條文本
PDF
摘要
簡介多發性骨髓瘤是一種骨髓癌，主要影響老年人。隨著人口老齡化，發病率不斷上升。
在過去的10年裏，患者的結果有所改善。然而，這在不適合幹細胞移植的老年人中不太明顯。需要對這一患者群體進行研究，考慮到虛弱，並旨在改善:治療耐受性，臨床結果和生活質量。
方法與分析新近診斷為多發性骨髓瘤的移植非合格患者的虛弱調整治療是一項國家性、多中心、隨機對照試驗，比較標準(反應性)和虛弱調整(適應性)誘導治療與ixazomib、來那度胺和地塞米鬆(IRD)，並比較維持來那度胺與來那度胺+ixazomib在新診斷為不適合幹細胞移植的多發性骨髓瘤患者中的應用。總的來說，740名參與者將被登記入試驗，在誘導期和維持期分別隨機抽取720名和478名參與者。
所有參與者將在試驗開始時接受隨機(1:1)劑量策略的IRD誘導。隨機分配到標準反應組的患者將從全劑量開始，然後進行毒性依賴的反應修飾。隨機分配到適應性組的患者將從其國際骨髓瘤工作組脆弱評分確定的劑量水平開始。在12個誘導治療周期後，活著且無進展的參與者將按照1:1的比例進行第二次(雙盲)隨機分組，以來那度胺+安慰劑與來那度胺+ixazomib進行維持治療，直到疾病進展或不耐受。
倫理與傳播東北-泰恩-威爾南部研究倫理委員會(19/NE/0125)已經批準倫理，並且在開放招募之前，每個參與中心的能力和能力已由當地研究和開發部門確認。參與者必須在試驗注冊前提供書麵知情同意。試驗結果將通過會議報告和同行評審的出版物傳播。
試用注冊號ISRCTN17973108，NCT03720041．
- 骨髓瘤
- 骨髓瘤
- 化療
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
新近診斷為多發性骨髓瘤(FiTNEss)的移植非合格患者的衰弱調整治療將提供第一個前瞻性數據，調查使用國際骨髓瘤工作組的衰弱評分來確定適合老年患者的給藥策略。
FiTNEss將采用金標準安慰劑對照設計，探討雙藥物維持與單藥物標準護理的影響。
該試驗有可能滿足老年骨髓瘤患者的高度未滿足的需求，這些患者最近的治療效果不太明顯。
廣泛的納入標準旨在最大限度地招募以前可能未被納入臨床試驗的較年長、較虛弱的患者。
由於評估和劑量適應的性質，在試驗的誘導階段盲法是不可行的。
簡介
多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是第二大最常見的惡性血液病，在英國每年有超過5500名患者被診斷出來。1骨髓瘤主要是老年人的疾病，三分之二的患者確診時年齡在70歲以上。隨著人口老齡化，發病率也在上升。
在過去的10年裏，蛋白酶體抑製劑(PI)、免疫調節藥物(IMiD藥物)的發展和支持性護理的改進，改善了骨髓瘤患者的預後，現在年輕、健康的患者的中位總生存期(OS)超過6年。圖1一個)．2然而，這些療法的影響在老年人或健康狀況不佳的人群中不太明顯，特別是75歲以上和/或不符合幹細胞移植條件的人群(圖1 b)．雖然年輕患者的結果主要由骨髓瘤細胞克隆中存在的分子危險因素驅動，但沒有證據表明老年骨髓瘤患者具有更多的生物學高風險疾病。3.結果的差異可能是由於患者生理的變化和/或治療相關毒性的增加。ISRCTN49407852)顯示，隨著年齡的增加，由於選擇或毒性而停止治療的參與者數量增加(圖2)．因此，這一群體對新的、毒性更小的治療方法和改進的治療方法有很高的未滿足需求。
ISRCTN49407852）;ISRCTN68454111）;TE，移植合格;TNE，移植不合格。
現有證據:誘導療法
治療
來那度胺是一種免疫調節劑，沙利度胺衍生物可作為口服製劑，在體外更有效，與沙利度胺有不同的不良反應。例如，來那度胺的一個主要好處是沒有與薩力度胺相關的神經毒性或鎮靜作用，使其更易於耐受;然而，有一個顯著的骨髓抑製率(20%)，這是沙利度胺未見。來那度胺被批準與地塞米鬆聯合用於新診斷的不適合移植(TNE)的多發性骨髓瘤患者。
NCT00689936)在無進展生存期(PFS)方麵。p = 0.061)。4然而，相當一部分患者(394/610;64.6%)由於參與者退出(211;394人中的53.6%)，死亡(96;24.4%)，進展(45;11.4%)和其他原因(42;10.7%)。5個6
Ixazomib (MLN9708)是一種口服生物可用的20S蛋白酶體小分子抑製劑，在I/II期研究中與地塞米鬆和最近的IMiD藥物和烷基化劑聯合治療一起顯示出單藥活性。7號到9號口服配方為患者提供了方便，較慢的藥代動力學特征降低了硼替佐米的神經毒性，這表明在聯合方案中使用這種新的PI可能更好地耐受。10在一線治療中，I/II期研究報告了ixazomib聯合來那度胺和地塞米鬆(IRD)，顯示出高反應率和良好的耐受性。11
與卡非佐米或硼替佐米相比，IRD組合具有良好的毒性，並且具有口服給藥的好處，在TNE患者中實現相同的IMiD藥物和PI組合是一種可耐受的方案。Tourmaline MM-1研究顯示，IRD在複發的TNE患者中具有良好的療效和耐受性，支持這一假設。12最近報道了電氣石MM-02研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估IRd與安慰劑Rd13IRd組PFS改善13.5個月(35.3個月vs 21.8個月;人力資源0.83;p = 0.073)。本試驗采用反應性給藥策略。
治療交付
國際骨髓瘤工作組(IMWG)提出了骨髓瘤脆弱患者的評分係統，預測生存期、不良事件(AEs)和治療耐受性。14這有助於解釋TNE患者結局的巨大異質性。該評分結合了年齡和三種患者評估工具的結果;日常生活的卡茨活動15勞頓的日常生活工具性活動16Charlson共病指數17 18把病人分為三組:健康，不健康和虛弱。IMWG虛弱評分隨後被證明是PFS和毒性的預測。虛弱評分的增加與死亡、進展、非血液學AEs和治療中止的風險增加相關，這與經典的風險定義(包括ISS分期和細胞遺傳學風險)無關，也與治療方案無關。因此，有人建議它在確定治療方案的可行性和適當的劑量減少方麵是有用的，但這仍有待前瞻性驗證。
現有證據:維持療法
四項已發表的研究表明，在所有年齡的新診斷多發性骨髓瘤患者中，維持來那度胺的使用具有重要的臨床益處。19這種改善在所有多發性骨髓瘤患者亞組中都可見到，包括所有細胞遺傳學風險組和所有年齡。OS數據顯示，一旦考慮到後續治療的效果，來那度胺可獲益。20.
總的來說，在不適合幹細胞移植的患者中，維持來那度胺直到疾病進展的數據表明，在PFS和OS方麵有明顯和顯著的改善。未來需要回答的關鍵問題是，來那度胺作為單一維持藥物的結果是否可以通過使用聯合方案進一步增強。
在維持環境中使用ixazomib單藥治療對先前未經治療的患者顯示了有效性和耐受性21最近在非移植條件下的III期Tourmaline-MM4試驗中證實了這一點。22將ixazomib添加到來那度胺維持中尚未在隨機III期研究中進行研究。
現有證據:摘要
最近開發的毒性較低的PI ixazomib11使用新型IMiD藥物/PI組合進行誘導和維持治療，需要在IMWG脆弱評分的背景下進行評估，其中建議采用脆弱調整劑量，14但強調了對其方法進行前瞻性驗證的必要性。
宗旨和目標
在新近診斷為多發性骨髓瘤的移植非合格患者中進行的虛弱調整治療(FiTNEss)試驗旨在通過調查依賴於患者虛弱的前瞻性劑量調整是否會提高患者繼續治療的能力，降低毒性，並改善隨機化1 (R1)的結果，來改善TNE患者的結局。該試驗還旨在通過隨機化2 (R2)，研究雙重維持治療與單藥來那度胺相比是否能改善預後，且無禁藥毒性。
方法
設置
該試驗將在英國各地的87個中心進行在線補充資料)，通過可行性評估來確定最適合參與試驗的人。大多數潛在參與者將在他們被轉診到疑似多發性骨髓瘤的血液學門診時被研究團隊確定。在住院期間可能會發現少量的參與者。參加試驗的邀請和提供信息將在他們第一次谘詢期間發出，屆時將進行常規診斷測試並討論潛在的治療方案，或者在他們收到診斷測試結果時發出。
合格標準
根據IMWG 2014年診斷標準，新診斷MM的成年人(18歲及以上)25有能力給予書麵知情同意的TNE患者將接受資格評估。在每次隨機分組之前，將由首席研究員或授權代表確認合格性，並將記錄在參與者的醫療記錄和相關病例報告表(CRF)上。參與者將在接受專門為試驗目的且高於國家衛生服務標準護理的程序之前登記參加試驗。
參加者必須符合R1的所有納入標準，但不符合附錄中所列的任何一項排除標準箱1．在12個誘導治療周期後，根據IMWG統一的反應標準，至少達到最小反應(MR)的參與者，並滿足所有的納入標準，沒有一個排除標準框2，將繼續到R2。
隨機1:納入和排除標準
入選標準:
根據國際骨髓瘤工作組2014年更新的診斷標準，新診斷為MM，需要治療。
不符合幹細胞移植的條件。
年齡至少18歲。
在R1之前的14天內滿足以下所有血液標準:
血液學的:
絕對中性粒細胞計數(ANC)≥1×109/ L。除非參與者已知/懷疑診斷為家族性或種族性中性粒細胞減少症，在這種情況下，ANC≥0.75×109允許使用/L。允許使用生長因子輔助。
血小板數≥50×109/L，或者，在研究人員認為是血小板減少的原因的重度骨髓浸潤(≥50%)，並提供適當的支持措施和患者監測的情況下，血小板計數≥30×109/L是允許的。請注意:為了達到這些值，不允許在隨機分組前≤3天輸注血小板。
血紅蛋白≥80 g / L。使用紅細胞輸血是允許的。
生物化學:
總膽紅素≤3×正常上限(ULN)。
丙氨酸轉氨酶和/或天門冬氨酸轉氨酶≥3 × ULN。
滿足懷孕預防要求:
女性參與者:
沒有生育潛力，還是
如果他們有生育能力，則同意同時采用兩種有效的避孕方法，從簽署知情同意書之時起，直到最後一劑研究藥物OR後90天
同意實踐真正的禁欲，當這是符合首選和通常的生活方式的受試者。(定期禁欲(如日曆、排卵、發熱、排卵後方法)和停藥都是不可接受的避孕方法)。
男性參與者，即使手術絕育(即輸精管結紮後的狀態)，也必須同意以下其中一項:
同意在整個研究治療期間以及最後一劑研究藥物OR後90天內實施有效的屏障避孕
同意實踐真正的禁欲，當這是符合首選和通常的生活方式的受試者。(定期禁欲(如日曆、排卵、發熱、排卵後方法)和停藥都是不可接受的避孕方法)。
女性和男性參與者的避孕措施必須符合celgene批準的懷孕預防計劃(參與者必須同意)。
如果是女性且具有生育潛力，則必須由保健專業人員根據Celgene懷孕預防計劃進行陰性妊娠測試。
能夠提供書麵知情同意書。
排除標準:
陰燒性MM、意義不明的單克隆γ病(MGUS)、骨單發漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤(無MM證據)。
既往接受過MM治療，除局部放療以緩解骨痛或脊髓壓迫外，既往接受過雙膦酸鹽治療，或皮質類固醇，隻要總劑量不超過相當於160 mg地塞米鬆。
已知對計劃治療的任何成分的耐藥、不耐受或敏感性。
既往或並發侵襲性惡性腫瘤，以下除外:
充分治療基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。
偶然發現低級別(Gleason 3+3或以下)前列腺癌，無需幹預。
乳房或子宮頸原位癌得到充分治療，不再需要藥物或手術幹預。
受試者至少3年未患任何癌症。
孕婦、哺乳期或哺乳期女性參與者。
隨機分組前14天內進行大手術。這包括緩解脊髓壓迫的手術幹預，但不包括椎體成形術或後凸成形術。
全身治療，在第一次劑量ixazomib與強CYP3A誘導劑(如利福平、利福布汀、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥)前14天內，或使用聖約翰草。
研究者認為，任何伴隨的藥物治療可能導致與ixazomib、來那度胺、地塞米鬆中的任何一種藥物發生不可接受的相互作用，並且在試驗開始前不能安全地停止。交互的全部細節可以在產品特性摘要中找到。
已知的胃腸道疾病或胃腸道手術可能會幹擾口服吸收或試驗治療的耐受性，包括吞咽困難。
≥2級周圍神經病變。
已知HIV陽性。
參與者目前或既往乙肝表麵抗原陽性或丙肝抗體陽性。參賽者必須在R1前14天內進行篩檢。
活動性全身感染。
研究者認為禁止參與者參與本研究的任何其他醫學或精神狀況。
在R1發病前30天內接受活疫苗接種。
隨機2:納入和排除標準
R2納入標準:
隨機進入新近診斷為多發性骨髓瘤(骨髓瘤XIV)的移植非合格患者的衰弱調整治療，並接受ixazomib和來那度胺誘導化療，持續12個周期。
根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)多發性骨髓瘤統一反應標準，在來那度胺和地塞米鬆誘導結束時至少達到最低的反應，在R2之前沒有進展的證據。
在R2前14天內滿足以下所有血液標準:
血液學的:
絕對中性粒細胞計數(ANC)≥1×109/ L。除非參與者已知/懷疑診斷為家族性或種族性中性粒細胞減少症，在這種情況下，ANC≥0.75×109允許使用/L。允許使用生長因子輔助。
血小板數≥50×109/ L。請注意:為了達到這些值，不允許在隨機分組前≤3天輸注血小板。
血紅蛋白≥80 g / L。使用紅細胞輸血是允許的。
生物化學:
總膽紅素≤3×正常上限(ULN)。
丙氨酸轉氨酶和/或天門冬氨酸轉氨酶≥3 × ULN。
R2排除標準:
除隨機試驗治療外，接受了任何抗骨髓瘤治療，局部放射治療以緩解骨痛(在疾病沒有進展的情況下)或雙磷酸鹽治療除外。
根據IMWG多發性骨髓瘤統一反應標準的SD或疾病進展。
已知對ixazomib或來那度胺的耐藥、不耐受或敏感，需要在誘導期間停用其中任何一種藥物。
自R1起發生任何惡性腫瘤，以下除外:
充分治療基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。
偶然發現低級別(Gleason 3+3或以下)前列腺癌，無需幹預。
乳房或子宮頸原位癌得到充分治療，不再需要藥物或手術幹預。
孕婦、哺乳期或哺乳期女性參與者。
隨機分組前14天內進行大手術。這不包括椎體成形術或後凸成形術。
全身治療，在第一次劑量ixazomib與強CYP3A誘導劑(如利福平、利福布汀、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥)前14天內，或使用聖約翰草。
已知的胃腸道疾病或胃腸道手術可能會幹擾口服吸收或試驗治療的耐受性，包括吞咽困難。
≥2級周圍神經病變，或1級伴有疼痛。
已知HIV陽性。
目前或已知的乙型肝炎表麵抗原陽性或丙型肝炎抗體陽性。
活動性全身感染。
研究者認為禁止受試者繼續參與本研究的任何其他醫學或精神狀況。
R1前30天內接受活疫苗接種或R2前試驗期間任何時間接受活疫苗接種。
幹預措施和劑量
幹預計劃
誘導(R1)和維持(R2)治療的對照和實驗幹預包括:來那度胺、ixazomib、安慰劑和地塞米鬆。在R1階段，符合條件的患者將被分配到兩種IRD誘導幹預措施中的一種;標準的預先給藥，然後進行毒性依賴性劑量修改(反應性)，或者;衰弱評分調整前劑量減少(自適應)。在R2，符合條件的患者將被隨機分為來那度胺+ixazomib (R+I)或來那度胺和安慰劑維持治療。表1總結了R1和R2的給藥時間表。有關肝腎功能劑量的信息，請參見在線補充資料．
作為誘導治療的一部分，R1自適應組的參與者將根據第3、5和7周期開始時的虛弱類別變化調整劑量(對於骨髓瘤虛弱指數，參與者的年齡是在(主要)試驗注冊時的年齡，因此，患者的虛弱永遠不會僅基於年齡而改變)。在某些標準下，次優反應者的劑量也可以增加。如果在第2周期之後，不適合或脆弱的給藥策略的參與者至少沒有達到MR，或由於毒性而需要減少劑量，則可以要求在第4周期開始時將他們的任何劑量增加到下一個最高水平。在第4個周期之後，可以為第6個周期的開始提出類似的請求，但這至少需要部分響應。這些標準適用於所有參與者，而不考慮在第3和第5周期的虛弱變化。
幹預的依從性
在整個試驗過程中，來那度胺和ixazomib將在預定的日子內同時口服和吞服。地塞米鬆將根據相關的產品特性摘要(spc)進行管理。為了監測治療依從性，參與者將完成每日用藥日記，並在試驗訪視時進行審查。未使用的膠囊將退回藥房。
劑量調整和停藥
R1和R2治療周期都是28天。響應將在每個周期結束時根據IMWG 2016年統一響應標準進行評估。26日27日在沒有進展或治療不耐受的情況下，參與者將接受最多12個周期的誘導治療和持續維持治療。接受12個周期誘導治療的患者將被評估是否符合R2標準，不符合標準的參與者將在試驗結束後接受治療。
根據美國國家癌症研究所(NCI) AE通用術語標準(CTCAE) V.5，在每個治療周期中評估毒性和治療不耐受。
為了開始新的治療周期(誘導和維持)，參與者必須符合資格標準(R1:箱1R2:框2)．非血液學毒性反應(脫發除外)必須解決到小於或等於1級或參與者的基線狀況，以便恢複治療。如果參與者不符合這些標準，他們的劑量將推遲1周，然後重新評估。在停止治療前，這將持續最多3周或由首席研究員自行決定的8周。
如果由於毒性而減少劑量，根據來那度胺SPC，劑量可以在改善後重新引入到下一個更高的劑量水平。伊沙佐米一旦減少就不能再增加。
伴隨藥物
在符合條件時，將記錄伴有藥物、疾病和其他惡性腫瘤。
所有參與者可在治療期間接受治療臨床醫生認為適當的額外護理。兩個隨機分組都將遵循局部支持護理方案，包括止吐計劃、腫瘤溶解綜合征預防、靜脈血栓栓塞預防和預防性抗菌治療。允許和排除的伴隨藥物和程序可以在在線補充資料．
結果
主要的結果
對於R1，主要結局是在基線時被定義為“不適合”或“虛弱”的參與者中，反應性和適應性給藥的早期治療停止(定義為二元終點)。如果參與者在R1的60天內死亡、進展或退出治療(由治療臨床醫生)或撤回治療同意，則將被定義為經曆過事件。
對於R2，主要結局是R+安慰劑組與R+I組的PFS，定義為從R2到首次記錄疾病進展或任何原因死亡的時間。在分析時失去隨訪或無進展的個體將在其最後已知的活著和無進展日期進行審查。
二次結果
本試驗的次要結果是評估反應性和適應性給藥的PFS、進展時間、第2次PFS事件的時間、OS、進展後的生存期、R1後12個月內的死亡、總體緩解率、達到≥非常好的部分緩解(VGPR)、達到最小殘留疾病(MRD)陰性(僅評估流動MRD)。MRD和時間點測試的額外細節在“中心實驗室分析”部分中在線補充資料)，反應持續時間，改善反應的時間，下一次治療的時間，治療依從性和治療總量，毒性和安全性，包括第二原發惡性腫瘤的發生率，生活質量(QoL)，反應性與適應性劑量的IRD的成本效益和R+I與R的成本效益。
探索的結果
探索性結果是前瞻性地驗證英國骨髓瘤研究聯盟(UK- mra)骨髓瘤風險概況，評估Karnofsky性能狀態的有用性，並考慮分子亞群與應答、PFS和OS的關係。
參與者的時間
完整的試驗模式可以在圖3．每個時間點的評估時間表載列於圖4．
骨髓瘤XIV(移植非合格的新診斷多發性骨髓瘤患者的虛弱調整治療)試驗流程圖。ADL，日常生活活動;衛生經濟學;IADL，日常生活工具性活動;國際骨髓瘤工作組;IRD、ixazomib、來那度胺和地塞米鬆;QoL，生活質量;R +我,lenalidomide + ixazomib。
調查摘要(本地及中央)。ADL，日常生活活動;穀丙轉氨酶;天冬氨酸氨基轉移酶;BP，血壓;CR，完全響應;c反應蛋白;CTRU臨床試驗研究中心;電子病例報告表格;EDTA，乙二酸; EORTC QLQ C30, European Organisation for Research and Treatment of cancer quality of life questionaire; EQ-5D, Euroqol 5 dimensions; FBC, full blood count; FISH, fluorescence in situ hybridization; HMDS, Haematology Malignancy Diagnostic Service; IADL, instrumental activity of daily living; ICR, Institute of Cancer Research; IMWG, International Myeloma Working Group; IRD, ixazomib, lenalidomide and dexamethasone; LDH, lactate dehydrogenase; LFTs, liver function test; LIMR, Leeds Institute of Medical Research; MRD, minimal residual disease; QLQ-MY20, myeloma quality of life questionaire; SAEs, serious adverse events; sCR, stringent complete response; SPMs, secondary primary malignancies; SUSARs, suspected unexpected serious adverse reactions; U&E's, urea and electrolytes. a. The FBC should be repeated mid-cycle 1 (Day 14 +/−3 days) or more frequently and during subsequent cycles if there is a concern about cytopenias, b. Pregnancy test must also be performed at 4 weeks after the end of study treatment, c. Or at 6 and 12 months post-R2 if treatment is stopped prior to this for reasons other than disease progression, d. Or at 2, 6 and 12 months post-R1 if treatment is stopped prior to this for reasons other than disease progression, e. The imaging at baseline/pre-registration is mandatory. Subsequent imaging will be as per local protocols/standard of care - imaging will only need to be repeated if extramedullary disease was detected at baseline, or in the event of new symptoms suggestive of new extramedullary disease, cord compression, new fracture, etc, or to investigate new hypercalcaemia. In the rare event of participants with extramedullary disease at baseline, imaging should be performed at the end of IRD induction to confirm the end of induction response, and at any other time the disease parameters suggest that the participant has achieved a complete response (if not already achieved at the end of induction) to confirm that the extramedullary disease has resolved, f. Performance status should be recorded at the same timepoints as the frailty index (ie, prior to R1, after cycles 2, 4, 6 and 12 of induction, and after cycles 6 and 12 of maintenance). Performance status should also be recorded at the time of disease progression. Or at 2, 6 and 12 months post-R1 if treatment is stopped prior to this for reasons other than disease progression, g. If the participant did not consent to the pre-trial bone marrow registration part of Myeloma XIV, the bone marrow biopsy will need to be taken after full informed consent.¥如果沒有在骨髓和血液樣本同意的情況下發送，*在預隨機化1中，CD138陰性的骨髓抽取物將在ICR中CD138陽性選擇後發送到LIMR， **在誘導結束時，在LIMR中CD138陽性選擇後，骨髓抽取物將發送到ICR。
試驗條目
參與者將從其患者路徑中的兩個點之一進入試驗，這將是骨髓注冊或主試驗注冊。
審判的同意
參加骨髓注冊試驗的參與者將同意采集骨髓和血液樣本，並將其送往中心實驗室進行分析。如果參與者被診斷為漿細胞營養不良，而不是骨髓瘤，或者他們患有骨髓瘤，但決定不參加FiTNEss試驗，他們也可以選擇同意將他們的樣本用於未來的研究。
所有參與者將在試驗注冊前提供書麵知情同意書。還將獲得對QoL資源和樣本用於未來研究的可選同意。
試驗注冊
在獲得試驗同意後，參與者將注冊到主試驗並評估其資格。同意的患者將完成基線生活質量和醫療資源使用問卷。所有參與者將采集血液和尿液樣本，沒有通過骨髓登記進入試驗的人將采集骨髓樣本。
試驗處理
在試驗注冊後，參與者將被隨機分配到R1組，並按每月幹預計劃中所述進行治療。在沒有疾病進展或不耐受的情況下，那些在12個維持周期後至少有MR且符合R2所有合格標準的參與者將繼續進行R2維持治療。
在接受維持治療的同時，參與者將每月(每個周期)接受隨訪，直到死亡或直到試驗的最終分析(以較早發生者為準)。
試驗跟蹤
在誘導期間和R2點之前停止治療的參與者將被隨訪到R2的資格評估點，除非他們撤回同意。此後，將繼續對參與者進行隨訪，以獲得有關安全性、進展(包括二次進展)和生存的數據。所有參與者將在R1後2、4、6和12個月完成虛弱評分，無論他們是否停止治療。同樣，QoL和醫療資源使用問卷(如果參與者同意)將在R1後2、6和12個月繼續完成。
如果R2後停止治療而沒有進展，例如，由於毒性，那麼參與者將隨訪2個月，直到疾病進展。隨訪將包括當地調查、中央調查、R2後6個月和12個月的虛弱指數以及R2後6個月和12個月的生活質量和醫療資源使用(如果同意)。
樣本大小
總共有740名參與者將被納入R1的試驗，以確保至少有478名參與者仍在試驗中，並被隨機分配到R2。假設在R1隨機分組的患者中有65%無進展，因此有資格參加R2，因此需要招募740名參與者。
這一假設是基於這樣一種預期，即虛弱評分在很大程度上受患者年齡的影響。28 29
為了證明在基線評分為不適合或虛弱的患者中，早期治療停止的比例從標準給藥計劃組的20%下降到虛弱評分調整劑量組的9%，需要招募324名患者，分配比例為1:1。這些計算是基於皮爾遜x的2在不進行連續性校正的情況下進行測試，假設雙側顯著性水平為5%，功率為80%，並允許在隨機化後60天前有1%的退出。14我們預計我們將需要720名患者進入R1的試驗，以有足夠的不健康和虛弱的患者來回答這個問題。
19其中大約65%的個體在隨機分組後12個月無進展。由於R2在FiTNEss的R1後約為12個月，我們假設接受R維持治療的患者的中位PFS為R2後21個月。Tourmaline-MM112在比較複發和難治性多發性骨髓瘤患者的IRD和RD時，PFS的HR為0.74。因此，相似的HR將是我們在新診斷多發性骨髓瘤患者中進行比較的最小臨床相關差異。假設R+I維持組的PFS中位數為29個月，加上R組的PFS中位數為21個月，HR為0.72。
上述假設要求在30個月的招募期內招募478名參與者，並進一步隨訪24個月。這些計算還假設在經曆PFS事件之前，雙方的顯著性水平為5%，功率為80%，並允許3%的退出率。注意，當觀察到302個事件時，達到80%的功率。總共740名參與者應分配給R1，以確保在第二次隨機分配時有478名參與者可用。
OS被認為是R2的關鍵次要終點，所有參與者至少需要180次隨訪2年才能達到80%的功率。
招聘
計劃在30個月的招聘期內，從87個英國中心招募740名參與者。一旦所有中心開放，招聘目標是每月30人。試點於2020年8月4日開始招募。截至2021年5月，85個站點開放招聘，137名參與者隨機進入了試驗的第一階段。
為了確保試驗在招募期間達到目標樣本量，在試驗準備開放招募期間優先進行了場地設置。此外，試驗小組正在積極與支持試驗的站點的主要研究人員接觸，以確保這些站點迅速開放，並與開放站點保持定期溝通，以確保他們繼續招募試驗人員。最後，雖然試驗最初因COVID-19大流行而推遲，但在重新啟動研究後，努力確保試驗盡快開放。一個因素是與護理標準相比，試驗幹預所需的醫院就診次數的正向風險與效益比。
治療撥款的分配
每個注冊和隨機化程序將使用利茲臨床試驗研究單位(CTRU) 24小時自動網絡和電話係統集中進行。
注冊
如果患者被懷疑患有骨髓瘤，他們將通過骨髓登記在常規診斷測試的同時進入試驗。一旦診斷在當地得到確認，研究團隊認為患者可能符合試驗條件，將向患者提供關於試驗的完整口頭解釋，以及完整的參與者信息表和知情同意文件，以供考慮。一旦參與者提供了知情同意，他們將被注冊到試驗中。
在進入試驗前確診骨髓瘤的其他參與者將在試驗登記時進入。
隨機
在試驗注冊後，將對患者進行R1資格評估。符合條件的參與者將使用分層因素，按1:1的比例隨機分配到R1組;中心，IMWG衰弱類別，β -2微球蛋白濃度(<3.5,3.5至<5.5，≥5.5 mg/L)，血球蛋白濃度(<100，≥100 g/L，血清肌氨酸濃度(<175，≥175 μ mol/L)，校正血清鈣濃度(<2.75，≥2.75 mmol/L)和血小板(<150，≥150×109/ L)。
在R1之後，一旦知道誘導反應的結束，R2符合條件的參與者將使用分層因素按1:1的比例隨機分配到R2;中心，分配感應臂(反應式，自適應);誘導治療的最終療效( 對於R1和R2，將使用計算機生成的包含隨機元素的最小化程序，以確保治療組在指定的分層因素方麵得到很好的平衡。
炫目的方法
對於R2治療，分配將對參與者、治療提供者和試驗團隊隱藏。安慰劑和ixazomib膠囊將在顏色、大小、包裝和標簽上完全相同。
為了保持試驗設計的整體完整性，隻有在特殊情況下才允許開盲;例如，有效的醫療或安全原因，假設患者正在接受積極治療和/或停止盲藥是不夠的。
開盲工作將由現場研究團隊的授權成員通過在線係統自動進行。
如果在試驗的任何階段進行了開盲，關於進一步試驗治療的決定將由首席研究員或代表負責。在任何一種情況下，未失明的參與者將按照協議進行隨訪。
在試驗完成並經過最終分析後，參與者將有機會被他們的研究地點告知他們的分配情況。
數據收集
臨床數據將由研究現場的工作人員通過電子方式和紙質方式收集，完成CTRU提供的crf。參與者將在紙質crf上完成生活質量和醫療保健資源使用問卷。所有論文crf將由研究站點發送到CTRU，通常通過標準郵件，並輸入到電子數據庫。這些數據連同由每個研究地點的工作人員以電子方式輸入的數據將由CTRU驗證和監測其完整性和質量。
丟失的數據將被追蹤，直到收到，確認為不可用或試驗正在分析中。缺失的QoL數據項將不會從參與者那裏被追蹤，盡管缺失的問卷可能會從站點那裏被追蹤。
數據管理
驗證檢查將納入試驗數據庫，以驗證數據，並生成差異報告，供試驗現場解決。優先級驗證將被納入，以確保與參與者權利或參與者安全有關的任何差異都將被迅速送到現場進行解決。CTRU/主辦單位將保留對參與者樣本間歇性地進行源數據核查工作的權利，核查工作將由CTRU/主辦單位的工作人員進行。源數據核查將包括直接查閱參與醫院所在地的參與者記錄，並持續集中收集同意書和其他相關調查報告的副本。
統計方法
統計分析是CTRU統計人員的責任，但提供IRD和R/R+I的成本效益分析除外，這將由利茲大學的衛生經濟學家進行。在進行任何分析之前，將編寫和批準完整的統計分析計劃和衛生經濟學分析計劃。
所有分析都將在意向治療人群中進行，參與者將根據其隨機分配納入，無論他們是否合格，是否過早停止治療，或不遵守方案。如果有相當多的主要協議違反者，則將考慮對主要終點進行逐協議分析，如果參與者根據協議接受了分配的幹預，則將納入其中。安全人群將包括接受至少一劑試驗治療的所有參與者，參與者將根據他們接受的治療而不是他們的分配進行總結。
所有療效終點比較均采用5%顯著性水平。對於主要終點，將進行調整，以考慮正式的中期分析。
主要終點分析
隨機1
對於R1，在基線時被分類為不健康或虛弱，經曆早期治療停止事件的參與者的數量和比例將通過隨機分配進行總結，並計算精確的95% ci。
logistic回歸模型將根據隨機分配(反應性/適應性劑量)對試驗分層因素進行調整，回歸早期停止治療。如果所得OR的p值<0.047，則提示誘導治療效果具有統計學意義。模型中的每個變量都將給出參數估計值、ORs和相應的95% ci、df、檢驗統計量和p值。殘差和從模型產生的預測值將被檢查，以評估統計模型的假設。
隨機2
對於R2，兩種維持療法(R+安慰劑/R+I)之間的PFS將使用Cox回歸模型對試驗的分層因素進行調整。如果隨機分配對應的HR p值<0.047，則表明維持治療效果具有統計學意義。模型中每個變量將給出參數估計值、HRs和相應的95% ci、df、檢驗統計量和p值。
將通過繪製每個治療組隨時間變化的危險圖(即對數累積危險圖)並使用適當的統計檢驗來評估比例危險假設。如果發現證據支持違反比例危害假設，則將調查其他適當的分析方法。
對主要終點不計劃歸責策略。
次要終點分析
OS和其他時間-事件終點的次要終點分析將使用與PFS相似的方法進行分析。
MRD陰性和其他二元終點將使用與早期治療停止主要終點相似的方法進行分析。每個緩解類別(嚴格完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、VGPR等)的參與者數量和比例將通過分配的治療進行總結，並計算精確的95% ci。每個響應類別的比例差異將以相應的95% ci表示。
生活質量問卷的領域將在每個評估時間點使用基線和95% ci調整後的平均分進行總結。使用EQ-5D-3L (Euroqol 5維度)問卷得出的質量調整生命年(QALYs)也將生成類似的摘要。
探索性和亞組分析
計劃的探索性和亞組分析的概述可以在在線補充資料．其中包括由各自的中心實驗室對患者樣本進行的遺傳和分子分析。
衛生經濟學
在進行任何分析之前，將編寫並批準完整的HEAP。
經濟評估將在R1和R2進行，使用試驗內和基於決策模型的分析。該分析將在國家健康和卓越護理研究所(NICE)參考案例的指導下進行，從健康和社會護理提供者的角度應用終身範圍內的成本效用框架。基本病例質量保證年度將基於EQ-5D-3L答複以及患者填寫的資源使用表和醫院記錄的費用。結果將以增量成本效益比率、成本效益可接受邊界和淨效益的方式提出。
審判監督
試驗管理小組(TMG)由首席和聯合首席研究人員、CTRU團隊和共同研究人員組成，負責臨床設置、持續管理、試驗推廣和結果解釋。試驗指導委員會(TSC)由獨立的臨床醫生和統計學家以及患者代表組成，將對試驗進行全麵監督，包括試驗進展、遵守方案、參與者安全和對新信息的考慮。
數據監控
一個獨立的數據監測和倫理委員會(DMEC)將通過嚴格保密地審查CTRU準備的中期數據來審查試驗的安全性和倫理性。此外，還每6個月準備一次無盲安全更新。在每年對安全性數據進行審查後，DMEC將向TSC提出關於繼續試驗的建議，TSC將向TMG通報他們的建議。
臨時的分析
將對早期療效進行兩次正式的中期分析，每個隨機分組一次。第一階段將發生在50%的必要參與者(370名參與者)在R1後達到60天。在R2之後，當觀察到所需PFS事件的50%(151個事件)時，將發生第二種情況。為了維持主要終點分析的整體雙麵5%顯著性水平，O 'Brien和Fleming alpha支出函數30.將被使用。這導致中期分析的顯著性水平為0.05%。分析本身將在統計分析部分中詳細反映。對於第二個中期分析，隻有DMEC、安全統計學家和監督統計學家可以看到非盲法結果，這是雙盲試驗的標準程序。
在參與者達到主要終點之前，不計劃對試驗進行其他正式分析。
DMEC根據中期數據以及他們希望要求的任何建議或證據，如果有排除合理懷疑的證據表明一種治療方法更好，將通知TSC，並建議對試驗方案進行適當修改。
危害
不良事件
不良事件是指在患者或臨床試驗對象服用某種藥品時發生的任何不良醫療事件，與這種治療不一定有因果關係。ae可定義為任何不利和意外的跡象(例如，包括實驗室異常發現)、症狀或疾病。由於骨髓瘤的性質及其治療，參與者在整個疾病過程中可能會經曆幾次ae。
所有與骨髓瘤治療相關或不相關的不良事件將在相關CRF上收集，從R1到最後一次方案治療後60天，並將根據NCI-CTCAE V.5進行評估和總結。
嚴重的AEs
嚴重不良事件的定義是任何劑量導致死亡的不良醫療事件或影響;或危及生命(在事件發生時);或需要病人住院或延長現有住院時間;或導致持續或嚴重殘疾或喪失行動能力;或導致先天畸形或出生缺陷的;或危及參與者或可能需要幹預以防止上述結果/後果之一(其他重要醫療事件)。sae將從R1到最後一劑試驗藥物後60天報告。
嚴重不良反應(SARs)是被認為可能與任何試驗治療的任何劑量有關的嚴重不良反應。疑似意外嚴重不良反應(SUSARs)是指性質和嚴重程度與適用的參考安全信息不一致的SARs。susar和sar將從第一個試驗藥物的日期起在試驗期間進行報告。
展示安全數據
安全性分析將總結所有susar、SARs、sae、ARs、ae和與治療相關的死亡率。除與試驗治療的可疑關係外，治療組還將提供安全人群的安全性數據。
繼發性原發性惡性腫瘤
在試驗期間，所有新的繼發性原發性惡性腫瘤或疑似惡性腫瘤將從R1記錄下來，並將由TMG指定的成員總結和審查，該成員將決定是否繼續進行試驗治療。
懷孕
Celgene批準的妊娠計劃將按照通常的臨床實踐進行。接受試驗治療的參與者將盡可能有效地防止懷孕。在試驗治療停止後90天內，女性或男性參與者的伴侶在任何時間發生的懷孕和疑似懷孕將被報告。
審計
CTRU和試驗主辦方有適當的程序，以確保發現並報告嚴重違反GCP或試驗方案的行為。觸發監測計劃將確保有風險的地點得到相應的監測。
患者和公眾參與
FiTNEss是在英國骨髓瘤社區進行廣泛討論後開發的，包括NCRI骨髓瘤亞組(UK- mra)和NCRI血液腫瘤學小組。這兩個小組都包括與小組臨床成員一起工作的患者和公眾代表。開展針對誘導和維持的關鍵問題的研究。該方案由患者代表進行了深入審查，以確保幹預措施和擬議的評估時間表為患者所接受。此外，同一名患者代表還對試驗同意書和參與者信息文件進行了審查。此外，為了確保在整個試驗過程中都考慮到患者的觀點，TSC上有一名患者代表。
倫理與傳播
倫理批準聲明
已獲得東北-泰恩-威爾郡南部研究倫理委員會的倫理批準(文獻19/NE/0125)。此外，每個參與中心在開放招聘之前都得到當地有關研究和發展部門的批準。參與者將被要求在參加試驗前提供書麵知情同意。
協議的修正案
試驗於2020年8月4日開始招募，使用的方案為2019年10月10日的V.2。預計2021年6月將對方案V.3進行修訂，其中將包括增加次要終點無事件生存期，澄清應在何時進行麵對麵評估的要求，並增加對嚴重腎損害的參與者推薦5 mg來那度胺，每天1次，而不是每隔一天15 mg。
同意
首席研究員保留對其現場參與者知情同意的全麵責任，並必須確保任何被授權參與知情同意過程的醫學合格人員都經過正式授權、培訓並有能力根據道德批準的方案、良好臨床實踐原則和赫爾辛基宣言參與。將獲得書麵同意書，並由現場研究團隊的醫學合格成員簽署。骨髓和血液樣本同意和完全試驗同意的同意過程的記錄，包括同意的日期和所有在場的人，將保存在參與者的筆記中。在任何階段，參與者都可以撤銷同意而不受任何影響。
保密
在審判過程中收集的所有資料將嚴格保密。信息將安全地保存在利茲CTRU的紙張上。此外，CTRU將保存所有試驗參與者的電子信息。CTRU將能夠訪問整個數據庫以進行監視、協調和分析。
訪問數據
數據直到研究結束才會提供，CTRU將控製最終的試驗數據集，並且TMG將在第一時間審查任何數據請求。隻有提出方法上合理的建議，並且數據的使用建議已得到獨立的TSC的批準，根據受控訪問方法的原則，並遵守與資助者的現有合同協議的請求才會予以考慮。提案應直接提交給利茲臨床試驗單位(CTRU-DataAccess@leeds.ac.uk);要獲得訪問權限，數據請求者需要簽署數據訪問協議。
輔助和試驗後護理
由於進展或試驗結束前的任何點而停止試驗治療的參與者將在其治療臨床醫生的自由裁量權下進行試驗外治療。在疾病進展後，每年對參與者進行隨訪，直至死亡，或直到試驗結束。
傳播策略
臨床和轉化產出的作者身份將符合英國mra出版政策，並對參與者、當地研究人員、資助者和NCRI血液腫瘤學小組的支持給予應有的承認。試驗的成功取決於所有試驗人員的合作。因此，主要結果的功勞將歸於所有通過作者身份和貢獻者參與試驗的人。提交給醫學期刊的稿件作者身份的統一要求將與beplay体育官网官方登录英國mra的指導一起指導作者身份的決定。
為了保持試驗的科學完整性，在試驗結束或達到主要終點之前，未經TSC和(聯合)首席研究員的許可，無論是用於試驗出版還是口頭陳述，數據都不會被公布。此外，在主要試驗結果公布並獲得主辦方書麵同意之前，個體合作者不得公布與試驗中提出的問題直接相關的參與者數據。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
-
補充數據
此網頁文件由BMJ出版集團從作者提供的電子文件製作而成，並沒有對內容進行編輯。
腳注
推特@KaraRoyle, @kennycairns
貢獻者FiTNEss試驗由GC和GJ構思並與CPawlyn、DAC、AH、JB、SB、MK、RO、MJ、BK和MD合作設計。所有作者(ABC、K-LR、CPawlyn、DAC、AH、JB、SB、MK、RdT、NR、KB、JJ、CParrish、HG、DM、BD、CO、RH、PB、RO、MJ、BK、MD、GJ和GC)都參與了方案和患者信息表的製定。初稿由ABC和K-LR共同完成。所有作者(ABC, K-LR, CPawlyn, DAC, AH, JB, SB, MK, RdT, NR, KB, JJ, CParrish, HG, DM, BD, CO, RH, PB, RO, MJ, BK, MD, GJ和GC)審閱並批準了最終稿。
資金該試驗由英國癌症研究中心(C37712/A21282)資助，並由Millennium: The Takeda Oncology Company和Celgene: A Bristol Myers Squibb Company進一步無限製資助。這項工作也得到了英國癌症研究中心核心臨床試驗單元基礎設施(C7852/A25447)的支持。根據指令2001/20/EC的定義，試驗發起人負責試驗的整體進行，是利茲大學UoL/LTHT聯合發起人質量保證辦公室(CTIMPs);醫學與衛生學院研究與創新中心;利茲教學醫院國民保健製度信托基金/利茲大學;聖詹姆斯大學醫院;利茲LS9 7TF。
免責聲明資助者在數據的設計、收集、分析或收集中沒有任何作用;手稿:寫手稿時;或者在決定將手稿提交出版時。
相互競爭的利益ABC、K-LR、DAC、AH、CO、RH和PB報告在試驗進行期間獲得BMS/Celgene的資助和非財務支持，默克夏普和多梅的資助和非財務支持，安進的資助和非財務支持，武田的資助和非財務支持。DAC還報告了Celgene公司的差旅支持。CPawlyn報告稱，安進(Amgen)、BMS/Celgene、楊森(Janssen)、賽諾菲(Sanofi)和武田(Takeda)提供了酬金和/或差旅支持。MK谘詢:艾伯維、安進、BMS/Celgene、GSK、楊森、核藥公司、西雅圖遺傳學、武田;榮譽:BMS/Celgene, Janssen, Takeda;研究資助:BMS/Celgene;旅遊/教育支持:BMS/Celgene, Janssen, Takeda。SB報告說得到了武田的研究資助。kb谘詢委員會詹森:BMS/Celgene，武田，諾華。主講人:楊森，BMS/Celgene，賽諾菲，武田。 Support to attend educational meetings: Janssen, BMS/Celgene, Takeda, GSK. GJ reports research funding from Takeda, Onyx, MSD & BMS/Celgene with consultancy from Janssen, Takeda, Sanofi, Oncopeptides, Karyopharm, Pfizer, Roche & BMS/Celgene. GC reports research funding from Janssen, Takeda, Amgen & BMS/Celgene with consultancy from Janssen, Takeda, Sanofi, Oncopeptides, Karyopharm, Pfizer, Roche & BMS/Celgene. MD reports Stock held in Abingdon Health. JB, RdT, NR, JJ, CParrish, HG, DM, BD, RO, MJ and BK have no declared competing interests.
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
補充材料此內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅是作者的意見或建議，不被BMJ認可。BMJ不承擔因對內容的任何依賴而產生的所有責任和責任。如果內容包括任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且對因翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏不負責。