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摘要
背景熊果(Arctostaphylos uva-ursi在一些歐洲國家，人們可以用這種葉子來治療不複雜的膀胱炎。對其提取物和個別成分的抗菌活性進行了觀察在體外；然而，與標準的抗菌療法相比，熊果的療效還沒有被評估。
客觀的本研究的目的是評估熊貓子作為替代療法治療急性無並發症膀胱炎的安全性和非劣性，並與標準抗生素療法(磷黴素)進行比較。
和分析方法這是一項隨機對照雙盲多中心試驗。符合條件的患者將是絕經前婦女，在急性膀胱炎症狀評分(ACSS)典型域和膿尿報告的典型急性無並發症膀胱炎症狀(頻率、急迫性、排尿痛、排空不全、恥骨上痛和可見血尿)總分≥6分。患者將被隨機分配接受3 g單劑量磷黴素粉和2片安慰劑，每天3次，連續7天，或B單劑量安慰劑粉和2片含有烏幼葉幹提取物。至少需要納入504例患者(按1:1分配)以獲得非劣效性，主要終點的非劣效性限值為14%。
第7天無並發症膀胱炎症狀的改善(基於ACSS評分)被定義為主要終點，而一些次要終點，如第7天出現菌尿的患者數量和比例、副作用的頻率和嚴重程度;尿路感染複發、同時使用其他非處方(OTC)藥物和食物補充劑的情況將被確定，以闡明兩組之間更詳細的差異。在90天(80-100天)的隨訪期間，將監測複發次數和治療所用藥物。
道德和傳播這項研究已獲得匈牙利醫學研究理事會科學和研究倫理委員會的批準(IV/4225-1/2021/EKU)。研究結果將通過同行評議的手稿出版傳播。
試驗注冊號碼NCT05055544．
- 尿路感染
- 間質性膀胱炎
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是第一個隨機對照試驗檢查熊果治療簡單的膀胱炎的療效。
將與一線藥物磷黴素的療效進行比較。
這是一項多中心、前瞻性、隨機、非自卑的研究。
經過驗證的評分將用於評估療效。
本研究的一個局限性是研究人群僅限於絕經前的未懷孕成年婦女。
簡介
尿路感染(UTIs)是女性最常見的感染，也是抗生素處方的主要原因之一。1如果在泌尿係統中沒有觀察到解剖或功能異常，則尿路感染被歸類為不複雜的。關於尿路,大腸杆菌是最常見的病原體，其次是葡萄球菌saprophyticus而且糞腸球菌．2 3在臨床實踐中，急性無並發症膀胱炎是根據臨床體征和症狀進行診斷和治療，而不是常規進行微生物學檢查。根據現有的指南，一線藥物包括磷黴素妥美醇、甲氧苄啶-磺胺甲惡唑、硝基呋喃妥因、硝基索林和吡咪唑啉。4 - 7
磷黴素是治療急性無並發症膀胱炎的一線藥物，對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體具有廣泛的抗菌活性，包括大腸杆菌．8 9基於一項大規模的監測研究，大腸杆菌是UTI樣本中最常分離的病原體，對磷黴素高度敏感，敏感率為98.5%。6在大多數已發表的試驗中，實現的短期(7-9天)微生物治愈率超過80%。10 - 12在最近的一項研究中，磷黴素治療後第14天的細菌學成功率為73%，而臨床成功率為66%。13根據已發表的證據，單劑量3克磷黴素曲美摩被認為足以治療無並發症的下段尿路感染。
細菌耐藥性是抗生素使用的主要限製因素之一。盡管磷黴素對耐藥菌株具有活性(例如，耐多藥菌株)大腸杆菌)，磷黴素耐藥性是一個日益嚴重的問題。14在西班牙，1997年至2009年間，磷黴素耐藥的發生率從4%增加到11%。15
熊果葉在傳統醫學中被用於治療急性膀胱炎。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)承認，草藥茶、植物粉末以及特定提取物的傳統藥用價值，可用於治療輕微複發性下尿路感染的症狀，如女性排尿時的灼燒感和/或頻繁排尿。16熊莓葉提取物和植物中存在的對苯二酚衍生物的抗菌作用已被證實在體外研究，包括幾種泌尿病原體。熊莓葉提取物(提取溶劑乙醇70%)對多種生物具有抗菌活性，包括大腸杆菌．17對苯二酚的藥代動力學也得到了研究，證實了這些化合物的分泌進入尿液。18不幸的是，目前尚無對苯二酚衍生物在急性無並發症膀胱炎患者中的藥代動力學數據，也沒有熊梅葉除對苯二酚衍生物外的次生代謝產物的抗菌活性的數據。總的來說，雖然有數據表明熊果成分的抗菌活性大腸杆菌目前還沒有直接證據證明它們對人類的臨床療效。
熊果葉中草藥製劑已被公認為傳統藥物，但與抗生素治療相比，其療效尚未得到臨床試驗的證實。到目前為止，還沒有關於熊子果的耐藥性報告。缺乏耐藥性，以及治療的成本效益可能是使用這種植物作為藥物治療急性無並發症膀胱炎的主要優勢。在一項研究中，將其療效與布洛芬在改善症狀方麵進行了比較，19在一項正在進行的試驗中，磷黴素被用作比較劑。20.本研究的目的是評估熊莓葉幹提取物在急性uUTI的臨床療效和安全性方麵與標準抗生素的非劣效性。
和分析方法
試驗設計
研究方案遵循2013年SPIRIT(標準方案項目:介入試驗建議)聲明。21本研究是一項多中心、隨機、對照、雙盲試驗，評估非劣效性。配置比例為1:1。符合條件的患者將被隨機分配到A組(單劑量磷黴素粉和2片安慰劑，每日3次)或B組(單劑量安慰劑粉和2片熊果片，每日3次)。試驗將在2022-2023年進行。
審判組織、委員會和委員會
BRUMI的相應中心和設計者(Bear貝瑞在治療急性unco中的作用米pl我該試驗由Pécs大學醫學院轉化醫學中心(協調機構和讚助機構，www.tm-centre.org)和匈牙利植物治療研究小組。
指導委員會(SC)將由Péter Hegyi (Pécs，匈牙利大學)領導。成員將是dezsbudapest Csupor, András Jávorházy (Pécs，匈牙利大學)和Péter Nyirády (Semmelweis大學，布達佩斯)。SC將在研究期間就所有相關問題(包括退學學生)作出決定。委員會也將有獨立的成員，最高委員會將包括一名患者代表。SC將主要監督試驗，並對所有關鍵問題(規程偏差、退出等)做出決定。
國際翻譯谘詢委員會(ITAB)將包括泌尿科醫生、微生物學家和植物治療專家。小組委員會會持續監察研究的進展，並會向委員會提供意見。這項研究是由小組委員會和小組委員會共同設計。該研究由Pécs大學、匈牙利科學院和國家研究、發展和創新辦公室資助。發起者都沒有參與研究的設計，他們也無權訪問數據庫管理或隨機化代碼。
讚助商
BRUMI研究的發起者是Pécs大學醫學院。主辦方沒有參與研究的設計，也無權訪問數據庫。
患者和公眾的參與
患者或公眾沒有參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
參與中心
研究參與者從匈牙利的兩個中心招募:Pécs、Pécs大學泌尿科診所和布達佩斯塞梅爾韋斯大學泌尿係。參與者將從訪問研究中心的具有急性無並發症膀胱炎症狀的患者中招募。
研究人群
所有到參與中心就診的診斷為無並發症UTI的絕經前女性患者將被告知參加BRUMI研究的可能性。同意書簽署後，使用分組隨機化協議的電腦將對患者進行隨機分組(圖1）.
參會人員流程圖(SPIRIT 2013聲明)。非甾體類抗炎藥;SPIRIT，標準方案項目:介入試驗建議;UTIs，上尿路感染。
納入和排除標準
未懷孕的成年婦女在絕經前(月經消失1年)患有急性無並發症膀胱炎將納入研究。急性非複雜性(單純性)膀胱炎定義為急性尿路感染，症狀為排尿困難、排尿頻率增加、尿急和下腹痛(恥骨上痛)，即推測局限於膀胱;沒有上呼吸道或全身感染的跡象或症狀。急性非複雜性(單純性)膀胱炎缺乏表明膀胱以外感染的體征或症狀，包括:(1)體溫升高(37.7°C)或發熱;(2)全身性疾病的其他體征或症狀(包括寒戰或嚴寒、嚴重疲勞或超過基線的不適);(3)腰痛;(4)肋椎角壓痛。22符合條件的患者將是絕經前婦女，在急性膀胱炎症狀評分(ACSS)中報告的典型uUTI症狀(頻率、急迫性、排尿疼痛、排空不全、恥骨上疼痛和可見血尿)和膿尿(10個白細胞/毫米)的總和得分≥6分3.在中流標本中)第0天第23 - 25
排除標準為:(1)任何腎髒疾病;(2)上泌尿道感染;(3)尿路畸形;(4)先天性泌尿係統疾病;(5)導管使用;(6)懷孕;(7)母乳喂養;(8)最近14天內用熊果自藥;(九)上年度有五次以上熊果處理的;(11)同時使用其他抗生素和非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥); (12) contraindication for study drugs; (13) active malignancy and (14) immunodeficiency, including immunosuppressive treatment.
隨機和盲
受試者將被分為兩組(1:1)，在每個中心接受兩項研究治療中的一項。隨機分配將通過使用一個預先定義的名單進行，該名單的分配規模為4人，按招聘中心分層，使用計算機生成的隨機序列。醫務人員(如記錄患者病史、檢查患者、收集尿液標本、分發研究藥物、日記和問卷的人員)、進行數據分析的統計人員以及接受研究藥物的患者在分配治療時將被蒙蔽。PB(不參與臨床研究)將協調藥物包的準備。包裝將為每個病人分別準備，並隻貼上個別代碼。
幹預措施
所有符合條件的患者將被隨機分配接受單劑量磷黴素(3g)粉末溶解在75毫升水中和兩片安慰劑片，每天三次，持續7天;或單劑量安慰劑粉末溶解在75毫升水中和兩片熊果片，每天三次，持續7天。
研究藥物如下:(1)磷黴素曲美摩為單硬膜，含磷黴素3 g(以磷黴素曲美摩為5.631 g) /包);(2)熊莓片為熊膽醇，含熊膽醇幹提取物Arctostaphylos uva-ursi(l)Spreng葉提取物(DER 3.5 -5.5: 1, v / v乙醇萃取溶劑60%),238.7 - -297.5毫克/平板電腦,提取相應的70毫克對苯二酚衍生品,表示為無水熊果苷。熊果葉提取物和磷黴素曲美摩都將根據SPCs的建議使用。安慰劑產品將與積極治療藥物在外觀上相同(在抗生素粉末安慰劑的情況下，顏色和味道也相同)。
研究藥物(磷黴素曲美氨醇和熊果葉提取物)的劑量是根據治療無並發症尿路感染的國際指南和歐盟草藥專論選擇的Arctostaphylos uva-ursi(l)Spreng。，folium.4 5 16
患者將被安排在第7天進行隨訪。在研究開始(第0天)和第7天，患者將被要求填寫一份ACSS自我報告問卷。23在研究開始和第7天隨訪時，收集中遊尿液標本，以評估細菌尿(病原體的存在和菌落形成單位(CFU)數)和尿液pH值。第0天收集的尿液樣本也將用於排除懷孕的可能性。
結果
我們試驗的主要終點是治療7天後無並發症膀胱炎症狀的改善。症狀的改善將在第0天和第7天根據以下預定義的閾值使用經過驗證的匈牙利版ACSS來確定:典型症狀的總結評分≤5分，無項目>1(輕微)，“尿中可見血”陰性。26日27日
次要終點包括(1)尿<10的患者數量3.顯著菌尿患者第7天CFU/mL (CFU>105在D0 /毫升);(2)治療開始後7天尿中病原體平均CFU數;(3)副作用發生的頻率和嚴重程度;(4) UTI複發(好轉後90天隨訪;使用ACSS評估複發的嚴重程度和診斷)和(5)在7天治療試驗期間開始服用的其他OTC藥物和食物補充劑的同時使用。
統計分析和樣本量計算
樣本量估計
樣本量計算表明，需要納入504例患者(1:1)以確認或拒絕主要終點假設，即基於第7天ACSS評分的無並發症膀胱炎症狀改善(80% vs 77%;非劣勢邊際值:14%)，輟學率為15%，動力為80%。在這一計算中，我們考慮了不同抗生素治療UTI的臨床治愈率(79%-92%)。28使用Stata V.16 (StataCorp)對二分主要終點進行樣本量計算。
統計分析
描述性統計-平均，中位數，標準差，四分位數和相對頻率-相對風險(二分類變量)為主要終點。統計分析的誤差概率為0.0294 (i型誤差概率)。在達到計劃樣本量的10%後進行安全性分析。將為主要端點計算OR。統計分析將使用R核心團隊(2022;R統計計算基金會，維也納，奧地利)。
臨時的分析
在達到計劃樣本量的50%後，將進行預先確定的中期分析。我們將計算主要終點的統計能力，這將決定是否應加入其他受試者。如果達到80%的統計功率，則不再需要更多的受試者，並應用早期停止。我們將首先在中期分析中檢驗我們的假設，並在研究結束時進行最終分析。因此，應該調整p值，以減少第I類錯誤的概率;因此，校正後的顯著性水平(p值)將為0.0294。
研究持續時間
本研究計劃於2022年10月1日開始，計劃於2023年9月1日結束。
流和時機
招生
出現無並發症尿路感染症狀的患者將由研究醫師進行檢查，並在參與的臨床中心評估是否有資格參加試驗。符合條件的患者將被要求對該研究給予知情同意。患者將被要求完成ACSS症狀問卷，並記錄詳細的病史、症狀持續時間、嚴重程度和活動障礙。症狀評估將根據ACSS問卷涵蓋典型症狀，如排尿困難、急迫性、頻率和下腹痛，評分從0(無)到3(強烈)。uti相關活動障礙包括症狀障礙(見上文)，評分從0(無)到3(強)。資料將由實習人員傳送至電子個案報告表格(eCRF)。在報名時，將收集中遊尿液樣本(每個參與者一個樣本)，以檢測膿尿，對尿液進行微生物分析，並排除懷孕的可能。在完成上述任務後，參加者將被分為兩組，在每個中心接受兩項研究治療中的一項(圖1）.
研究過程和隨訪
在隨機分組後，研究藥物、記錄不良事件的問卷調查以及在7天治療試驗期間開始的其他藥物(止痛藥、抗生素或其他OTC藥物)和食物補充劑的同時使用將由研究護士(表1）.
患者將被要求在睡前最後一次排尿後的第一個晚上服用研究藥物1包，每天3次2片，連續7天。患者還將被要求在日記中連續7天記錄不良事件和同時使用其他藥物(止痛藥、抗生素或其他OTC藥物)和食物補充劑的情況。日記將在第7天由指定的研究護士收集。
患者將被要求在第7天返回中心進行隨訪，完成ACSS問卷調查並歸還日記。臨床療效定義為ACSS六種典型症狀的總評分不超過5分，無>1項，無可見血尿。此外，為了評估治療組的療效，還將在第7天收集中段尿標本(每個患者一個樣本)。微生物學療效將在顯著菌尿患者亞組中確定(CFU >105/ml)與CFU值為10的對照3.-10年4/毫升vs < 103.細菌尿消除(CFU <103.根據EMA(歐洲藥品管理局)和FDA(美國食品和藥物管理局)的指南，第7天。24日25日ACSS的調查問卷(10份/例)將分發給患者，要求患者每次複發泌尿道感染時填寫一份調查問卷。
第90天將有一個長期的隨訪記錄，屆時將聯係患者收集ACSS問卷，並對患者進行采訪，了解UTI複發次數、UTI相關會診、病假天數以及為UTI服用的藥物和食物補充劑。上述數據將由研究護士轉移到eCRF。
數據管理
數據處理
數據處理將由數據監控委員會(DMC)進行保密和匿名處理。將使用eCRFs。首席調查員將擁有數據庫的全部訪問權限。研究人員應確保eCRF中數據的準確性、完整性和可讀性。詳細的數據流將在數據管理計劃中描述。數據完成eCRFs將在DMC根據驗證數據清洗計劃經理的指導下數據。對ecrf的所有更改都將記錄在案。
討論
雖然熊果葉草藥製劑可作為藥物，但其臨床療效和安全性尚未得到證實的急性無並發症膀胱炎。對其療效的評估是最重要的:如果它沒有足夠的臨床療效，就不應考慮作為抗生素治療的替代方案;然而，如果它不次於磷黴素，它可以作為傳統抗生素磷黴素的替代品。本研究旨在評估熊果葉與磷黴素對急性無並發症膀胱炎患者的非劣效性。
本臨床試驗的結果將有助於修改對無並發症膀胱炎的治療建議。如果熊果葉被證明不劣於磷黴素，那麼在長期內，治療非複雜性膀胱炎的方法可能會發生改變，這可能會導致抗生素處方的減少，進而降低抗生素耐藥率。
道德和傳播
該研究已獲得匈牙利醫學研究理事會科學和研究倫理委員會的批準(IV/4225-1/2021/EKU)。
本臨床研究將在《赫爾辛基宣言》之後進行。它將按照議定書、臨床良好規範(GCP) (2001/20/EEC, CPMP/ICH/135/95)、指定的標準操作程序以及與行為國相關的當地法律和法規進行。該研究已獲得匈牙利醫學研究理事會科學和研究倫理委員會的批準(IV/4225-1/2021/EKU)。所有患者自願簽署知情同意書，表示同意參與。
在研究期間，所有研究人員將在一份單獨的表格上報告不良或嚴重不良事件，該表格必須同時發送給SC和DMC。如果出現任何不良反應或嚴重不良反應，SC將進行討論，如果確認不良反應，則將報告給相關機構和國家倫理委員會(http://www.ett.hu/tukeb.htm）.
這項研究的結果將通過出版同行評議的手稿和在國家和國際科學會議上發表來傳播。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者BT:範本,寫協議。NV:編寫協議、方法。AJ, SV和NG:方法，協議的關鍵修訂。鉛、廣州、KN, RL BC-L, PH值,PN和KN:關鍵修改的協議。DC:概念化，編寫協議，監督。
資金中心費用(IT、生物統計學、試驗組織等)由Pécs大學承擔，匈牙利科學院的動量補助金(LP2014-10/2014);國家研究、發展和創新辦公室的經濟發展和創新業務項目贈款和高引用出版物贈款(GINOP-2.3.2-15-2016-00015, KH-125678)。由於本研究不需要額外的治療，一般醫療費用由國家醫療保健係統承擔(補助金編號不適用)。這項研究是在Pécs大學轉化醫學中心的幫助下設計的。本中心致力通過研究活動改善病人的生活(http://www.tm-pte.org/）.
免責聲明作者R. Länger的文章並不一定代表奧地利AGES Medizinmarktaufsicht / BASG的觀點，也不代表歐洲藥品管理局(各委員會)的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。