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摘要
簡介利伐沙班是預防非瓣膜性心房顫動(NVAF)患者中風最常用的非維生素K拮抗劑之一。亞洲和非亞洲人群存在不同的個體暴露，日本和非日本受試者的劑量選擇也不同。很少有研究研究利伐沙班在中國患者中的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)，為劑量選擇和個體化治療提供了堅實的參考。
方法與分析這是一項單中心前瞻性研究。根據預先確定的納入標準，招募利伐沙班治療的中國非瓣瓣性房顫患者。在穩定狀態下，門診和住院患者均采用不同的采樣策略采集血液樣本。利伐沙班血漿濃度、Xa因子活性、凝血酶原時間和候選基因的單核苷酸多態性將被評估。在入組後3個月和6個月將進行隨訪，以收集關於安全性和有效性結果的信息。非線性混合效應建模策略將用於開發利伐沙班的人群PK-PD模型。
倫理與傳播本研究已獲複旦大學華山醫院倫理委員會批準(KY2020-016)。研究結果將提交給同行評議的期刊，並與公共衛生當局共享。
試用注冊號ChiCTR2100046685。
- 抗凝
- 臨床藥理學
- 中風藥物
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
非線性混合效應建模策略將用於評估利伐沙班在中國非瓣膜性房顫患者中的人群藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特征。
將測量利伐沙班血藥濃度、Xa因子活性和凝血酶原時間。
將對影響利伐沙班PK或PD的潛在臨床和遺傳因素進行全麵評估。
基於模型知情的精確給藥，將提出針對中國患者的利伐沙班個體化給藥策略。
相對較小的樣本量可能會限製對劑量-暴露-療效/安全性關係的進一步解釋。
簡介
心房顫動(AF)是最常見的心律失常，與非房顫患者相比，缺血性卒中的風險增加了5倍，死亡風險增加了2倍。1 2非瓣膜性房顫(NVAF)，是指沒有機械假心瓣膜或中度至重度二尖瓣狹窄的房顫，約占所有房顫人群的95%。3.抗凝治療在預防非瓣膜性房顫患者卒中和栓塞中起著關鍵作用。4歐洲指南表明，非維生素K拮抗劑(NOACs)用於預防非瓣膜性房顫患者的中風。5在所有已上市的noac中，利伐沙班是使用最多的noac之一。6 7
利伐沙班直接抑製Xa因子(FXa)活性。8快速吸收後，約三分之二的利伐沙班由肝細胞色素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)、CYP2J2和cypp獨立機製代謝。另外三分之一通過腎髒途徑作為不變藥物消除。p -糖蛋白和乳腺癌抵抗蛋白參與腎活性分泌。8因此，對於腎功能中度受損的患者，減少劑量是必要的。８ ９
來自以往臨床試驗和實際研究的數據已被用於開發利伐沙班的人群藥代動力學(PK)或藥代動力學-藥動力學(PK-PD)模型，以量化非瓣瓣性房顫患者PK和/或PD的變化。10 - 13白人非瓣瓣性房顫患者的標準利伐沙班劑量為20mg，而基於模型的PK研究為日本患者選擇了15mg，該研究表明，日本患者服用15mg和白人患者服用20mg的劑量相當。12兩種劑量策略的有效性和安全性已在之前的大型三期試驗(即ROCKET AF和J-ROCKET AF)中得到證實。14日15在健康的中國誌願者中進行的研究表明，PK和PD與健康的白人誌願者相當。人們認為，固定的利伐沙班劑量可以施用於所有患者，而不管其種族。16日17因此，根據國家藥品監督管理局和《中國房顫患者卒中預防指南》，利伐沙班在中國的標準劑量為20毫克。18
亞洲臨床醫生傾向於為非瓣瓣性房顫患者開出較低劑量的利伐沙班。19日至22日這可能部分歸因於noac治療的亞洲患者比非亞洲患者體重更輕，既往中風患病率更高，出血風險更高。23日24然而，其他亞洲群體是否應該選擇較低劑量的利伐沙班仍存在爭議。迄今為止，很少有研究探討利伐沙班治療中國非瓣瓣性房顫患者的PK和PD特征。
在此，我們旨在開展一項前瞻性研究，評估中國非瓣瓣性房顫患者利伐沙班的人群PK-PD，探討影響PK和PD的潛在變量，為利伐沙班的個體化治療提供參考。
方法
研究設計
本研究是一項單中心前瞻性研究，旨在評估中國非瓣瓣性房顫患者利伐沙班的人群PK和PD特征。符合入選標準的患者於2021年6月至2023年6月在複旦大學華山醫院入選。本研究不會影響患者的藥物治療。利伐沙班的劑量選擇將由臨床醫生進行。血液樣本將用於測量利伐沙班血漿濃度、FXa活性和凝血酶原時間(PT)。在入組3個月和6個月後，將對每位患者進行麵對麵訪談。本研究的流程圖見圖1．
學習流程圖。SNPs，單核苷酸多態性;UPLC-MS/MS，超高效液相色譜串聯質譜。
所有參與者將提供一份書麵知情同意書。本研究將遵守《赫爾辛基宣言》的原則，並已獲得複旦大學華山醫院倫理委員會的批準。
患者及招募策略
年齡≥18歲的門診或住院患者，根據心電圖診斷為非瓣瓣性房顫，並處方利伐沙班。非瓣膜性房顫合並瓣膜性心髒病的患者將被排除在研究之外;(二)懷孕的;(3)有惡性腫瘤病史;(4)嚴重肝腎功能不全(Child-Pugh B級或C級;肌酐清除率(CrCl) <15 mL/min);(五)凝血功能異常或者有血小板減少等易出血疾病的;(6)因急性疾病住院，包括急性胃腸出血、活動性心內膜炎、急性臨床肝炎、急性心力衰竭、急性腎功能衰竭等研究人員認為可能影響利伐沙班PK或PD的疾病;(7)同時參與其他藥物臨床試驗的患者。
數據收集
數據將在獲得每位患者的知情同意後收集。人口統計信息將包括年齡、性別、體重、身高和生活方式(吸煙和飲酒狀況)。臨床信息將包括共病(高血壓、糖尿病、高脂血症、慢性腎病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)和血管疾病)、卒中和出血病史。實驗室信息包括血常規檢查(白細胞、紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數)，肝功能指標(丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸、堿性磷酸酶、γ -穀氨酰轉肽酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白)，腎功能指標(血尿素氮、尿酸、血清肌酐、血清胱抑素C)，血糖(空腹血糖、餐後血糖和糖化血紅蛋白)、血脂(膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白)、凝血功能(活化部分凝血活蛋白時間、PT、凝血酶時間、國際標準化比值(INR)和d -二聚體)。處方信息將包括可能與利伐沙班相互作用的聯合藥物治療，如抗真菌藥物和抗血小板藥物。還將記錄每位參與者的利伐沙班劑量、給藥時間和與食物共給藥情況。
肌酐清除率將使用Cockcroft-Gault公式進行估計。25估計的腎小球濾過率將在腎髒疾病方程中使用改良的飲食來估計26和CKD流行病學協作方程。27
患者和公眾參與
患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
血液采集和儲存
抽取血樣進行利伐沙班PK和PD檢測，包括利伐沙班血藥濃度、FXa活性、PT。住院患者和門診患者采用不同的采樣策略。對於住院患者，在利伐沙班給藥前(定義為低穀樣本)、給藥後2-4小時(定義為峰值樣本)和給藥後6-8小時取3份穩態血樣。對於穩定狀態的門診患者，每次隨訪均采用機會抽樣策略采集血液樣本。采樣時間將被準確地記錄下來。
樣品(2.7 mL)將收集到0.109 mol/L檸檬酸三鈉(Na3.C6H5O7)用於凝血試驗(FXa活性和PT)的管和2 mL樣品將收集到含乙二胺四乙酸(EDTA)的管中用於利伐沙班血藥濃度測量和DNA提取。血液樣本將在采集後4小時內進行處理。血小板不足的血漿和血細胞將通過2500×g在20°C下離心15分鍾製備，然後在−80°C下立即冷凍。
中風和出血風險評估
CHA2DS2-VASc (CHF，高血壓，年齡≥75歲，糖尿病，既往中風或短暫性缺血發作，血管疾病，年齡65-74歲，女性)將用於評估中風的風險。高血壓、腎/肝疾病、卒中史、出血史或出血易感、不穩定INR、年齡˃65歲、易出血藥物使用和飲酒)將被用於評估出血風險。當參與者作為基線入組時，將計算CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分。
安全性和有效性
所有參與者將於入組後3個月和6個月在華山醫院隨訪，並通過麵對麵訪談收集安全性和有效性結果。如果患者不能按時完成麵對麵訪談，將通過電話收集相關資料。在每次來訪時，研究者將對上次來訪至今期間的安全性和有效性事件進行評估。出血是根據國際血栓和止血學會的標準進行分類的。28 29大出血定義為致命出血，危重部位有症狀性出血，導致血紅蛋白水平下降≥20 g/L，或導致輸血≥2u的全細胞或紅細胞計數。臨床相關的非嚴重出血(CRNM)是指至少符合以下標準之一的任何出血跡象或症狀:(1)需要醫療專業人員的醫療幹預;(2)導致住院治療或提高護理水平;(3)促使麵對麵(而不僅僅是電話或電子通信)評估。主要的安全結局是主要或CRNM出血並發症的比例。次要結局為(1)主要並發症的比例和(2)CRNM出血並發症的比例。療效事件定義為血栓栓塞事件，包括缺血性卒中、短暫性缺血性發作和外周動脈血栓栓塞。主要療效結果是血栓栓塞事件的比例。
生物分析法
利伐沙班的血藥濃度將使用靈敏和有效的超高效液相色譜串聯質譜法測定。校準範圍為1 ng/mL(定量下限，LLOQ)至1000 ng/mL。低、中、高對照樣品的準確度為85.9% ~ 105%。盤中和日間精度將低於5%。
此外，FXa檢測也將使用Biophen DiXal試劑盒(Hyphen BioMed，法國)進行。本試驗是基於抑製恒定和過量的FXa。剩餘的FXa水解FXa特異性顯色底物。副硝基苯胺，然後從底物中釋放出來，可以通過測量405nm處的吸光度來測量，它與樣品中利伐沙班的濃度成反比。Biophen DiXal校準器和控製器將用於所有樣品。對於定量測量值<80 ng/mL的樣品，Biophen DiXal Low重複測量將被視為最終測試結果。PT將使用Thromborel S試劑盒(Siemens Healthcare diagnostics, Erlangen, Germany)進行檢測。FXa檢測和PT檢測均使用CN6000混凝分析儀(TOA醫療電子，神戶，日本)，根據製造商提供的協議進行。
基因分型
將分析參與PK過程的4個基因的單核苷酸多態性(SNPs)，即atp結合盒亞家族B成員1 (ABCB1)、atp結合盒轉運體G2 (ABCG2)、細胞色素P450 (CYP) 3A4/5。千人基因組計劃的資料(https://www.internationalgenome.org/)和國家生物技術信息中心的dbSNP數據庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)將結合起來選擇候選SNP，並使用Haploview軟件(V.4.20，https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview)．該標準包括:(1)在北京漢族和南方漢族人群的HapMap數據庫中，小等位基因頻率為˃20%2閾值為0.8。
從EDTA管中提取的血細胞將用於基因分型。根據製造商的協議，使用天根DNA試劑盒(DP348，天根生物技術，北京，中國)提取基因組DNA。基因型檢測將使用MALDI-TOF質譜儀分析。
利伐沙班人群PK-PD評價
利伐沙班群體PK和PD分析將依次進行。利伐沙班濃度將建模為PK數據;FXa活性和PT將建模為PD數據。
利伐沙班的藥代動力學將在以往研究的基礎上采用口服單室模型進行描述。10 30PK參數，包括一階吸收速率常數(k一個)、表觀口腔清除率(CL/F)和表觀分布容積(V/F)將被估計。將包括之前確定的影響PK參數的變量和潛在協變量，如年齡、體重、血清肌酐(SCr)和CrCl，以評估其影響。有潛在影響的伴隨藥物將在所有患者中進行合並性測試˃20%。連續變量將通過比例、指數或冪函數進行測試，不連續變量將使用尺度函數進行測試。協變量的選擇將按照逐步的方法進行，並且在生理上是合理的。
個體PK參數將使用POSTHOC方法從最終種群PK模型中估計，並將包括在順序PD分析中。直接線性，近線性或E馬克斯模型將用於利伐沙班濃度與PD標誌物之間的關係。結構PD模型的選擇將基於赤池信息準則、貝葉斯信息準則和估計精度。PD標記物的協變量選擇策略與利伐沙班PK模型相似。最終模型將通過擬合優度、視覺預測檢驗和非參數自舉來評估。
樣本量的測定
總體PK和PK- pd研究的患者數量和樣本量沒有參考範圍。參考以往研究的樣本量，13 31 32我們的目標是至少招收50名門診患者和150名住院患者。鑒於住院患者給藥時機和服藥依從性控製較好，因此僅使用住院患者的數據進行人群PK-PD分析。此外，門診患者的數據將用於模型評估。
統計分析
使用R軟件(V.3.6.0)進行統計分析。連續變量將以均值±標準差表示。各組將使用t檢驗進行比較。分類變量將顯示為數字和百分比。分組將使用Fisher精確檢驗或χ進行比較2測試。非線性混合效應建模將使用NONMEM軟件(V.7.4;ICON開發解決方案，埃利科特城，馬裏蘭州，美國)的一階條件估計與交互方法。協變量的選擇將基於似然比檢驗和逐步方法。正向納入的標準是目標函數值至少下降3.84 (p<0.05, df=1)，逆向排除的標準是目標函數值至少下降6.63 (p<0.01, df=1)。使用R (V.4.1.1)和Xpose (V.4.3.2)軟件包完成統計分析和診斷圖。所有snp將使用χ進行分析2評價Hardy-Weinberg平衡的檢驗。
倫理與傳播
本研究已獲複旦大學華山醫院倫理委員會批準。將獲得所有參與者的知情同意。本研究的結果將在結構臨床前PKPD分析的手稿中進行總結，並提交給同行期刊。原始資料將保存在複旦大學華山醫院。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者X-QL、M-MY和C-LM構思並設計了試驗。X-QL和C-LM編寫研究方案。X-QL將進行樣品采集和PK-PD分析。Y-FZ將參與生物分析並進行研究報告。H-YD和M-MY將參與患者收集和數據概述。M-KZ和C-LM申請資助。所有作者討論了本研究的規劃，進行了報告，並同意最終發表。
資金本研究得到上海市“醫學之星”青年發展計劃(青年醫學人才-臨床藥師計劃)和上海市臨床重點專科項目-臨床藥學to M-KZ (shslczdzk06502)的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。