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摘要
目標“富豪提案”是一種資助早期臨床試驗的新方法，由一個捐贈者資助整個試驗，從而確保在試驗中占有一席之地。本研究的目的是確定和探討英國研究倫理委員會(RECs)在審查以這種方式資助的臨床試驗時可能提出的擔憂。
設計實證倫理學結合了倫理分析和定性數據，這些數據來自在線舉行的三個焦點小組，使用弗裏思的共生方法。根據研究目標和倫理分析，采用歸納主題方法分析數據。
參與者招募了22名參與者:8名研究患者公眾參與小組成員，7名REC主席和7名臨床研究人員。這些公司的總部都在英國。
結果除了一個例外，參與者認為，隻要他們的擔憂得到滿足(主要是維護科學誠信)，富豪提案可能是“考慮到所有事情”都可以接受的。討論的其他問題涉及捐贈者在試驗中獲得一席之地的可接受性，包括:這是否是一種不公平的利益分配，披露捐贈者作為資助者的身份，保護捐贈者不受剝削，以及以相同條件資助多個捐贈者的單一研究。一些擔憂超出了REC通常的範圍:不良捐贈者的有害影響，建立匹配機構及其流程的可信度，優化研究資金和資源。盡管存在這些擔憂，但參與者認識到，由於捐助者資助了整個試驗，其他人也可能從參與中受益。
結論我們確認了對富豪提案的擔憂。如果這些問題能夠解決，英國RECs可能會對批準研究持開放態度。現有的治理流程將完成部分工作，但可能需要額外的REC指導，特別是關於捐助者在試驗中獲得一席之地的指導，以幫助REC始終如一地解決倫理問題。
- 醫學倫理學
- 醫療法律
- 倫理(見醫學倫理)
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
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本研究的優勢和局限性
“富豪提案”在文獻中得到了謹慎的好評，但這是第一個探索使用這種模式資助的研究是否可能被英國研究倫理委員會視為可接受的研究。
經驗倫理學結合了哲學分析和經驗獲得的見解，是一種公認的方法，用於理解和評估影響醫療保健服務和研究政策的倫理問題。
焦點小組是探索潛在爭議性話題的一個有用的定性工具，因為它們允許參與者參與彼此的觀點，但我們不能確信我們在這項研究中達到了數據飽和。
定性的發現不能在研究樣本之外推廣。
簡介
許多有前途的臨床幹預措施由於缺乏資金而無法進行早期臨床試驗，而一些進行了早期臨床試驗的藥物可能由於商業原因而失敗。1 2“死亡之穀”是一個持久的、多方麵的、國際性的問題，有希望的治療方法可能在其中掙紮。3 4兩位患者倡導者馬斯特斯和納特提出了一種解決開發初期資金短缺的方法，5就是一個非常富有的人承諾資助整個單臂I期或IIa期臨床試驗，以換取試驗名額的保證。重要的是，這一保證取決於招聘時符合的納入和排除標準。他們的“富豪提案”(PP)設想了一個“配對機構”，將捐助者和研究人員“配對”，而不利用捐助者或幹擾正常和公認的研究審查和治理程序。他們將其描述為“堅定的慈善事業”，因為一個捐贈者承諾資助試驗，完全意識到他們可能不符合納入標準。馬斯特斯和納特的提議源於他們為一位患有轉移性胰腺神經內分泌癌的朋友眾籌臨床試驗的經曆。他們認為，在道德上有必要探索新的、可接受的研究資助途徑，特別是對那些本應被擱置的罕見疾病的潛在治療反應。
患者資助新療法的想法並不新鮮，特別是在小規模、單臂試驗和超說明書使用方麵。例如，它已經在再生細胞治療中被看到6 - 8和腫瘤,9日10有人指出，大規模隨機對照試驗，特別是針對安慰劑的試驗，可能不是收集臨床療效數據的最合乎道德或最經濟的方式。10最近，眾籌被認為是罕見病臨床試驗的潛在資金來源。9
PP帶來了倫理挑戰。King和Ballantyne對此進行了評估11與目前的研究實踐和其他形式的參與者資助——付費遊戲相比，12個人付費參加試驗，付費嚐試，13個人為獲得有希望的幹預而付費，但顯然不是任何試驗的一部分。他們得出的結論是，PP沒有“本質上不道德的”。他們認為，捐贈資金應該根據“現實世界的道德標準”和“標準的健康研究立法/指南，並經過(機構審查委員會/研究倫理委員會(REC))和科學同行審查”來評估，而不是根據當前研究實踐不能保證達到的理想標準來衡量。他們稱這為“從一致性出發的保守論點”，其關鍵在於相似的案例應該被同等對待:
批評人士認為，由於科學有效性、社會價值、治療誤解、剝削和公平的受試者選擇等基本倫理問題，應該禁止捐贈者資助。但是，捐助者-資助模式所引起的關切的性質與目前獲準進行的衛生研究的特點沒有質的差別，在許多情況下也沒有量的差別。
正如King和Ballantyne的文章標題所暗示的，這使得PP“允許的不完美”:它符合當前最低標準，而不是理想的道德標準。與其他形式的捐贈資金相比，他們認為PP最有可能降低潛在的倫理風險。Dal-Re等他的結論是PP是“早期研究新的孤兒藥”最合適的自籌資金選擇。9然而，他們指出，PP的實施可能更加複雜，但建議在西班牙，西班牙罕見病聯合會可以發揮匹配機構的作用。Vayena14她還為PP辯護，她認為這解決了超說明書使用和嚐試權方法的倫理缺陷。她認為PP將持續不斷地以患者為主導的研究。
鑒於文獻中這種謹慎的好評，了解英國RECs如何接受PP以及在審查過程中可能出現的問題將是有幫助的。如果可以確定pp資助的研究可以在正確的保障措施下，以道德上允許的方式進行，那麼確定批準的障礙並減輕這些障礙將消除這種新的資金流的潛在障礙。因此，我們的研究旨在識別和探索RECs在審查pp資助的臨床試驗時可能提出的問題。
我們的研究有三個目標:
根據衛生研究管理局(HRA)對RECs的政策和指導，對PP提出的倫理問題進行初步分析，並利用這一分析創建主題指南，以探討利益相關者的觀點。
利用焦點小組，探討REC成員、臨床研究人員和潛在研究參與者作為研究倫理審查過程中的關鍵利益相關者對PP的觀點和倫理擔憂。
基於目標(1)和(2)，確定可能需要的關於PP的REC指導。
方法
實證倫理學方法15被選中來實現我們的目標。這使我們能夠將倫理分析與利益相關者關於可接受性的觀點結合起來。哲學上的識別和探索使得基於PP的關鍵特征、RECs的作用和職權範圍以及更廣泛的研究倫理原則的倫理問題得到了係統的評估。我們借鑒了弗裏思的共生方法16將我們的哲學分析整合到實證調查中。哲學分析影響了數據收集(通過告知主題指南)，我們的主題分析，並通過采用哲學鏡頭，影響了我們討論結果的方式。
考慮到對PP的潛在倫理異議的小型文獻，以及關於研究倫理的大型文獻的相關方麵，設計了主題指南。本文獻與已發表的針對REC和研究人員提出REC申請的HRA政策和指南一起被考慮，以確定REC在審查研究方案時應該考慮的因素。
主題指南草案於2020年2月首先與研究人員(N=4)和REC成員(N=2)進行了試點，然後與兩名研究患者公眾參與(PPI)小組成員進行了試點，他們還幫助製定了該研究的參與者信息。主題指引經修訂後定稿(在線補充文件1)根據每個試驗小組的意見，按順序進行。
我們召集了三個焦點小組，每個小組代表利益相關者(REC主席、臨床研究人員和研究PPI成員，他們是我們潛在研究參與者的代表)。入選標準為:角色(臨床研究員、REC主席、PPI小組成員)、可用性(由於冠狀病毒(COVID-19)大流行，增加了加入微軟團隊會議的能力)和英語能力。沒有排除標準。
REC主席是通過電子郵件招募的，使用的是公共領域的信息。每個人都來了，在選定的日期有空的人都同意參加。我們的目的是通過公布的2020年1月至3月rec評審的研究名單招募臨床研究人員(以地區和學術/醫院/行業為基礎的抽樣)。反應率很低，隻有兩名參與者被招募。在英國脊柱協會和兩個臨床試驗單位發布了關於該項目的信息後，招募了四名參與者。一位研究人員回應了我們對PPI參與者的招聘活動。我們的PPI參與者是通過與臨床試驗單位相關的PPI網絡招募的，並根據可用性和在三個接觸組中實現性別平衡和代表性進行選擇。
焦點小組於2020年9月、10月和12月使用微軟團隊舉行。參與者事先提供了單獨的錄音同意。同意過程是參與者熟悉微軟團隊的一個機會，研究人員在需要的地方進行指導，以獲得同意。一位潛在的PPI參與者由於麥克風問題無法參與，我們無法在他們的同意會議期間解決這個問題。
對焦點小組進行逐字記錄和轉錄。兩名參與者(PPI和研究員)通過電子郵件回應了一般性邀請，以發送進一步的思考或評論。每一份轉錄都被審查:識別信息被刪除，參與者標識符被分配。兩名獨立工作的研究人員手動對轉錄本進行歸納編碼，並獨立地將編碼分類。根據參與者提出的問題範圍和我們對弗裏思提出的倫理維度的理解，進行了主題分析16共生的方法。我們對初步分析結果進行了審查，然後與其他研究團隊進行了討論，並將其組織成反映我們目標的主題。初步分析提交給從每個焦點小組中抽取的“用戶小組”進行討論，以進行驗證。
在討論我們的發現時，我們采用了與King和Ballantyne一致的“一致性的保守論點”11評估捐助資金。
患者和公眾參與
馬斯特斯和納特(他們不是學者或臨床醫生)參與了整個過程。PP是他們的概念，他們接觸並與Draper合作，為項目設計並獲得資金。他們參與了研究問題，研究結果的分類，是這篇論文的完整作者。此外，我們尋求PPI小組的進一步輸入以製定主題指南，潛在患者組成了我們的焦點小組之一，並審查了我們的初步結果。所有參與者都被問及我們是否可以保留他們的聯係信息，以便在發表後收到我們的研究結果摘要(見在線補充文件2有關詳情)。
結果
二十二名參加者出席三個焦點小組(表1)。
從編碼數據中確定了七個主題。其中六項分為兩大範疇(表2)。根據RECs治理安排(GAfREC)的規定，三個主題代表了在英國REC審查職權範圍之外的關注。17在完全屬於區域經濟共同體職權範圍的領域，確定了不利於有利審查的三個潛在障礙。我們將首先從後一個主題開始，然後報告參與者對PP的更廣泛的關注。我們將以第七個主題結束，它反映了參與者“全麵考慮”的觀點。提供了說明性的引用(進一步的例子在在線補充文件3)。
良好的科學
所有三個焦點小組的與會者都強調了強有力的科學和試驗設計對捐助者資助的研究的倫理重要性，其中包括獨立專家審查的必要性，一些與會者承認，所有臨床試驗都應接受藥品和保健品監管局(MHRA)的審查，並接受PPI的輸入。
我們知道好的科學就是好的研究，這就是好的倫理。(RECP5)
研究小組對使用缺乏科學依據的幹預措施進行的“瘋狂”或“古怪”研究表示擔憂。
與科學相關的最大擔憂是捐贈者可能會影響研究設計。許多與會者認為，參與試驗的資助者不僅可以影響試驗的進行，還可以影響研究結果的分析或報告。這些參與者表達了這樣的觀點，捐贈者可能會覺得自己對產品進行了投資，從而產生利益衝突，從而可能導致他們遊說，例如，“軟化”報告的結果。
但我可能會擔心在分析結果時的行為和偏見，以及我們是否為了想參加試驗的人而改變了規則?(PPIP5)
有些嘉賓擔心資助者參與機構可能會帶來偏見或受到優待。
[I]如果研究人員確實知道是誰為此提供了資金，那麼就會有一種區別對待個體的傾向，無論這種傾向是多麼出於好意。(PPIP1)
捐贈者在試驗中獲得一席之地引起的擔憂
我們確定了與供體在試驗中獲得一席之地有關的三個問題:誰會知道供體的身份，治療誤解(TM)和公平性。
REC和PPI小組討論了捐贈者的身份是否應該向其他試驗參與者披露。PPI參與者傾向於討論透明度:
很明顯，這對一些人來說很重要，對另一些人來說很重要，而對另一些人來說則無關緊要，所以我認為你必須把這些信息放在道德上。(PPIP7)
然而，REC參與者擔心，如果捐贈者的身份已知，並且他們在社交媒體上公布了他們的參與，這可能會影響試驗招募，特別是如果捐贈者是名人的話。
兩組都承認必須向試驗參與者提供有關試驗資金來源的信息，但一些人認為披露匹配機構的名稱和詳細信息就足夠了:
我們不會詳細說明資金的來源……我們不會問捐款的對象是誰……捐款的比例是多少，但我們隻會把‘英國癌症研究中心’放在最前麵。(RECP6)
這兩個組織的成員都指出，潛在參與者一般對資金細節不太感興趣。
強調了充分告知供體參與者以避免任何TM的重要性。首先，捐贈者應該在資助階段充分意識到，沒有醫療福利的承諾，甚至試驗本身也沒有一席之地。第二，作為同意試驗的參與者，他們應該清楚地知道，沒有醫療福利得到保證。
這些人，有人認為，是非常絕望的，你知道，他們一開始真的隻是為了自己的目的。(PPIP6)
PP的核心理念是，資助者在招募時滿足其納入標準，就可以在試驗中獲得一席之地。我們PPI和研究小組的一些成員關注公平的參與者選擇，並確保參與試驗的風險和收益公平分配。
我擔心參與者選擇的公平性。它應該基於科學有效的標準，而不是支付能力，我認為，研究風險和收益應該在社會上公平分配。(ResP6)
PPI組中的一些人認為，這種潛在的不公平可以通過供體超出試驗所需的樣本量來彌補。因此，捐贈者的數據將被排除在試驗之外，他們並不感到不安。
其他人則不太關心潛在的不公平，尤其是在REC組，他們認為富人擁有優勢是一種全麵侵入性的生活事實。
一些參與者承認，允許捐贈者資助一項試驗，即使他們在該試驗中獲得了一個名額，也會為患者創造原本不存在的機會。
如果你試圖爭辯說，這種情況發生是不公平的，因此，這不應該成為一種資助研究的方式，那麼你就剝奪了其他十個人參與一項可能有益的研究的機會。(RECP4)
來自其他捐助者的進一步資助
REC和PPI小組討論了在試驗期間從其他捐助者尋求進一步資金的可能性。在如何協調增加捐助者擔保名額的問題上，各方沒有達成普遍共識，因為可能會有人反對，認為這可能會擴大不公平。
似乎應該有一個限製，但我不能…選擇一個數字，這完全是隨意的，在我的思考方式中。(RECP6)
與會者指出，確保事先充分計算研究費用的重要性和困難，包括為不可預見的困難提供資金，並避免試驗活動暫停。
品行惡劣的捐贈者
一些捐贈者是壞人的後果隻有PPI小組提出(盡管這是試點小組的一名研究人員對PP的主要反對意見)。他們的擔憂是雙重的:首先，來自壞人的錢被玷汙了，這可能(或應該)會讓潛在的試驗參與者望而卻步;其次，如果捐贈者後來被揭露不道德或犯罪，研究人員的聲譽將受到威脅。
PPIP6:我們知道捐贈者有多道德，還有，呃，他們過著什麼樣的生活方式，等等?
PPIP5:這是一個很好的觀點，你現在想和，呃，[被判犯有性交易罪的個人]和，呃，[他們的]朋友聯係在一起嗎?
打亂研究議程/基礎設施
研究小組表達了一個強烈的(但不是一致的)觀點，即現有的結構確保了研究資金得到最有效的引導，並對優先領域進行了研究。一些與會者擔心，PP可能會將訓練有素的研究人員等資源從傳統資助的研究中轉移出去。
臨床研究是一個生態係統，對吧?在某種程度上，這是一個封閉的生態係統。資助或參與一些研究意味著資源、人力和學術被部署在某件事情上，而不能部署在其他地方。(ResP7)
與此同時，人們認識到需要更多的資金:“你沒有最有效地使用研究資源，但另一方麵你在增加它們。”(ResP3)
匹配機構治理和流程
所有三個小組的參與者都表示，在審查PP捐助者資助的研究申請時，他們可能希望考慮匹配機構的操作和治理細節。
我隻是想也許想想…這個配對機構是如何工作的....婚介機構在向富人借錢方麵是如何運作的?它要做什麼樣的廣告呢?它將如何與那些非常富有的人打交道來推銷自己?我認為這可能存在一些問題，關於它實際上是如何……錢是如何進入該機構的，該機構如何與捐助者互動，它提出了什麼，“這是為你準備的”，以及它是如何做到這一點的。(RECP3)
除了這些擔憂之外，還有關於該機構如何在捐助者和研究之間維持“防火牆”(ResP5)的問題，以及與確保強有力的研究提案有關的其他考慮。有些嘉賓認為，配對機構需要複製現有資助機構的程序，以達到可信的效果。
“全麵考慮”的觀點
三個小組的普遍感覺是PP“從根本上”(RECP6)是可以接受的，但參與者也很謹慎:“沒有重大反對……隻要我們能夠保持科學的完整性，我們確實有這些平衡和檢查。””(ResP5)。人們認識到，捐助者的資助將產生更多的資金，進而促進更多的研究，這被認為是積極的。
有些嘉賓表示，使用PP的REC申請應像對待其他申請一樣對待，例如不要求人力資源監管局成立一個專家委員會。
從原則上講，我看不出製藥公司資助的研究和私人資助的研究有什麼不同?(PPIP7)
如果它要發揮作用，就必須變得正常化。(RECP3)
一般認為，每個申請都可以在個案的基礎上加以考慮，而不是例如，人力資源管理署發布正式的籠統的“是”或“否”的方法，但概述有關問題的框架將是有用的。
一位與會者強烈認為PP是不可接受的，但認為無論如何都可能發生。
討論
為了達到我們的最終目標，即確定圍繞PP可能需要哪些具體的REC指導，並根據共生方法，我們確定了從我們的發現中產生的核心倫理問題，我們將其分為兩大類。第一組包含倫理問題，這些問題雖然重要，但超出了GAfREC定義的REC審查的通常範圍。第二組是完全屬於GAfREC定義的REC範圍內的問題。根據它們是否會在標準的REC審查中被考慮，或者(2)是特定於PP的，因此更可能需要REC指導，這些被進一步分組。我們通過King和Ballantyne的保守一致性方法來討論這些問題，同時考慮到參與者的“全麵考慮”觀點，即隻要他們的擔憂可以在實踐中得到解決，PP似乎是可以接受的。
超出REC既定審查範圍的事項
我們發現，人們擔心PP沒有反映當前的資金和資源是如何分配到滿足優先領域和最大需求的，品行惡劣的捐贈者對研究人員構成聲譽風險，RECs希望更多地了解匹配機構的流程和治理。
REC的職權範圍不包括確保研究資源得到最大限度的利用。REC的主要義務(GAfREC S3.2.1)是保護研究參與者的利益。除此之外，他們還應該考慮“在影響健康和社會護理的可靠證據方麵的公眾利益，並使有益於參與者或科學和社會的道德和有價值的研究成為可能”。研究並不一定要滿足最迫切或最廣泛的需求才能“有價值”，許多研究得到了好評，但卻沒有通過這一門檻。例如，商業研究可能會引導研究人員和研究機構從事可能有利可圖的工作，而不是滿足最大需求的工作。
GAfREC S3.2.2規定RECs應考慮“研究人員的安全和利益”。除了排除雇主應負的責任之外，保護研究人員利益的責任範圍並沒有界定。研究人員和他們的雇主的聲譽是交織在一起的。雇傭組織(可能是研究的讚助者)應該在讚助審查期間考慮組織風險。任何感知到的剩餘義務都可以通過RECs向研究人員提供一般性警告來解除。另一種選擇是要求RECs對所有捐贈者的性格進行詳細調查。RECs通常不知道資助研究的慈善機構捐贈者的詳細信息，也不知道他們的投資組合和納稅申報單等。為了承擔這一額外的責任，RECs不僅需要獲得這些信息，還需要獲得額外的技能和資源，包括中央商定的適用於所有資助者的道德規範基準。
研究資助機構的管理和運作細節不是目前通過HRA綜合研究應用係統(IRAS)表格收集並向RECs或參與者提供的信息。我們的嘉賓傾向於認為，就REC檢討而言，配對機構的資助應正常化，這表明不應要求配對機構提供其他機構不會提供的資料。另一方麵，PP資助是新穎的，正如我們的研究結果所反映的那樣，配對機構可能缺乏其他資助機構隨著時間的推移而發展起來的“可信品牌”熟悉度。因此，匹配機構應謹慎行事，至少要做到:(1):承諾開展能夠明顯加強其對良好科學的堅持的進程，包括對提案進行透明、強有力的同行評審，並確保資金充足;(2)對這些措施和其他工作做法保持公開和透明，即使IRAS表格沒有定期收集這些信息，也要指導rec獲取這些信息。
標準REC審查中涉及的問題
堅持科學的有效性和嚴謹性
在概述PP時，Masters和Nutt集中討論了由於缺乏資金而被擱置的有前途的治療藥物的現有方案。但是，新協議的可能性是開放的，新協議的設計包含捐助者至少在提供資金時滿足的納入標準。我們發現，捐贈者對試驗設計有任何影響都可能被視為破壞科學嚴謹性，因此是不可接受的。因此，如果配對機構在研究人員和捐助者之間保持距離，而不是讓捐助者的具體特征影響假定研究的設計，那麼pp資助的研究獲得有利審查的前景將會增強。然而，有爭議的是，一項旨在最大化捐贈者符合條件的機會的研究可能會提供有意義的結果，從而達到GAfREC“值得”的門檻。因此，圍繞捐贈者設計試驗，特別是針對被忽視疾病的試驗，可能是允許的，前提是這些試驗在科學上是可靠的，探索的幹預措施具有明顯的前景，沒有過高的風險，並且沒有不公平地排除可能受益的群體。
我們的研究發現了一種觀點，即PP資助可能會鼓勵無根據的研究，進一步重申了獨立專家評審的價值，可以為科學基礎和試驗設計提供保證。然而，HRA明確表示，不期望RECs對研究進行自己的科學審查;評估科學的質量是研究發起人的責任。GAfREC S5.4.2。a聲明REC將“滿足於可靠的保證，即研究有明確的發起人，並考慮到適當的科學同行評審”。因此，REC的作用是檢查是否獲得了充分的科學審查，而不是自己進行這樣的審查。作為臨床試驗，使用PP資助的研究除了需要REC批準外，還需要MHRA批準。MHRA審查需要專家對臨床試驗的科學性和安全性進行審查。GAfREC S5.4.2c規定，RECs不應重複其他公共機構的監管職責。因此，對PP捐助者資助的研究的科學性和設計的擔憂應由研究發起人解決，確保向REC提供強有力的、獨立的科學審查，並確認該研究已提交給MHRA。
在pp資助的研究中納入PPI是我們的參與者建議的。HRA與relate聯合發布了一份簡報，認可PPI的優點，特別是它對研究倫理方麵的有益影響，18和IRAS表格收集PPI信息。因此，這是RECs應該考慮的問題。
一個以上的捐助者參加
我們的參與者似乎對一個或多個其他捐贈者以與原始資助者相同的條件加入到研究中持開放態度。我們發現這令人驚訝，因為我們發現對PP資助的主要反對意見之一(見下文)是保證捐助者在試驗中有一席之地。可以說，增加捐贈者會加劇富人比窮人更容易獲得潛在研究收益的不公平，因為這會增加富人參與試驗的比例。這種不公平現象與那些有能力支付審判費用的人所獲得的審判名額成正比。人們認為PP的道德優勢之一是它的慈善性質，即財富的重新分配。14這也將PP與付費參與和付費嚐試模式區別開來。資助一項研究所需的富有捐贈者比例越大，這項研究就越接近付費參與，參與者的選擇是基於支付能力。因此，這個問題值得進一步的哲學研究，以確定PP和付費遊戲之間的道德臨界點。然而，至少有一項所有參與者都必須付費的試驗最近在英國獲得了有利的倫理審查。10因此，RECs可能至少對允許由pp資助的與多個捐贈者的試驗持開放態度。
PP特有的問題
在本節中，我們將討論我們關於PP的發現，哪些指導可能是有用的，因為突出的問題對PP來說是新穎的或獨特的。所有這些都與捐助者通過資助該試驗來確保其在試驗中的位置有關。
搶占任何TM
當研究參與者誤解了臨床治療和研究之間的區別，並期望參與會帶來醫療效益時，就會出現TM。19在PP中，供體可能在兩個點受到TM的影響。
首先，在融資階段。通過同意為試驗提供一大筆錢，捐贈者可能會期待醫療福利。然而，捐贈者和配對機構之間的簽約過程極有可能減輕任何TM。與任何研究資助一樣，捐助者和匹配機構的條款、條件和責任將在具有法律約束力的協議中規定。在這裏，應該也將明確表示，同意資助一項試驗可能不會帶來好處。因此，匹配機構與人力資源管理局合作，就合同中體現這一問題的標準措辭達成一致，這可能是謹慎的做法，這將便於REC檢查和審查的一致性。
其次，作為參與者，捐贈者在同意階段可能特別容易受到TM的影響。King和Ballantyne認為，為試驗付費的捐贈者參與者可能更有可能相信幹預在醫學上是有益的，盡管有其他解釋。然而，正如他們所指出的，不幸的是，TM在其他臨床試驗和更廣泛的健康研究中普遍存在。許多現有的工作表明，研究參與者期望受益，並將其作為決定參與的關鍵因素。20 - 22金和巴蘭坦支持米勒和約菲23認為TM不應該阻止更有可能出現的研究，而是需要加強知情同意程序。指導意見將有助於區域經濟共同體評估所提議的進程是否已適當地為參與的捐助者加強。
資金透明度vs捐助者隱私
一些證據表明，資助信息對研究參與者影響不大。英納斯等24發現有關資金的信息是信息表中最不重要的信息之一(在按重要性排序的32個項目中排名第29位)。排名最高的項目是潛在的副作用、缺點/風險、參與要求和潛在優勢。確認科研質量排名第11位。類似地，在一項觀察性研究中，Kirkby等25發現隻有少數參與者(23%)查看了有關資金的信息。
我們的PPI參與者傾向於認為，為了透明度，披露捐贈者的身份很重要。然而，在PP中，出資人不是組織，而是個人，個人也可能是參與者。在承擔保護參與者利益的任務時，RECs必須考慮保護捐贈者作為試驗參與者的隱私。捐贈者很可能是非常富有的人，並且考慮到適合PP的試驗類型(I或IIa階段)，他們(或被提名的親人)也可能非常不適。在資料表中披露他們的姓名會使他們更容易受到攻擊，因為他們會向其他參與者以及任何可以訪問參與者信息的人突出其財務和健康狀況。此外，REC參與者提出，資助者作為名人文化中的富人的潛在影響可能會不適當地影響人們是否參與名人資助的試驗。包括捐贈者的名字也會向研究團隊透露他們的身份。這與我們的參與者對科學嚴謹性的重視，以及他們對捐助者可能影響結果或獲得優惠待遇的擔憂相衝突。
因此，RECs可能需要在捐助者和研究人員之間保持距離、保護參與者隱私和資金來源的透明度之間取得平衡。當一個慈善機構資助研究時，參與者不會被提供該慈善機構個人捐贈者的姓名。配對機構類似於其他介於捐助者和參與者之間的組織，控製和管理研究資金。因此，一致性意味著應該指定配對機構而不是捐贈者。這將提供與參與者通常收到的關於資金來源的信息相同的信息，並確保捐助者的隱私得到充分保護。
我們的研究沒有探討實際的潛在參與者是否會被他們認為應該受到譴責的人資助的試驗所阻止。對具有孤兒條件的潛在參與者進行假設研究，將對給予捐贈者性格的相對權重和參與機會的缺乏提供一些見解。然而，有證據表明，對假設行為的研究並不能很好地反映實際行為。26在缺乏可靠證據的情況下，為了保障完全知情同意而傾向於確認捐贈者的誘惑，仍然需要與保護捐贈者隱私以及在捐贈者和研究人員之間保持虛擬障礙的潛在可取性進行權衡。
潛在的不公平
一個公認的倫理要求是，研究的潛在風險和收益必須公平分配。27在PP中，捐贈者憑借其財富在審判中獲得一席之地。一些參與者認為捐贈者可以“買到”其他人負擔不起的潛在利益是不公平的，但其他人認為購買力的差異是生活的事實。在考慮這些相反的發現時，我們有兩個想法:
(1)與其關注更廣泛的財富差距，我們可以專注於研究中的正常現象:這是一致性方法的關鍵。King和Ballantyne討論了當前研究收益和風險分配不公平的三種方式:TM的持續問題可能會使參與者容易受到剝削;研究被“外包”給貧窮國家的風險意味著富裕國家能夠從研究中受益，同時規避風險;而且，大部分研究工作和資金都花在了治療富裕國家的疾病上，這意味著相對富裕的人已經從研究中獲得了更多的好處。King和Ballantyne認為，捐助者資助模式並不比目前允許的其他研究實踐更具商品化。因此，他們認為，禁止由參與捐助者資助的工作而容忍這些其他做法是不一致的。然而，承認現有的不平等並不能證明增加不平等是正當的。King和Ballantyne對此提出了兩種回應:要麼禁止捐助者資助的研究和其他次優倫理研究實踐(他們稱之為“激進的結論”)，要麼必須拒絕一致性方法。但是，拒絕一致性辦法的決定應該是合理的。考慮到這一難題的解決方案影響了PP之外的研究實踐，這是HRA需要形成的觀點之一。
HRA致力於在rec之間建立可接受的不一致水平，同時接受一定程度的可變性。28付費遊戲試驗已經得到了有利的審查，因此，申請人有理由確信，在RECs之間和相關類似的資金流之間，對pp資助的提案的響應是一致的。更好的情況可能是HRA對PP資助采取立場，並在其對RECs和研究人員的指導中明確這一立場。我們的發現提供了一些經驗的見解，可以為他們的審議提供信息。
(2)以不公平為由阻止捐贈者資助的研究，剝奪了捐贈者和其他符合條件的患者參與的潛在利益。
有些嘉賓認為，應以額外的捐助者為單位，以減輕可能造成的不公平。這意味著捐贈者將獲得試驗藥物或創新，但他們的數據不會被包括在研究中，從而最大限度地為其他人提供名額。這種解決方案有其自身的倫理難題。雖然經過試驗的創新可能很有前景，但參與試驗仍然存在風險。出於這個原因，為了降低風險，招募更多的參與者通常被認為是不道德的，超過了滿足研究目標的統計需要。此外，PP被設計用於I期和IIa期試驗。在這些小型試驗中，來自每個參與者的數據可能具有統計學意義，並在決定是否因不良反應而暫停或結束試驗時具有關鍵價值。這些都是反對使捐助者成為多餘的考慮因素。
此外，開發PP是為了應對罕見病或孤兒病研究經費不足的問題。正如King和Ballantyne所指出的那樣，這些疾病不吸引私人或公共讚助商的資助，因為它們相對罕見，而且被認為具有較低的社會效用和營銷潛力。患有這些疾病的患者參與研究的機會有限或根本不存在。因此，捐助者資助的研究可能是為這些患者創造這種機會的唯一資助模式。這些不平等也需要考慮到任何基於公平理由的PP決策中。
局限性和反身性
其中兩位作者(AM和DN)設計了PP。他們一直積極參與推廣這種形式的參與者資助。這個項目代表了這一努力的延續，因此他們的參與是一個潛在的偏見來源。然而，他們沒有參與數據收集和最初的編碼。其他三位研究人員(hd -專門研究倫理學的學者，sb -研究臨床醫生和ks -具有研究治理背景的博士生)對PP是否是一種可接受的資助模式持開放態度，並警惕團隊內部可能存在的偏見。
有一個主題指南，特別是在我們自己對倫理問題分析的基礎上製定的主題指南，可能會影響收集到的數據。從一個開放性的問題開始，這種風險得到了緩解。在每個小組中，這引發了一係列的回應，這些回應要麼涵蓋了主題指南剩餘的大部分領域(REC和PPI組)，要麼將討論引向我們沒有預料到的方向(研究小組擔心研究議程/基礎設施的中斷)。參與者沒有事先收到問題，每個焦點小組隻開會一次，考慮到所討論的一些問題的複雜性，時間相對較短。所有參與者都被邀請通過電子郵件發送後續評論，但隻有兩人這樣做了。然而，我們的用戶小組同意我們對數據的解釋，隻做了一個改變——強調使用汙點資金的風險對聲譽的潛在損害，這是與不良品行的捐助者相關的主要擔憂。
我們的PPI組是那些隻能通過臨床試驗才能獲得新療法的患者的代表。這些患者可能提供了不同的觀點。
共有22名參與者參與，來自三個完全不同的利益相關者群體，這對於探索性質的研究來說是一個可觀的規模。盡管如此，考慮到小組傾向於關注不同的問題，小組之間隻有一些重疊，我們不能確信我們達到了數據飽和。此外，定性研究並不是為了具有普遍性。然而，我們的研究提供了新的見解，可能會促進政策的製定，並為進一步的研究提供信息。
我們的項目從REC審查的角度確定並探索了對PP的關注，考慮到當前的政策和實踐，使用King和Ballantyne的一致性論證的哲學鏡頭。這將我們的討論置於當前研究實踐中被認為是允許的，而不是理想的環境中。
結論
我們使用焦點小組來探索一種新的潛在研究資金來源PP，即捐贈者資助一個完整的單臂I期或IIa期臨床試驗，以換取該試驗的一席之地——前提是在招募時滿足納入和排除標準。利用從REC主席、臨床研究人員和PPI小組收集的數據，我們確定並探討了REC在審查pp資助的臨床試驗時可能提出的倫理問題。我們提出了與我們確定的pp特定問題相關的指導將有所幫助的領域。
下一步:需要進一步的實證研究來確定我們的發現在相關利益相關者群體中有多普遍，以及有多具有代表性。我們還強調了需要進行更多哲學工作的領域，例如納入多個捐助者。參與資助正在演變為一種向利益集團強烈認為值得更多關注的領域吸引更多資金的手段。馬斯特斯和納特最初設想PP僅用於單臂幹預。大師13建議對該提案進行擴展，允許在被忽視的地區進行隨機試驗。需要進一步的研究來確定PP背後的原則是否適用於多臂試驗。HRA考慮其對不同形式的參與性資助的立場將是有幫助的。我們提出了進一步指導將支持RECs對pp資助的試驗作出獨立但合理一致的判斷的領域。
數據可用性聲明
沒有可用的數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
本研究涉及人類參與者，並獲得華威大學生物醫學和科學研究倫理委員會BSREC 126/1920的批準。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
致謝
我們非常感謝英國脊柱團隊Monica Spisar和Bryan Adriaanse提供的支持和指導，以及Janet Lord教授的鼓勵和幫助，她在將研究人員聚集在這個項目中發揮了重要作用。我們也感謝我們的試驗組參與者對主題指南的有益評論，特別是PPI成員，他們極大地改進了信息表，並建議創建一個在線補充視頻。我們非常感謝審稿人Ciska Verbaanderd博士和Stuart Nicholls博士的評論，他們無疑提高了最終論文的質量。最後，我們感謝我們的研究參與者，他們慷慨地付出了他們的時間和精力，沒有他們，這項研究就不可能完成。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者KS和HD負責了這篇論文的初稿。AM, DN和SB對這一草案和後續草案提供了評論。所有作者都批準了最終版本。HD, AM, DN和SB設計了這項研究。HD設計了主題指南，並與KS獲得參與者的同意，收集和編碼數據。HD, KS, SB, AM和DN決定數據應該如何分類和呈現。通訊作者是擔保人，並證明所有列出的作者都符合作者標準，沒有其他符合標準的作者被遺漏。
資金這項研究是由英國研究中心連接能力基金資助的UK Spine項目資助的。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一披露表http://www.icmje.org/disclosure-of-interest/並向英國脊柱協會(UK Spine)宣布為該項目提供資金。HD受雇於華威大學。KS是一名博士研究員，接受華威大學的研究津貼，直到2021年9月，她在HRA任職，但現在不代表他們的觀點。KS, DN, AM和HD獲得了UK Spine的資助，用於本研究。在過去的三年裏，HD獲得了來自藝術和人文研究委員會，國家健康研究所和CIFAR的無關研究資金，並且是DMS倫理委員會，伯明翰婦女和兒童醫院基金會信托倫理谘詢小組和NHS BT已故捐贈者家庭組織谘詢小組的無薪成員。DN是一名自雇的通信專家，目前在華威大學擔任一份不相關的固定期限合同的通信主管。在過去的3年裏，他與薩頓議會、紐漢議會、童軍協會、倫敦議會和普利茅斯議會簽訂了合同。薩頓議會聘請他開發倫敦癌症中心。AM是一名自由撰稿人、插畫家和教師。AM和DN一起為非營利性患者支持組織iCancer建立並籌集了資金。 SB’s salary is part-funded by the Birmingham Biomedical Research Centre and has provided paid consultancy in the field of Sjogren’s clinical trial design in the past three years to Abbvie, Astra Zeneca, Galapagos and Novartis.
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
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