生。基於11年的縱向數據，有可能構建一個動態貝葉斯網絡，以確定與NAFLD發生最相關的危險因素。如圖3，這些參數構成了一個複雜但清晰的交叉範式。隻有三個參數，BMI，性別和TG直接指向NAFLD。此外，ApoB通過促進TG影響NAFLD的發生。此外，LDL可通過影響ApoB間接促進NAFLD。令人印象深刻的是，動態貝葉斯網絡指出NAFLD直接導致7個參數的改變:ALT, DBp, SBp, TP，白蛋白，HGB和UA。有趣的是，在我們的模型中，年齡、GLT、AST、Cr和BUN與任何其他參數都沒有相互作用，這表明這些因素與發生率相關，但沒有因果相互作用。
動態貝葉斯網絡分析顯示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與其潛在危險因素之間的因果關係。三個變量，體重指數(BMI)，性別和甘油三酯(TG)直接指向NAFLD。載脂蛋白B2 (ApoB)通過TG豐度影響NAFLD的發生率。低密度脂蛋白(LDL)通過ApoB間接參與NAFLD。NAFLD直接導致穀丙轉氨酶(ALT)、舒張壓(DBp)、收縮壓(SBp)、總蛋白(TP)、白蛋白、血紅蛋白(HGB)和尿酸(UA) 7項臨床參數的改變。堿性磷酸酶;載脂蛋白A1;BUN，血液尿素氮;Cr,肌酐;ESR，血沉; GLT, glutamyl transpeptidase; Glu, blood glucose; HDL, high-density lipoprotein; PLT, platelets; TB, total bilirubin; WBC, white blood cell; AGR, albumin to globulin ratio.
NAFLD的結局
隨後，我們檢查了這11年NAFLD的臨床結果。表2總結隨訪期間696例NAFLD患者肝內和肝外疾病的發生率。在NAFLD人群中，隻有一名男性NAFLD患者在11年內發展為肝硬化。然而，這段時間內肝外疾病顯著增加，包括糖尿病、高血壓和高尿酸血症。在NAFLD人群中，分別有64名(12.6%)男性和22名(11.6%)女性，191名(37.7%)男性和85名(44.7%)女性，72名(14.2%)男性和43名(22.6%)女性發展為2型糖尿病、高血壓和高尿酸血症(表2)．
考慮到2006年是數據收集的起點，這一年診斷為NAFLD的患者絕不是剛剛表現出他們的疾病，而是患者可能在納入前幾年就已經發生了NAFLD。為了明確NAFLD超過10年的確切臨床結果，我們重點研究了以下兩組在11年裏每年進行健康檢查的個體:(1)2006年被診斷為非NAFLD，但2007年為NAFLD的患者(新NAFLD隊列);(2)2006年和2007年均為非NAFLD的患者(非NAFLD隊列)。如圖22007年共發現185例新發NAFLD(男性138例，女性47例)和4547例非NAFLD(男性2786例，女性1761例)。在2007年至2016年期間，NAFLD和非NAFLD患者均未出現肝硬化或癌症。然而，10年隨訪顯示糖尿病、高血壓和高尿酸血症的患病率不同:在NAFLD患者中，分別有14(10.1%)名男性和5(10.6%)名女性，47(34.1%)名男性和21(44.7%)名女性，34(24.6%)名男性和8(17%)名女性發展為2型糖尿病、高血壓和高尿酸血症(表2)．在非nafld人群中，男性157例(5.6%)、女性54例(3.4%)、男性259例(9.3%)、男性324例(18.4%)、男性284例(10.2%)、女性84例(4.8%)分別發生2型糖尿病、高血壓和高尿酸血症(表2)．對於這三種疾病，兩組人群之間的差異均有統計學意義(均p<0.05，表2)．這些結果表明，糖尿病、高血壓和高尿酸血症是NAFLD的主要臨床結局。
討論
這項為期11年的隨訪回顧性研究報告如下:(1)在接受調查的中國東部人群中，NAFLD患病率大幅增加。(2) NAFLD患病率因性別、年齡而異。中年男性和老年女性是NAFLD風險最高的兩個人群。(3)性別、BMI和TG是與NAFLD發生直接相關的參數。不論性別和年齡，高BMI(≥25)的人NAFLD發展的風險較高。(4) NAFLD直接導致ALT、DBp、SBp、TP、白蛋白、HGB、UA 7項臨床指標的改變。(5)在11年內，相當一部分NAFLD人群發展為三種臨床相關疾病:T2DM、高血壓和高尿酸血症。(6)在11年內，NAFLD不引起患者嚴重的肝髒疾病，如肝硬化或HCC。
目前研究中最令人印象深刻的觀察結果是，在918名患者中，沒有患者進展為HCC，隻有1名NAFLD男性患者在11年內發展為肝硬化。此外，在2007年確診的185例新發NAFLD病例中，沒有一例發展為肝硬化或肝癌。肝硬化和HCC通常被認為是NAFLD最嚴重和最昂貴的臨床結局。9在美國和歐洲，估計有10%-15%的NAFLD患者發展為晚期纖維化。10在中國，一項經活檢證實的NAFLD研究顯示肝硬化患病率為1.97%-2.97%。11此外，NAFLD被認為是全球癌症相關死亡的第三大常見原因。12在一項基於4949名美國HCC患者的研究中，701名患者患有NAFLD。13據估計，在3.2-7.2年的中位隨訪期內，NAFLD和肝硬化患者中HCC的累積發病率在2.4%至12.8%之間14(全球衛生觀察站數據)。死亡率和全球健康估計數來自:http://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/en/，最後訪問時間為2020年7月1日。鑒於上述結論是基於橫斷麵調查和統計模型，目前尚不清楚NAFLD患者在哪個時期發展為肝硬化或HCC(個人風險評估)。因此，我們11年的隨訪提供了一個有價值和全麵的數據集。在本研究中，大多數患者在接受常規健康檢查時被診斷為NAFLD。在檢查前，這些人沒有任何NAFLD的症狀或體征。因此，它們屬於非常早期的NAFLD患者(盡管對於2006年，尚不能確定既存NAFLD的持續時間)。在這段時間內，除一人外，沒有觀察到嚴重的肝髒問題。這些數據表明，對於絕大多數早期NAFLD患者，11年不足以發展為肝硬化或癌症。Nasr等對129例不同纖維化階段的NAFLD患者進行了兩次隨訪(平均時間13.7年和9.3年)。肝活檢分析顯示，9.3%的患者發展為終末期肝病，34%的患者發展為晚期纖維化。15Nasr觀察NAFLD患者等實際上屬於NASH類別，因為他們患有纖維化，ALT和/或AST水平升高。由於我們的研究是基於健康個體的檢查，肝活檢是不合理的。目前的隊列很可能包括部分NASH患者。他們也沒有表現出明顯的肝硬化或HCC進展。
與肝髒並發症相比，NAFLD患者表現出發生肝外疾病(包括糖尿病、高血壓和高尿酸血症)的顯著風險。在696例NAFLD患者中，11年分別發生了86例(12.4%)2型糖尿病、276例(40%)高血壓和115例(16.5%)高尿酸血症。有趣的是，在222例NASH患者中，這三種疾病的患病率分別為12例(5.4%)、46例(20.7%)和33例(14.9%)。一般來說，男性比女性更有可能患上這些疾病。這些結果與美國和歐洲先前的報告一致。16日至18日NAFLD是否與急性心肌梗死(AMI)和中風等嚴重心髒或大腦疾病的風險相關，值得進一步研究。最近的一項匹配隊列研究分析了來自四個歐洲國家的數據庫，其中包括1770萬NAFLD或NASH患者。19這些患者的平均隨訪時間為2.1-5.5年。研究表明，在對既定的心血管疾病危險因素進行調整後，NAFLD的診斷似乎與AMI或中風風險無關。然而，作者提到，對診斷為NAFLD的成年人進行CVD風險評估是重要的。195年的隨訪可能不足以對這個問題得出結論。
一個重要的問題是NAFLD與其臨床結局(如糖尿病、高血壓和高尿酸血症)之間的因果關係。本研究中的動態貝葉斯網絡為這一問題提供了直接證據:NAFLD直接導致DBp、SBp和UA等多個參數的改變，提示NAFLD直接導致高血壓和高尿酸血症的發生。潛在的機製需要進一步調查。
目前的動態貝葉斯網絡分析並沒有證實NAFLD與2型糖尿病之間的直接因果關係。大量研究表明2型糖尿病與NALFD密切相關。20.病理生理上，胰島素抵抗是NAFLD和糖尿病進展的關鍵事件。20.然而，全基因組關聯研究尚未確定胰島素抵抗對與NAFLD嚴重程度相關的變異的確切影響。20 21闡明NAFLD與糖尿病之間的因果關係需要進一步的長期隨訪研究。
迄今為止，有大量研究調查NAFLD的危險因素。22這些研究試圖識別單一或多個聯合生物標誌物來預測NAFLD的發生。鑒於大多數研究都是基於橫斷麵設計，或隨訪時間很短，因此很難闡明所提出的預測因素與NAFLD發病率之間的因果關係。我們11年的數據集提供了一個機會來探討這個問題。在這裏，變量之間的動態因果關係，包括風險參數和臨床結果，由一階馬爾可夫模型確定，該模型由動態貝葉斯網絡顯示。動態貝葉斯模型通過時間序列區分因果關係。當一個變量的變化與之前的方差變化密切相關時，就假定這兩個變量之間存在因果關係。基於logistic回歸、Cox回歸和動態貝葉斯網絡分析，我們確定了NAFLD發生的三個直接危險因素:性別、BMI和TG。這些發現得到了以下數據的支持:(1)該人群中男性NAFLD患病率高於女性(2016年為37% vs 22.2%);(2) BMI為>25的超重人群中，男性NAFLD患病率為69%，女性為59.2%。考慮到TG是主要的能量來源，但會導致肥胖，這一參數直接反映了NAFLD發展的風險就不足為奇了。 These findings provide robust evidence supporting the use of BMI to monitor or predict NAFLD.
結論
這項為期11年的隨訪研究記錄了中國東部人群NAFLD患病率的快速增加。與以往的報道相反，我們沒有觀察到十年的NAFLD足以導致嚴重的肝髒臨床結果。值得注意的是，我們的人口代表了一種有偏見的選擇，因為他們是中國人中受過良好教育的富裕人群，而以前的研究往往基於醫院人群，他們遭受了負選擇偏見，因此得出了更高的估計。此外，鑒於東西方人群NAFLD的特征存在差異，了解西方人群NAFLD的自然發展將是有趣的。澄清NAFLD真實病史的一個關鍵點是從疾病的早期階段開始跟蹤人群。與以往研究一致，NAFLD與代謝綜合征相關的多種肝外疾病密切相關。在未來，對當前隊列的隨訪再持續一二十年，將提供進一步有價值的數據，以闡明NAFLD的擴展自然史。最後但並非最不重要的是，這項研究中的大部分男性和女性的受教育程度高於平均水平，他們在公司的職位為他們提供了更好的食物選擇和定期的運動。另一方麵，超聲檢測肝髒脂肪的相對低敏感性可能低估了該隊列中NAFLD的發生率。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
本研究涉及人體，經鎮海聯華醫院2016號(001)倫理委員會批準。所有受試者均獲得知情同意。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
致謝
感謝陳昌喜、袁靜一和陳永軍博士的支持和討論。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
JJ和TH是聯合資深作者。
XT、YS和JD貢獻均等。
貢獻者構思設計:XT、YS、JD、H-LW、JJ、TH。超聲檢查:LC、FL。血液檢查:YZ、HZ。其他檢查及數據收集:XT、KH、TZ、JD、ZZ、TH。統計分析:YS和JJ。文章起草:H-LW。嚴格審核和編輯文章:XT, YS, CM, RL, SD, H-LW, JJ, TH。工作保證人:TH。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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