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摘要
客觀的目的:從內部和外部驗證術後進入重症監護病房(ICUs)的成年患者的譫妄預測模型。
設計一項前瞻性、觀察性、多中心研究。
設置泰國三所大學附屬教學醫院。
參與者18歲以上的成人如果入住外科ICU (SICU)，並在SICU入住前7天內接受手術，則納入研究。
主要結果測量術後譫妄的評估采用泰國版的ICU混亂評估方法。評估從患者術後第一天開始，持續7天，或直到患者出院或死亡。對先前開發的譫妄預測模型進行驗證:年齡+(5×SOFA)+(15×benzodiazepine use)+(20×DM)+(20×mechanical ventilation)+(20×modified IQCODE>3.42)。
結果總共招募了380名SICU患者。對150例平均年齡75±7.5歲的患者進行內部驗證，結果受試者工作特征曲線(AUROC)下麵積為0.76(0.683 ~ 0.837)。對230例平均年齡為57±17.3歲的患者進行外部驗證，AUROC為0.85(0.789 ~ 0.906)。所有驗證隊列的AUROC為0.83(0.785至0.872)。在SICU患者中，區分術後譫妄的高概率和低概率的最佳臨界值為115。該臨界值為約登指數的最高值(0.50)、AUROC的最佳值以及靈敏度(78.9%)和特異性(70.9%)的最佳值。
結論本研究建立的模型能夠預測入SICUs的外科危重患者術後譫妄的發生。
試驗注冊號碼泰國臨床試驗注冊(TCTR20180105001)。
- 成人重症監護
- 重症和危重護理
- 譫妄和認知障礙
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
建立的譫妄預測模型由6個危險因素組成，能夠預測外科危重病人術後譫妄的發生。
內部和外部驗證證明了中等到良好的統計性能，受試者工作特征曲線下的麵積與開發隊列的相當。
在外科重症監護病房患者中，區分術後譫妄高概率和低概率的最佳臨界值為115。
背景
譫妄是一種意識障礙，既急性又波動。譫妄在住院病人中是一種極為常見的情況。其發病率隨研究人群的不同而不同，但在老年、術後、重症監護病房(ICU)、心髒外科和髖部骨折患者中觀察到較高的發病率。1 - 4術後譫妄(POD)在接受手術和麻醉治療的患者中通常發生在術後的前3天。5雖然POD可能是短暫的，但它與不良預後有關。這包括在感覺後護理單元、icu和醫院的長時間住院;並發症率高;並提高了死亡率。6
評估譫妄的幾種工具已經得到驗證。其中，ICU混亂評估方法(CAM-ICU)具有較高的敏感性和特異性。7CAM-ICU已被翻譯成泰語，對危重患者也顯示出良好的敏感性和特異性。8在泰國，與POD以及危重患者中的譫妄相關的數據有限。Muangpaisan等9髖部手術中譫妄的發生率為22.5%。他們的調查還確定了以下危險因素:年齡、病前功能、癡呆/認知障礙、持續服用非甾體抗炎藥物和術後鎮靜使用。另一項研究報告稱，在泰國東北部一家醫療ICU的危重症老年患者中，譫妄的患病率為44.0%。這項研究發現，與精神錯亂相關的獨立因素是使用身體約束、中風史和多床變化。10
鑒於譫妄可能導致不良的臨床結果，在有譫妄風險的患者中預測其發生尤為重要。近十年來，一些譫妄的預測評分係統被提出用於不同的人群。例如，為重症監護患者開發了譫妄風險預測工具PREdiction of DELIRlum in ICU。11該模型使用10個參數。其接受者工作特征曲線(AUROC)下的麵積為0.87 (95% CI為0.85 ~ 0.89)。時間驗證和外部驗證的AUROC分別為0.89(0.86 ~ 0.92)和0.84(0.82 ~ 0.87)。11另一個工具，譫妄風險模型，評估了髖部骨折患者譫妄的一些易感危險因素。該模型具有良好的類內相關係數(0.77)、靈敏度(80.4%)和AUROC(0.73)。12此外,金等開發了基於醫院信息(Delphi)的普外科譫妄預測係統。Delphi對開發模型(0.91)和驗證模型(0.98)都顯示出良好的auroc。13然而，上述每種模型都是針對醫療危重症、普外科或特殊骨科患者的具體應用而開發的，評分係統往往過於複雜。
Siriraj綜合圍手術期老年醫學優秀研究中心研究了危重外科患者POD的發生率、危險因素和預測評分。多變量分析確定的譫妄的獨立危險因素為年齡、糖尿病、疾病嚴重程度(通過順序器官衰竭評估(SOFA)評分進行評估)、圍手術期苯二氮卓的使用、機械通氣和癡呆，癡呆由泰國版老年人認知能力下降修正調查問卷(改良IQCODE)評分>3.42定義。建立以下預測模型:
AUROC為0.84 (95% CI 0.786 ~ 0.897)。截斷值為125時，敏感性為72.1%，特異性為80.9%。14因此，我們對驗證模型很感興趣。為此，在我們醫院進行了內部驗證，而在另外兩家學術醫院進行了外部驗證。既往沒有關於外科icu (SICUs)患者POD預測模型的研究。本研究的目的是驗證所提出的POD預測評分工具在SICUs中的使用，以識別傾向於發展成譫妄的患者。
方法
研究的結果
這是一項多中心前瞻性、觀察性、隊列研究。
研究人群
這項研究是在清邁Siriraj、Ramathibodi和Maharaj Nakorn三家醫院對380名SICU患者進行的。
研究人群包括至少18歲的患者，在Siriraj、Ramathibodi或Maharaj Nakorn清邁醫院(表1)．此外，內部驗證隊列的患者年齡為65歲或以上，並已入住Siriraj醫院SICU15日16停留時間預計超過24小時。在這三家醫院，我們排除了(1)沒有做過任何手術的SICU患者;(2)溝通問題(無法用泰語溝通，或有嚴重的視覺或聽覺障礙妨礙溝通);或(3)在整個ICU住院期間裏士滿躁動鎮靜量表(RASS)得分為- 4或- 5分。圖解了開發和驗證隊列的患者選擇過程的流程圖圖1．
開發和驗證研究流程圖。ICU，重症監護病房;RASS，裏士滿躁動鎮靜量表。
患者和公眾的參與
涉及任何病人。
測量儀器
譫妄評估采用泰國版CAM-ICU (在線補充文件S1)．譫妄由以下四個特征確定:(1)基線精神狀態的變化或波動;(2)注意力不集中;或者(3)意識水平的改變;或者(4)思維混亂。17泰國版本的效度和信度令人滿意(特異性，94.7%;敏感性,92.3%)。8至於意識水平，由RASS評估。它采用10分製，範圍從−5到+4。譫妄亞型記錄為低活性(RASS−1 ~−3)、多活性(RASS +1 ~ +4)和混合型(低活性和多活性)。18關於癡呆，通過泰文版改良IQCODE (在線補充文件S2)．該問卷由32個項目組成，由患者的護理人員對患者進行評估。改進後IQCODE的最佳分值為3.42(靈敏度90%;特異性95%，準確性92%)。19最後，采用急性生理和慢性健康評估II (APACHE II)評分係統和SOFA評分對入院時的疾病嚴重程度進行評估。
患者提供書麵知情同意。每天至少評估兩次譫妄(一次在06.00起的12小時內，一次在18:00後的12小時內)，以及每當患者出現精神變化時。譫妄的常規篩查采用兩步流程。最初，使用RASS評估患者的意識水平。如果評分在- 3到+4之間，評估者進入第二步(對泰國版CAM-ICU患者進行評估)。然而，如果步驟1產生了−4的RASS評分(隻對物理刺激有反應)或−5的RASS評分(對物理和語言刺激無反應)，則不執行步驟2。如果發現患者在第一步中被鎮靜，就會調整鎮靜藥物的劑量。一旦RASS評分達到−3分或更高，就在CAM-ICU對患者進行評估。
第二步是使用泰國版的CAM-ICU，采用標準方法確定患者的譫妄水平。評估從患者術後第一天開始，持續7天，或直到患者出院或死亡。對譫妄患者進行進一步評估，直到CAM-ICU在24小時內呈陰性。隨後通知ICU主治醫師進行進一步處理。
數據收集
與譫妄發生可能相關的誘發和誘發因素被分組為術前、術中和術後變量。術前危險因素是通過回顧個體患者的醫療記錄和與任何代理人的麵談獲得的人口統計學變量。使用改良的IQCODE測量每個患者的認知狀態。19
術中變量來自麻醉記錄。它們包括手術類型(腹部、血管、骨科、泌尿、婦科和頭頸部);入院類型(急診或選修課);操作時間;術中失血;輸血量;以及總液體攝入量術中低血壓被認為是收縮壓低於90mmhg或需要藥物治療。20 21術中低氧血症定義為在任何時間內氧飽和度(由脈搏血氧測量法得出)低於90%。
術後變量主要來自SICU數據記錄。它們是使用機械通氣，物理約束或弗利氏導管;睡眠不足:睡眠不足或受到驚嚇;接觸精神活性藥物(苯二氮卓類、阿片類和鎮靜劑);以及昏迷的存在(RASS評分為−4或−5)。
研究團隊的組建
管理泰國CAM-ICU的臨床研究人員是經過首席研究員培訓的醫生和護士。為了保證評估者之間的可靠性，計算了評估者之間的可靠性分數。一旦他們的kappa得分達到0.8，訓練有素的醫生和護士就被允許進行泰國CAM-ICU評估。
內部和外部驗證
在2016年2月至2017年2月期間進行的一項前瞻性隊列研究開發出預測模型後，我們在2018年4月至2019年12月期間在同一家醫院進行了第二項前瞻性隊列研究，對該模型進行內部驗證。與此同時，我們使用來自泰國其他兩所大學醫院的重症監護手術患者的數據對外驗證了預測模型。他們是Ramathibodi醫院、Mahidol大學和Maharaj Nakorn清邁醫院、清邁大學。這些醫院受過訓練的重症監護護士每天至少使用CAM-ICU兩次。根據個體預後或診斷陳述的多變量預測模型透明報告進行驗證過程，22一種專門為報告開發或驗證多變量預測模型的研究而設計的指南，無論是用於診斷還是預後目的。
統計分析
根據已報道的78%發展預測評分的準確性估計樣本量。14基於80%的估計精度(p=0.80)和4%的誤差(d=0.04)， 5%的alpha (α=0.05)，計算樣本量380例。樣本量計算采用PASS V.14 (NCSS, Kaysville, Utah, USA)估算。
人口統計變量以平均數±標準差或中位數(IQR)表示連續數據，以頻率和百分比表示分類數據。
在兩項驗證研究中，我們將預測模型中每個危險因素的回歸係數乘以觀察到的患者的值。結果是計算出的預測概率，在此基礎上我們建立了一個新的AUROC。最後繪製ROC曲線，根據約登指數、敏感性、特異性和95% CI確定最佳臨界值。尤登指數是真陽性率和假陽性率的差值。最大化這一指標可以從ROC曲線中找到一個最佳的臨界值，獨立於患病率。23日24最後，為了檢驗模型的校正效果，我們使用模型中的係數計算每個隊列中每個患者的線性預測值。我們在邏輯回歸模型中使用這些線性預測器來測試預測規則是否被很好地校準，從而得到校準斜率和截距。校準斜率為1，截距為0表示完美的校準。25日26日使用Windows的PASW統計數據進行統計分析(V.18;SPSS);MedCalc統計軟件(V.17.6;MedCalc Software BVBA，奧斯坦德，比利時)。
結果
病人
患者於2016年2月至2017年2月入組14在2018年4月至2019年12月期間進行內部和外部驗證研究。總共有1437名SICU患者被排除在外圖1招募了380人。內部驗證隊列患者的平均年齡為75.1±7.5歲，而外部驗證隊列患者的平均年齡為56.9±17.3歲。兩個驗證隊列中所有患者的平均年齡為64.1±16.8歲。驗證隊列中超過一半的患者為男性。詳細介紹了人口學和術中數據，ICU住院和使用的藥物表2．內部驗證隊列中高血壓、糖尿病(DM)和心髒病患者的比例高於外部驗證隊列。譫妄的發生率在內部、外部和所有驗證隊列中分別為40.0%、21.3%和28.7%，而在發展隊列中為24.4%。所有隊列中的大多數患者都接受了腹腔內手術。所有驗證隊列的SOFA得分中位數為4 (IQR 1-6)，高於開發隊列的中位數3 (IQR 2-6)。所有外部驗證隊列中苯二氮卓的使用率低於開發隊列的一半(10% vs 25.2%;表2)．
發展研究
在412名被招募的患者中，總共有162人被排除在外圖1．結果，250名患者入選，其中61人(24.4%)出現譫妄(表2)．預測模型由使用顯著危險因素的多重邏輯回歸推導而來。最終的公式需要6個因素(2個定量因素和4個二元因素)。模型公式為:
AUROC為0.84 (95% CI 0.786 ~ 0.897)。臨界值≥125時，敏感性為72.1%，特異性為80.9%。14
驗證研究
預測模型的內部驗證
在前瞻性驗證研究中，我們招募了984名年齡超過65歲的連續患者;然而，834人其後被排除在外(圖1)．其餘150例患者中，60例(40%)出現譫妄(表2)．內部驗證的AUROC為0.76(0.683至0.837;圖2一個)，該AUROC與開發的預測模型AUROC差異不顯著(p=0.092)，校正斜率為0.972，截距為0.009 (圖2 b)．
受試者工作特征(ROC)曲線和計算曲線下麵積(AUC)，以及彙集數據的校準圖。(A和B)譫妄預測評分的內部驗證研究。(C和D)譫妄預測評分的外部驗證研究。(E和F)譫妄預測評分的所有驗證研究。
預測模型的外部驗證
我們對在Ramathibodi和Maharaj Nakorn清邁醫院接受SICUs治療的危重外科患者進行了外部驗證研究。在833名被招募的患者中，603人被排除在外(圖1)．結果，有230名患者入選:62人(27%)在Ramathibodi醫院，168人(73%)在Maharaj Nakorn清邁醫院。外部驗證隊列中譫妄的發生率為21% (表2)．外部驗證的AUROC為0.85 (0.789 - 0.906;圖2 c)，與建立的預測模型AUROC無顯著差異(p=0.865)，校正斜率為0.929，截距為0.006 (圖2 d)．
預測模型的最優截止值
開發、內部和外部驗證隊列的auroc具有可比性(開發隊列的auroc為0.84，內部驗證隊列為0.76，外部驗證隊列為0.85)。由於三個驗證研究之間的預測不存在顯著差異，我們彙集了所有驗證隊列的數據(n=380)。結果顯示109名患者(29%)出現譫妄(表2)．因此，所有驗證隊列的AUROC為0.83(0.785至0.872;圖2 e)．所有驗證研究的再校準顯示校準斜率為0.945，截距為0.007 (圖2 f)．在SICU患者中，區分POD高概率和低概率的最佳臨界值為115。該截斷點的約登指數最高(0.50)，AUROC最佳，敏感性最佳(78.9%)，特異性最佳(70.9%);表3)．後兩個值與發展隊列的敏感性(78.8%)和特異性(70.4%)相似。
討論
考慮到管理譫妄及其隨之而來的並發症的高成本，有必要確定發展該疾病的高風險個體並提供基於證據的預防措施。這一多中心研究證明了提出的模型的內部和外部驗證的性能14用來預測術後進入SICU的患者的POD。在開發環境之外使用模型之前，必須確認模型的預測性能。外部驗證顯示了中等到良好的統計性能，外部隊列的AUROC與開發隊列的AUROC相當。此外，新的截斷值也顯示出最佳的敏感性和特異性值，與開發隊列的靈敏度和特異性值相當。然而，內部驗證隊列的表現不如開發和外部驗證隊列高(AUROC, 0.76)。這是因為內部驗證隊列隻包括65歲或65歲以上的患者，導致譫妄的發生率較高。
近年來，兩種ICU譫妄預測模型——ICU譫妄早期預測模型(E-PRE-DELIRIC)和重新校準的ICU譫妄預測模型(PRE-DELIRIC)已經被開發和驗證。11 27 28這兩種模型目前在臨床實踐和研究中被用於預測icu譫妄的發展。PRE-DELIRIC模型包括入住ICU後24小時內可用的10個預測因子。27E-PRE-DELIRIC由ICU入院時可用的9個參數組成。Wassenaar等29最近對兩種評估工具進行了外部驗證，使用CAM-ICU或重症監護譫妄篩查檢查表進行譫妄評估。研究人員報告了中等到良好的統計表現。然而，這兩個模型的公式相當複雜，使用了幾個參數，而且它們是在混合icu環境下開發的(醫療和外科人群)。鑒於認知障礙(包括癡呆)和疾病嚴重程度已被認為是住院患者譫妄的有力預測因素，30 31E-PRE-DELIRIC係統隻包括認知障礙史，但沒有嚴重程度評分。相比之下，PRE-DELIRIC模型隻包括APACHE II評分，但沒有認知障礙的信息。
目前提出的外科危重症患者POD預測模型有幾個優點。首先，它是專門為外科病人開發的，而且顯示出很高的準確性。此外，它隻使用了5個參數，這使得它相對容易計算。此外，癡呆通過患者的病史和改進的IQCODE評估工具進行評估。之前的一項研究發現，使用改良的IQCODE工具評估老年譫妄患者的癡呆患病率比僅從曆史記錄中獲得的信息高5倍。32因此，提出的預測模型在同一家醫院和另外兩家學術性醫院得到驗證。盡管我們隻招募了老年患者作為內部驗證隊列，AUROC顯示出可接受的值。對於其他兩家醫院SICUs的外部驗證隊列，我們在研究開始前通過確定CAM-ICU評估的評分者間可靠性來進行質量控製。外部驗證樣本和發育驗證樣本的病例組合存在差異。特別是，相對於開發組，外部驗證隊列的年齡更低，機械通氣患者比例更低，癡呆比例更高，苯二氮卓類藥物使用比例更低。盡管如此，模型的鑒別性能顯示了相同的值(開發隊列的AUROC為0.84，外部驗證隊列為0.85)。簡而言之，對於所有驗證隊列，AUROC與開發和外部驗證隊列的AUROC大致相同。評分≥115是預測SICUs譫妄發生的最佳臨界值。該截斷值表現為約登指數最高(0.50)、AUROC最佳、靈敏度最佳(78.9%)和特異性最佳(70.9%)。此外，預測價值取決於疾病在被診斷人群中的流行程度。33一個好的模型必須有足夠的患病率、高敏感性和高特異性，並且在患者出現症狀之前就可以進行診斷。33 34
優勢和局限性
我們研究的重要優勢在於，這是泰國第一個評估SICUs譫妄預測模型性能的多中心研究。早期預測ICU患者譫妄的發展有利於預防方案的實施。這些幹預可以是非藥物性的(如認知刺激、早期活動和增強睡眠)35 36或者是藥理學上的(比如預防性的右美托咪定37高危患者)。
有幾個限製需要解決。首先，隻有CAM-ICU被用於評估譫妄。在目前的工作中，使用該工具評估譫妄的研究人員(醫生和護士)受過良好的訓練，因此他們的評級被認為是準確的。然而，其他研究表明，在日常實踐中由床邊護士進行的譫妄評估的準確性顯示出比我們的臨床研究人員獲得的低敏感性和特異性。38因此，在臨床環境中進行評估的工作人員的技能水平可能會影響預測模型的結果。此外，內部驗證隊列僅包括危重症老年患者。導致最佳敏感性和特異性的最佳臨界值可能與所有驗證和開發隊列不同。此外，風險因素的差異可能會影響預測模型。為了確定譫妄的獨立危險因素，我們沒有對驗證隊列進行邏輯回歸。這是因為內部和外部驗證組的AUROC顯示的預後能力為中等至良好的表現。最後，預測模型僅使用SICU入院時可用的參數。病人在住院期間的任何狀況變化都可能影響他們發生譫妄的可能性。我們的模型沒有考慮到這些變化。
結論
本研究報道的模型可以預測哪些危重外科患者會在SICUs中發生POD。因此，可以識別高危患者，並實施非藥物和藥物預防方案，以改善臨床結果。在一個資源有限的國家，對所有危重症患者實施預防方案是不可行的，因此使用這種選擇性策略是合適的。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項研究是根據1964年《赫爾辛基宣言》確立的倫理標準進行的。該研究於2017年10月20日獲得泰國曼穀Mahidol大學Siriraj醫院醫學院Siriraj製度審查委員會的批準(Si 623/2017，主席Shayakul醫學博士);2017年11月27日，泰國曼穀瑪希多大學Ramathibodi醫院醫學院涉及人體研究的人權委員會(MURA 2017/574，主席、助理教授Chusak Okascharoen醫學博士);2017年11月28日，泰國清邁大學醫學院第四研究倫理委員會(su -2560-05016，主席名譽教授Panja Kulapongs，醫學博士)。受試者在進入研究前獲得書麵知情同意。參與者在參與研究前給予知情同意。
致謝
作者感謝那些慷慨地同意參與這項研究的患者和協助。Chulaluk Komoltri教授，M.P.H.生物統計學，進行統計分析。
參考文獻
腳注
貢獻者OC和AS對研究的設計做出了貢獻。OC, KC和SMorakul參與了數據管理和監督項目。KC, SMueankwan, SMorakul, PD對數據收集有貢獻。CT對數據分析做出了貢獻。OC和CT對結果的解釋和稿件的起草做出了貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。
資金本研究得到泰國瑪希多大學Siriraj醫院醫學院的支持(IO: R016132015)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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