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摘要
客觀的以確定高危前列腺癌術前分期是否配合18F-sodium-fluoride (18F-NaF)正電子發射斷層掃描(PET)可降低骨骼轉移的風險。
設計全國範圍內，使用真實數據的基於人群的隊列研究。
設置這項研究使用了國家健康登記處，包括2011年至2018年丹麥的所有地點。
參與者2011年至2018年接受根治性前列腺切除術的新診斷高危前列腺癌患者。根據術前成像方式將患者分為兩組18F-NaF PET或骨顯像。
主要指標骨相關事件(SREs)的風險作為根治性前列腺切除術後骨轉移的代理。次要終點為總生存期。
結果2011年1月1日至2018年12月31日，4183名高危患者接受了根治性前列腺切除術。在這些患者中，807例(19.3%)接受了18F-NaF PET和2161例(51.7%)行骨顯影。其餘30%采用不同的成像方法檢查或未進行成像。使用治療加權的逆概率來控製潛在的混雜，經曆SRE的患者的人力資源18F-NaF PET組與骨顯像組的比值為1.15 (95% CI 0.86 ~ 1.54)。接受治療的患者3年生存率為97.4% (95% CI 96.1 ~ 98.7)和97.1% (95% CI 96.4 ~ 97.9)18分別為F-NaF PET和骨顯像。
結論高危前列腺癌患者接受術前分期18與接受骨顯像的患者相比，F-NaF PET並沒有顯示出前列腺切除術後發生SREs的較低風險。兩組患者的生存率相似。
- 核醫學
- 腫瘤學
- 流行病學
- 泌尿腫瘤
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
注冊數據提供關於臨床實踐的臨床影響的真實數據。
這項研究使用高質量的注冊數據確定了來自丹麥所有機構的大型隊列。
常規收集的健康數據並沒有專門為本研究的目的進行登記，導致了少量的數據缺失。
以治療的逆概率加權的回歸分析確保了所有測量混雜因素的考慮，並通過適應證解決了混雜問題。
簡介
前列腺癌是西方世界最常見的惡性腫瘤之一，2020年報告的新病例超過140萬例。1前列腺癌經常轉移到骨骼，這與顯著的發病率和死亡率相關。2 3早期骨轉移的準確檢測對於後續治療的決策至關重要。在診斷時，根據前列腺特異性抗原(PSA)水平、Gleason評分和臨床腫瘤分期(t期)來確定複發風險。4中危或高危患者通常通過影像學進行術前分期。國際泌尿學和腫瘤學指南推薦使用99m锝標記膦酸鹽(99mTc)進行骨閃爍造影，以評估原發性骨轉移。4個5
然而，一些研究表明，骨特異性正電子發射斷層掃描(PET)示蹤劑18F-sodium-fluoride (18F-NaF)在檢測骨轉移的診斷準確性方麵優於骨顯像，包括較少的模棱兩可的結果。6 - 8在以往的研究中，骨顯像檢測骨轉移的敏感性在57% ~ 97%之間，特異性在57% ~ 80%之間。6 - 9相比之下，敏感度18在大多數研究中，F-NaF PET對骨轉移的診斷範圍為81% ~ 100%，特異性為71% ~ 100%。6-8 10 11由於骨顯像的準確性較低，誤診患者的風險很高，可能導致不理想的治療策略。在懷疑轉移的患者中，使用18在6%-12%的前列腺癌患者中，F-NaF PET替代骨顯像可影響患者的管理策略。12日13然而，沒有研究證明患者管理策略的後續變化是由18F-NaF PET及其改進的診斷準確性在死亡率、發病率和生活質量方麵給予任何患者好處。因此，我們對丹麥診斷為前列腺癌的男性進行了一項隊列研究，這些男性要麼接受骨閃爍檢查，要麼接受骨閃爍檢查18F-NaF PET作為治療性前列腺切除術前主要分期的一部分，以檢查術前成像方式的類型是否與根治性前列腺切除術後的總生存期和骨骼相關事件(SREs)相關。
方法
研究人口和數據來源
這項全國性的基於登記的隊列研究是在丹麥進行的，丹麥約有580萬居民。在丹麥，所有居民都享受由國民保健服務提供的免費、稅收支持的保健服務。所有居民在出生時，由民事登記中央辦公室分配一個唯一的10位民事登記號碼。這一數字使丹麥所有以人口為基礎的登記處具有明確的聯係。14臨床醫生向登記處報告是強製性的，這確保了醫療信息的高度完整性。應用數據包括丹麥癌症登記處的全國信息，15民事登記製度、16丹麥國家病人登記處，17實驗室研究結果登記冊18丹麥前列腺癌數據庫19丹麥國家病理學登記20.以及死因登記冊21在線補充附錄1,p1提供在前列腺癌特征、治療、結果和協變量注冊表中發現的代碼的詳細描述。此外，該研究是根據加強流行病學指南中觀察性研究的報告進行報道的，並在在線補充文件．
診斷男性前列腺癌
在研究期間沒有正式的前列腺癌篩查計劃。因此，男子被轉到泌尿科懷疑前列腺癌。我們使用丹麥國家患者登記處確定了一個隊列，該隊列由2011年至2018年首次診斷為前列腺癌的男性組成，他們接受了根治性前列腺切除術。這個登記是1977年為住院病人建立的;自1995年以來，醫院的門診就診也包括在內。17登記包括入院和出院日期、診斷(ICD-10代碼)、手術程序和治療信息。該登記冊中前列腺癌診斷的有效性先前已進行了評估，發現其陽性預測值接近90%。22
風險分類
根據歐洲泌尿外科協會(EAU)的前列腺癌風險分類，我們將隊列限製為術前癌症複發高風險的患者。EAU將PSA大於20 ng/mL或Gleason評分>7或t期T2c為最低值的患者定義為高危患者。4PSA值檢索自丹麥實驗室結果登記冊，其中包括丹麥五個地區中的四個地區的實驗室數據。18最後一個區域的數據直接從相關區域數據庫獲得。Gleason評分來自病理登記簿，其中包含了自1997年以來在丹麥進行的所有病理檢查的信息。t期來自丹麥癌症登記處，該登記處前瞻性地記錄了自1943年以來在丹麥診斷的所有癌症，根據ICD-10和ICD腫瘤學代碼(ICD-0-3)的地形和形態進行分類。15對於所有三個變量，我們包括術前6個月內的最新記錄值。如果PSA、Gleason評分或t分期缺失，我們使用丹麥前列腺癌數據庫來填充缺失的變量。該登記冊是2010年建立的全國性臨床癌症數據庫，記錄了所有經過曆史驗證的前列腺癌病例的數據。
成像模式
我們從丹麥國家患者登記處檢索了有關成像方式的信息。我們確定術前使用骨顯像和18術前6個月記錄F-NaF PET，並結合CT或MRI。按照機構慣例進行單光子發射/CT。患者根據術前成像情況分為兩組:僅接受骨閃爍術的患者(骨閃爍術組)和接受骨閃爍術的患者18F-NaF PET掃描伴或不伴骨顯影(18F-NaF PET組)。一般來說，每個站點隻執行兩種掃描中的一種;因此，醫生沒有根據特定的成像方式對患者進行分層。患有18作為臨床研究項目的一部分進行的F-NaF PET掃描被排除在隊列中，因為這些掃描結果沒有提供給轉診醫生。
SREs和骨轉移
我們通過丹麥國家患者登記處獲得了關於SREs的信息。sr由下列事件發生日期後根治性前列腺切除術:輻射到骨頭裏定義為1 - 4與外部放療治療(標準實踐在丹麥治療骨痛),病理和骨質疏鬆性骨折,脊髓受壓,手術骨或初次骨轉移診斷代碼。
死亡率
死亡率和移民的最新數據來自每日更新的民事登記係統。14登記冊載有關於所有丹麥公民的生命狀況(死亡或活著)、死亡日期和移民狀況的信息。
伴隨疾病
我們使用Charlson共病指數來描述前列腺癌隊列中先前存在的共病23（在線補充附錄1、p2)．我們根據丹麥國家患者登記處記錄的手術前10年的診斷計算了該指數。為了進行分析，我們將該指數分為三個共病級別，包括(1)無共病的患者，(2)共病指數等於1的患者和(3)共病指數大於1的患者。
統計分析
基線特征報告為帶有百分比的頻率和帶有iqr的中位數。我們根據成像方式的類型估計了SREs的累積風險，並繪製了根治性前列腺切除術後累積風險的時間函數;死亡被視為一個競爭風險事件。患者從根治性前列腺切除術之日起至首次登記的SRE、遷移、死亡或2018年12月31日(以先到者為準)，貢獻了風險時間。最後，我們同樣估計了累積死亡發生率。
對於主要分析，我們使用Cox比例風險回歸分析來估計95% ci的SREs的年齡調整和多變量調整HRs，並對那些經曆了SREs的患者進行比較18F-NaF PET掃描與那些接受骨閃爍成像的患者。此外，為了更好地通過適應證控製潛在的混雜，根據傾向評分進行治療加權反概率(IPTW)分析18F-NaF寵物。傾向評分采用邏輯回歸計算，其中包括與調整後的Cox分析相同的變量。我們調整了年齡、Charlson共病指數、PSA(分類變量:< 10,10 - 20，>20 ng/mL)、Gleason評分(分類變量:< 7,7，>7)和t分期(分類變量:T1, T2, T3+T4)。由於異常值和比額表外部區域的記錄數量有限，用分類變量進行調整被認為是必要的。此外，我們根據PSA、Gleason評分、t分期和根治性前列腺切除術年份進行分層分析。在分層分析中，我們僅對年齡和Charlson共病指數進行了調整。還計算了調整後的死亡HR。術前有其他影像學表現或無影像學表現的患者無需進一步分析。
進行了幾項敏感性分析以測試我們發現的穩健性。首先，由於納入患者的危險因素存在潛在的部位相關差異，我們對丹麥首都地區進行了限製分析18F-NaF PET掃描。其次，我們對暴露組進行了重新分類，以包括兩種掃描的患者。為了彌補缺失數據，並對PSA、Gleason評分和t分期進行調整，我們使用了使用樣條的多重imputation24模型中包含所有主要分析變量和結果變量。我們製作並組合了200組估算值。
統計軟件
在R V.4.0.3中使用RStudio 2020 (RStudio, PBC, Boston, Massachusetts, USA)進行數據管理和分析，並使用以下包:heaven, Data。table，發布，生存，stringr, mitools, smcfcs和ipw。
患者和公眾參與
這項研究是觀察性的，基於常規醫療記錄的數據。沒有患者直接參與這項研究。
結果
2011年1月1日至2018年12月31日期間，丹麥有36910名男性被診斷患有前列腺癌，其中8726人(23.6%)接受了根治性前列腺切除術(圖1)．在接受根治性前列腺切除術的患者中，4183例(47.9%)患者根據術前分期標準被劃分為高危。共2161例(51.7%)高危手術患者僅通過骨顯像進行骨轉移評估，807例(19.3%)男性僅通過骨顯像進行骨轉移評估18F-NaF寵物。來自登記處的PSA值、Gleason評分和t分期信息確保了高危分類的近90%的完整性，從而為我們的分析提供了大量的研究人群。顯著比例的高危患者(28.5%)接受了不同的成像方式或不進行成像來評估骨轉移，一小部分患者(0.5%)因接受了項目相關成像而被排除在外。根治性前列腺切除術時的中位年齡為67歲(IQR, 62-70.1)，手術後的中位隨訪年齡為4.1年(IQR, 2.4-6.0年)。一般情況下，患者接受18F-NaF PET具有較高的PSA水平、Gleason評分和原發性t分期(表1)．
2161名男性接受了術前骨顯像，807名男性接受了骨顯像18F-sodium-fluoride (18F-NaF)正電子發射斷層掃描(PET)。沒有成像或其他成像的患者被合並，因為不同部位的表現沒有差異18F-NaF PET或骨顯像。此外，我們經曆了CT和MRI掃描方式在注冊表中編碼的不一致，使得很難區分前列腺成像和其他部位成像。
SREs和骨轉移
接受骨閃爍造影的男性未經調整的1年累積SREs風險為2.4% (95% CI 1.8至3.1)，接受骨閃爍造影的男性為4.3% (95% CI 2.8至5.7)18F-NaF PET (圖2)．接受骨閃爍造影的男性未調整的3年累積SREs風險為7.2% (95% CI 6.0 ~ 8.3)，接受骨閃爍造影的男性為11.9% (95% CI 9.4 ~ 14.4)18F-NaF寵物。在隨訪期間至少有一次SRE記錄的300名男性中，53.7%的人首次事件記錄為骨放射，30.7%的人有病理性或骨質疏鬆性骨折，6.3%的人有脊髓壓迫，6.3%的人有骨轉移，3.0%的人有骨手術。在主要的分析中，我們沒有發現這一點18F-NaF PET降低術後發生SREs的HR;相反，我們觀察到HR略有增加，調整模型後HR有所降低(調整後HR, 1.22;95% CI 0.93 ~ 1.61;圖3)．當我們使用IPTW來控製潛在的混雜因素時，經曆SRE的風險降低了(IPTW調整後的HR, 1.15: 95% CI 0.86至1.54;圖3)．分層分析同樣表明，在接受SREs治療的患者中HRs增加18F-NaF PET與骨閃爍造影患者的比較(2期疾病患者和Gleason評分<7的患者除外)(圖3)．
未經調整的骨骼相關事件(SREs)累積發生率。在接受根治性前列腺切除術的男性中，未調整的累積發病率為95% ci。死亡被視為比賽項目。紅色曲線代表18f -氟化鈉正電子發射斷層掃描，黑色曲線代表骨顯像。
主要分析結果根治性前列腺切除術患者骨相關事件的HRs18術前氟化鈉正電子發射斷層掃描與骨顯像患者的比較IPTW，處理加權的逆概率;PSA，前列腺特異性抗原;t期，腫瘤期。
生存
圖4顯示了隨訪7年的隊列的累積生存曲線。接受骨顯像的男性1年生存率為99.4% (95% CI 99.0 ~ 99.7)，接受骨顯像的男性1年生存率為99.5% (95% CI 98.9 ~ 100)18F-NaF PET和相應的3年生存率分別為97.1% (95% CI 96.4 ~ 97.9)和97.4% (95% CI 96.1 ~ 98.7)。調整後的分析顯示，接受手術的患者死亡率略有降低18F-NaF PET(調整HR, 0.89;95% CI 0.61 ~ 1.30)。
未經調整的累積死亡率。未經調整的累積發病率的死亡與CIs 95%前列腺癌患者接受根治性前列腺切除術後,分層成像類型的方法。紅色曲線代表18f -氟化鈉正電子發射斷層掃描，黑色曲線代表骨顯像。
敏感性分析
限製來自首都地區的患者產生了與主要分析一致的累積SRE風險估計(在線補充附錄1、p3)．與主要分析相似，用SREs進行評估的男性SREs的累積風險更高18F-NaF PET比骨顯像評估的要好。首都地區的調整分析也與主要分析相當(在線補充附錄1,p4)，並沒有提出任何附加價值18F-NaF寵物。
包括骨顯像和18骨顯像組的F-NaF PET或完全排除它們產生的HRs與主要分析的HRs相似。使用PSA、Gleason評分和t期的歸責值進行最終分析，得到的hr與未歸責的分析相似。
討論
主要研究結果
在這項對丹麥高危前列腺癌患者進行前列腺切除術的全國性隊列研究中，我們發現原發性分期與18F-NaF PET與骨顯像的初次分期相比，並沒有降低SREs的風險，而在接受骨顯像的組中觀察到全因死亡率有輕微降低的趨勢18F-NaF寵物。據我們所知，這是第一個評估使用基於pet的方法進行初級分期的患者相關結果的研究。
與其他研究的比較
先前的研究18與骨顯像相比，F-NaF PET在前列腺癌中的診斷準確性有所提高6 - 8或者它對病人管理的影響。12日13優越的診斷性能18F-NaF PET在檢測骨轉移時，可能會改善患者選擇治療性和延長生命的治療，從而減少術後最初幾年的SREs。然而，在本研究中，我們沒有觀察到在新診斷的高危前列腺癌患者中，骨顯像在患者獲益方麵有任何優勢。
患者相關結果的證據通常來自隨機對照試驗。然而，在影像學領域中，隨機試驗並不常見，並且之前就有關於隨機試驗是否有必要評估診斷程序的爭論。25日26日在前列腺癌方麵，隻發表了兩項隨機對照試驗，在一隻手臂上使用PET，在另一隻手臂上使用標準成像。其中一項試驗證實了前列腺特異性膜抗原(PSMA) PET/CT在初級階段的診斷優勢，27而另一項試驗則側重於生化複發時基於氟氯氯茵PET/CT的患者管理的變化;28這些試驗均與患者相關的結果無關。
隨機試驗已經證明了PET在其他類型癌症(如血液癌和肺癌)中的臨床益處。29費舍爾等將肺癌患者術前FDG PET/CT分期與常規CT分期進行比較，發現PET/CT組患者開胸總次數和無效開胸次數均減少;然而，他們並沒有觀察到總體死亡率的下降。30.結直腸肝轉移也有類似的結果，一項研究發現FDG PET在六名患者中減少了無效的剖腹手術。31可以預料的是，使用18F-NaF PET可以減少在診斷時發生骨轉移的患者進行“無效”前列腺切除術的數量，從而降低術後SREs的發生率。最近的試驗表明，PSMA PET對高危前列腺癌的原發性分期具有優越的診斷特性，它對治療選擇的影響-也許結果-可能比PSMA PET更大18F-NaF寵物。
優勢和局限性
我們研究的主要優勢是其全國規模、大隊列、高質量的注冊數據和完整的隨訪。前列腺癌診斷和根治性前列腺切除術相關信息的登記，以及定義高危人群的變量，被認為是實際上完整的，因為一個統一組織的醫療保健係統，其中醫療保健是免費的(稅收支持)，所有居民都可以獲得。32此外，平均4.1年的隨訪時間足以評估未被成像方式捕捉到的原發性骨轉移;因此，在丹麥，隻有掃描結果為陰性的患者才會接受根治性前列腺切除術。
然而，我們的研究有幾個局限性值得考慮。由於觀察到PSA、Gleason評分和t分期較高，適應症引起混淆的可能性特別令人擔憂18F-NaF PET基團;然而，兩次掃描的用法指示是相同的。此外，如果使用國際泌尿病理學會(ISUP)分級係統進行Gleason評分，區分正常高危前列腺癌和非常高危(ISUP 5級)癌症病例，兩組的人口統計學特征可能會更相似。由於某些寄存器不可用，因此無法使用ISUP分級。此外，隻有在同時提供骨顯像和影像學檢查的醫院才會出現指征混淆的問題18F-NaF PET，在丹麥非常少見。由於站點隻使用其中一種成像方式，醫生不必在兩者之間進行選擇，從而導致最小的選擇偏差。我們試圖使用基於傾向評分的IPTW來控製混雜，但我們不能排除由於錯誤分類或未測量的預後因素造成的殘留混雜。在前列腺癌的診斷工作中，多參數MRI (mpMRI)也是一個值得考慮的因素。該方法已逐步在丹麥全國實施，在2018年之前，隻有極少數地方能夠為所有患者提供mpMRI;因此，我們還沒有可用的數據。mpMRI靶向活檢的引入可能會影響未來根治性前列腺切除術患者的選擇。
在本研究中，我們將SREs定義為外部放射治療、病理性或骨質疏鬆性骨折、脊髓壓迫、骨手術或骨轉移編碼。可以推測，患者在某個治療場所使用18進行F-NaF PET18在生化複發的情況下，F-NaF PET而不是骨顯像，從而增加隨訪中骨轉移的檢出率。然而，SREs的風險主要是由高比例的骨或骨折病例的放射治療驅動的，這與疾病無關18F-NaF寵物。此外，隨著2015年起丹麥廣泛引入前列腺特異性膜抗原(PSMA) PET/CT，生化複發患者將接受PSMA PET/CT而不是18F-NaF PET / CT。在所有組的SREs中，隻有6.3%的人注意到骨轉移的信息。
結論
綜上所述，我們發現18與骨顯像相比，初級階段的F-NaF PET在降低SREs方麵並沒有改善患者相關的結果。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
丹麥數據保護機構批準將數據用於本研究(參考編號:2008-58-0028)。此外，該研究獲得了丹麥患者安全局的批準，可以收集實驗室數據(參考編號3-3013-3183/1和31-1522-37)。在丹麥，基於曆史登記冊的研究不需要倫理批準。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者AWM, LJP和HDZ構思了本研究並參與了文獻檢索。AWM和CT-P訪問數據，並對數據進行管理和分析。AWM, CT-P和MN設計了圖形。AWM、LJP、HDZ、CT-P、MN、MTP輔助結果解釋。AWM準備了論文的初稿。AWM, CT-P和HDZ作為整體內容的保證。所有作者都對論文最終草案的關鍵修訂和批準做出了貢獻。
資金資金來自北丹麥區域健康科學研究基金以及Knud和Edith Eriksens Mindefond。獎勵編號不適用。
相互競爭的利益一位作者因為提交的工作獲得了拜耳和諾和諾德的資助。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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