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介紹兒童創傷性腦損傷(TBI)可以提示預後至關重要的功能域,包括電動機、神經認知和行為功能。然而,結果病人和之間的不同是由人口因素之間複雜的相互作用,發病前的功能和(子)急性臨床特點。目前的方法來理解更不用說預測結果的基礎上,這些變量是缺乏,導致不必要的後續兒童以及未被發現的缺陷。因此,本研究旨在為個人開發預測模型結果的創傷性腦損傷患兒在一係列重要的發展領域。此外,潛在的附加值先進的神經影像數據和使用機器學習算法發展的預後模型將被評估。
和分析方法4-18歲210名兒童被診斷為輕微到嚴重創傷性腦損傷將前瞻性招募從荷蘭醫院的研究網絡。他們會匹配2:1的對照組神經健康兒童(n = 105)。預測模型中包括人口、發病前的注冊和臨床措施前瞻性的創傷性腦損傷住院起以及MRI指標評估具有抑製受損。延伸在1個月結果評價預後模型(1)電機的功能,(2)情報、行為功能(3)和(4)學校的表現,所有具有抑製受損。延伸評估在6個月
道德和傳播道德經醫學倫理委員會的阿姆斯特丹聯電(AMC)位置。發現我們的多中心前瞻性研究將使臨床醫生能夠確定在風險和目標對創傷性腦損傷兒童個性化的預後。最後,研究結果將提交發表在開放獲取,國際和同行評議期刊。
試驗注冊號碼NL71283.018.19 NL9051。
- 磁共振成像
- 兒科重症和急救護理
- 兒科神經學
- 兒科放射學
- 兒科神經外科
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本研究的優點和局限性
本研究將使用一個獨特的多維的方法來開發一個更具創新性的個性化的預後模型考慮到異構結果兒科創傷性腦損傷(TBI)後。
優化臨床研究設計實現(1)選擇預測的絕大多數急性護理,出院時可用(2)調整的時機MRI評估與後續根據臨床指南和使用結果(3)措施,對損傷敏感的關鍵領域的日常生活功能。
本研究將測試選擇先進的核磁共振的附加值指標顯示承諾在創傷性腦損傷患兒預後結果的潛力。
本研究將測試機器學習方法的附加價值發展的複雜的預測結果。
結果預後模型將為臨床實踐不是現成的,因為需要外部驗證為了評估臨床的可能性在醫院設置。
介紹
創傷性腦損傷(TBI)全球每年約有6900萬例,患病率在兒童和年輕成人殘疾的主要原因。1 2創傷性腦損傷的影響會有持久的影響日常生活功能的不同方麵,包括電動機、神經認知、行為和學校的功能。3 - 8重要的是,孩子們顯示出較大的差異在創傷性腦損傷的性質和程度的影響,這可能會損傷特征之間複雜的相互作用的結果(即神經影像發現,嚴重的急性症狀,重要參數)和環境因素(例如,發病前的功能,社會經濟地位(SES),幹預)。8 - 10由於不同的異質性在創傷性腦損傷和缺乏良好的預測工具,臨床醫生不夠能夠正確地告知病人和家庭預期結果,保留調整孩子的個人風險。2 11考慮到相當大的發病率和廣泛的潛在的發展劣勢和創傷性腦損傷的兒童,更好地洞察兒童創傷性腦損傷的預後更需要改善合適的家庭支持,提供監控和及時幹預,以及有效防止不良結果在個人的層麵上的孩子。12
在目前的臨床實踐,對頭部損傷廣泛使用的工具包括(1)格拉斯哥昏迷評分分數,(2)症狀出現在急性期(意識喪失,失憶)和(3)如果存在,CT-based信息結合起來,用於診斷目的(分層分為輕微、中等和嚴重創傷性腦損傷)。13日14不幸的是,這樣的工具是高度不足以預測多因子的結果在創傷性腦損傷嚴重程度的光譜差異存在。15 - 17日一些更高級的多變量預測模型結果創傷性腦損傷的存在,然而遭受重要限製兒童使用。18 19首先,絕大多數結果定義為“死亡”或“嚴重殘疾”,而不是更細粒度的結果威脅日常生活功能(如電機、神經認知、行為和學校功能)。其次,現有模型在成人患者中幾乎完全被開發出來,從而不占大腦功能的發展方麵,兒童的結果預測的關鍵。20.第三,先進的多通道磁共振成像(即針對腦容量,白質完整性、結構和功能連接和neurometabolites)還沒有集成到現有的預測模型,而每一個核磁共振技術已經顯示出有前途的預後可能當孤立地研究。17日研討會更具體地說,分數各向異性和靜息狀態的網絡連接被認為是強烈涉及兒童創傷性腦損傷的神經認知和行為障礙。21日23日24日
現有的預後模型的局限性突出研究的重要性的發展創新的兒科創傷性腦損傷的預後模型的結果。這樣的模型應該開發走向一個更個性化的預後。創傷性腦損傷的複雜性及其結果,11準確的預測模型的發展可能需要豐富的多維數據分解成一套簡潔臨床上可管理的預測因子。10現有模型一直是開發利用傳統的統計方法(如物流和線性回歸)可能沒有收獲的全部預測潛在的豐富的數據源在複雜的現實結果的預測。25機器學習提供了高的替代模型的靈活性(如決策樹、支持向量機),允許更精確的數據建模。25確實最近應用機器學習兒科創傷性腦損傷後的全球預測的結果表明,提高預測的精度與傳統的統計模型。26日27日然而到目前為止,機器學習的發展預後的價值還在更細粒度的關鍵結果領域在創傷性腦損傷等多因子的疾病狀況,基本上仍是無人涉足。28 29
目前的研究目標是走向個性化的預後模型結果兒科創傷性腦損傷的兒童發展的關鍵領域(如電機、神經認知、行為和學校功能),基於多維數據覆蓋發病前的和(子)急性臨床特點。此外,我們的目標是確定先進的神經影像學指標的附加值以及機器學習算法發展的一個預測模型。最重要的結果是一個預測模型,可以作為臨床醫生在日常保健的實用工具。因此,這項研究可能有助於更好的家庭支持,更好的早期康複和後續計劃,防止不必要的照顧兒童康複預計,並促進適當的監測和治療兒童一個高風險的不良結果。
和分析方法
研究設計
這個控製觀察多中心研究將使用一個前瞻性縱向設計。兒童創傷性腦損傷的臨床診斷將就讀6個月後首次住院。數據收集將在三個時間點:住院期間(1),(2)具有抑製受損(MRI評估)和延伸1個月(3)具有抑製受損(結果評估)延伸6個月。研究的總持續時間取決於包含速度和預計將超過2年(2021 - 2023)。研究設計的概述和創傷性腦損傷患兒顯示在程序圖1。神經健康兒童將參加對照組僅供評估結果。
創傷性腦損傷患兒的研究設計。創傷性腦損傷,創傷性腦損傷。
研究人群
本研究將前瞻性招募兒童被診斷為輕微到嚴重創傷性腦損傷的多中心隊列研究網絡的醫院。Trauma-level 1荷蘭大學醫學中心和綜合醫院在阿姆斯特丹大學醫學中心的地理區域(發起者網站)作為參與中心資格。因此,尋求招募具有代表性的創傷性腦損傷患兒從小學起。包含和排除標準顯示在參與箱1。我們將使用創傷性腦損傷的臨床診斷,而不是研究創傷性腦損傷的診斷包括創傷性腦損傷組。盡管這可能導致更多的異構研究樣本的創傷性腦損傷患兒由於實踐變化堅持國家指導方針規定標準的評估和治療輕度創傷性腦損傷,30.這也將導致臨床樣本更好地代表了一項研究創傷性腦損傷的兒童人口。排除標準有關非常貧窮的電動機或認知的結果(排除標準2和3)將注冊作為一個結果,調查潛在的偏見,可能會引入缺乏評估結果在一個特定的子樣品的孩子非常貧窮的結果。夾雜物時將完整的樣本包括210兒童創傷性腦損傷(見樣本大小的估計)。人口與健康兒童神經將招募,主要通過學校,課外保健設施,體育俱樂部,通過現有的協作與醫療機構參與地理區域的中心。對照組的兒童將匹配與創傷性腦損傷的兒童年齡、性別和SES,31日1:2的比例要求控製樣本的105名兒童。
包含和排除標準研究的參與
入選標準
荷蘭的居民。
荷蘭語言流利。
4-18歲。
沒有記錄和/或家長反映神經障礙的診斷(除了創傷性腦損傷的*)。
輕微到嚴重創傷性腦損傷的臨床診斷根據兒科醫生或兒科神經學家。*
排除標準
缺乏或撤回的書麵知情同意。
嚴重的運動障礙幹擾評估的評估結果。
無法理解測試指令的評估。
軀體疾病與創傷性腦損傷的影響評估結果的評估。*
病人和公眾參與
涉及任何病人。
樣本量估計
樣本大小的計算根據EMGO +指導方針,執行32而普遍適用的候選方法描述模型的發展。因此,需要10 - 15觀察每預測模型(15被選為一個自由的計算所需的樣本大小)。所需的最小樣本量計算為一個先進的,然而臨床相關的和可實現的預測模型。因此,模型的複雜性將最多10個預測因子,進而定義所需的最小樣本(10×15 =)150名兒童。考慮荷蘭醫學臨床研究倫理指南,從8歲的兒童有資格獲得核磁共振掃描研究。因此,我們設置了最低要求樣本量(150名兒童)作為核磁共振的子目標樣本大小(僅8歲)兒童。考慮到我們也打算招募一個age-balanced創傷性腦損傷的示例中,我們計算了目標樣本的創傷性腦損傷患兒年齡年MRI子樣品8 - 18歲年齡(150 / (18 years-8年)= 15歲/兒童年)和應用這年齡段的整個研究樣本4-18歲老(15×(18 years-4年)= 210兒童)到達目標樣本大小在整個研究樣本(N = 210。由此產生的樣本大小允許檢測中小集團差異(f= 0.18),假設一個統計80%的力量,α為0.05和雙麵使用方差分析測試。33
協議
在住院期間測量(創傷性腦損傷的兒童)
所有的孩子參與醫院確診為輕微到嚴重創傷性腦損傷的臨床診斷將篩選合格的兒科神經學家隨叫隨到。孩子和他們的父母(法定監護人)將被告知這項研究的研究員,潛在的問題會回答和適當的知情同意程序將根據年齡和/或無能力的參與者(本文3、4、6和9涉及人類受試者的醫學研究Act)。然後,參與者和/或父母(s)將被要求填寫一份調查問卷統計(10分鍾)和發病前的功能(15分鍾)。在發病前的功能(評估家庭問題34和行為35功能)將收集住院的時候發病前的功能的限製汙染評估與潛在的創傷性腦損傷的後果。選擇問卷調查將提供有益的見解可能的中介因素的結果,評估的社會支持係統,允許調整SES,這被認為是重要的創傷性腦損傷恢複。36SES將被定義為父母教育的平均水平,從1(沒有教育)8(博士後教育)。37一組多學科的臨床預測將使用標準化的表單住院期間收集的護士和醫生,集成的電子醫療記錄。表單將嚴格遵守相關護理指導,38-40從而促進係統的前瞻性數據收集以及導致臨床實踐。表1概述了所有研究措施,將記錄住院期間。看到在線補充附錄1為一個完整的清單將收集的臨床措施。
具有抑製受損(延伸MRI在1個月≥8歲兒童創傷性腦損傷)
根據荷蘭醫學科研倫理準則,MRI隻會收集與消極≥8歲兒童篩查MRI禁忌症。合格的參與者,一個MRI具有抑製受損與延伸會話將在1個月計劃兩周時間窗口在斯賓諾莎神經影像中心,位於阿姆斯特丹聯電的校園。選擇時間點的MRI評估反映了早期測量之間的妥協和潛在的混雜的影響在先進的神經成像在急性期腦水腫。41此外,這個時間窗口與常規隨訪住院後創傷性腦損傷的兒童根據荷蘭的臨床指南38並使MRI評估兒童更嚴重的傷害。訪問時,實際MRI收購將使用飛利浦3 t阿奇沃40分鍾。掃描協議包括傳統和先進的核磁共振掃描類型,所有顯示在表2一起適應預測將從數據中提取。此外,我們將比較有前途的預後價值實驗核磁共振掃描(即擴散張量成像、靜息狀態功能磁共振成像、磁共振光譜學)常規CT和MRI(即T1和敏感加權成像)。彌散張量成像和靜息狀態功能磁共振成像用於提取結構和功能連接的措施。24 42 43單一的體素磁共振光譜學使用點分辨光譜法(出版社,定位在胼胝體)將作為非侵入性措施用於量化neurometabolite水平。這個措施補充結構和功能連接和此前的評估顯示相關的神經認知的結果。44
功能結果評估
具有抑製受損(創傷性腦損傷組)或延伸在6個月後獲得知情同意(對照組)功能將評估結果以標準化的方式參與醫院的研究助理,估計1½小時的持續時間。概述的功能顯示在結果的措施表3。感謝孩子們參與後,他們會給你一個小禮物被盤問和差旅費用報銷。參與者可以選擇選擇適合孩子年齡小的禮物(價值約€5 4歲兒童,如著色書籍、木製遊戲和價值€10 > 12歲的兒童,例如,運動屬性,紙牌遊戲)。
電動機運轉將評估使用兒童運動評估電池(第二荷蘭版;M-ABC-2)。45M-ABC-2是標準化和廣泛使用的測試電池評估3-16歲兒童運動技能,但也允許測量青少年的運動技能。46然而,我們將探索潛在的天花板效應17和18歲的參與者。M-ABC-2包含八個項目測量:(1)手工靈巧,(2)拋出和捕獲和(3)的平衡。總得分的總和的三個組件和轉換成年齡調整標準分數,象征作為一個整體測量電動機的運轉。測試有足夠的心理屬性45和總時間估計有20 - 40分鍾(取決於孩子的年齡)。
智力將使用荷蘭修訂韋氏智力量表評估。47-49根據孩子的年齡的韋氏學齡前智力的主要尺度,韋氏兒童智力量表和韋氏成人智力量表評估。對於所有版本來說,年齡調整全麵智商將估計使用短形式(評估單項成績詞彙,相似之處,矩陣推理和塊設計),在評估情報與足夠的有效性和可靠性。50短形式的持續時間約為45分鍾。
父母會填寫荷蘭版本的兒童行為檢查表(很高),這是一個廣泛使用的測量行為和情感問題的關注過去6個月的兒童。51學前教育或學齡版本的開始將完成取決於孩子的年齡。問卷包含100項(幼兒園)到113項(學齡),提供一個總分,寬帶和小樂隊的尺度。寬帶尺度區分外化和內化問題。小樂隊區分眾多類型的行為問題,如軀體疾病,焦慮/抑鬱、社會問題,注意力問題和積極的行為。荷蘭學齡前和學齡的改編版本的很高,老師報表(基金會),將由教師完成,並允許直接從開始與結果進行比較。51對病人沒有回到學校,呆在一個住院病人或住宅項目,基金會將完成的日常保健醫務人員,如果可能的話。開始和扶輪基金會通常需要20分鍾才能完成。
學校功能將在對子樣本的評估孩子們參加小學。荷蘭學生監控係統52結果將通過小學教師要求,包括信息前損傷以及6 months-post受傷。荷蘭學生監控係統由荷蘭國立教育測量是獲取可靠數據係統地對學生學習進步在整個小學生涯。53測試包開發6 - 12歲之間的所有六個年齡組,允許無縫學術發展在這些年齡段的圖表。我們將評估包算法的開發,拚寫和閱讀技術。54基於預期的這群年齡範圍(6 - 12年),這些信息將用於子樣品(3.5×30 =)105名兒童創傷性腦損傷。這個子樣品的大小允許建立一個獨立的學校結果高度相關的預測模型的最大七個預測因子。
分析
數據預處理和得分結構
離群值(z分數> 3.29或z分數<−3.29)將確認所有變量並將仔細評估測量錯誤。如果發現沒有證據表明測量誤差,使用Winsorizing異常值將新。55變量與缺失值> 10%會被丟棄的進一步分析。隨機數據缺失或完全隨機將估算使用多個罪名。大量的數據(如連續測量生命體征)將減少使用主成分分析和/或分類回歸樹控製的可用數量預測模型。
每個年齡和性別標準化功能評分結果(運動發育、智力、行為功能和學校表現)將首先被轉換為z得分,在z分數描述的區別每個創傷性腦損傷的參與者的分數和的均值demographically-matched控製參與者。第二,z得分將調整發病前的功能(家庭的影響34和行為35功能)通過添加這些變量預測線性回歸分析在每個z分數屬於一個結果域。人口和發病前的調整z得分將被檢索提取這些回歸分析的標準化殘差。自兒童發病前的高功能和顯著衰減功能仍然可以執行在一般人群的平均範圍,人口和發病前的調整過程將增加的敏感性的結果預測。
所有的核磁共振數據將使用大腦的功能磁共振成像預處理軟件庫(目前)。56T1數據將被評估使用容量分析。57對擴散張量成像數據,預處理包括運動和渦流和自動校正體積數據的歸責。58將評估白質微結構的主要擴散措施(分數各向異性和平均擴散)。白質微結構之間的空間相關性和措施將評估結果使用tract-based空間統計以及分布白質參數,使用擴散張量成像技術工具包登記。59 60結構連接將使用概率評估纖維跟蹤擴散數據。61年功能連通性將使用時間相關性評估在大腦區域之間的大腦活動。62年全球和本地網絡參數的結構以及功能連通性將提取得到的連接矩陣使用圖論的應用。63年所有光譜數據處理使用LCModel包。64年光譜的數據將被用來提取以下代謝物的濃度對創傷性腦損傷的敏感取決於量化人口中的可靠性,其中可能包括N乙酰天冬氨酸、膽堿、肌醇、肌酸、穀氨酰胺和穀氨酸。44 65減少數據和預測選擇技術將用於處理大量MRI-derived預測每個主題(例如,係綜平均,獨立分量分析和核磁共振的選擇性regularisation數據)。
預後模型開發
主要分析:多變量模型功能的結果
統計分析將使用R和SPSSα為0.05(兩麵)。模型開發將根據透明報告個人預後和診斷的多變量預測模型(三腳架)的指導方針。66年預後模型發展為每個單獨的四個功能結果,所有使用放電目前可用的預測因子。此外,開發的一個預後模型能夠預測整體功能結果(z得分的總和)來識別兒童與一般功能障礙。
預測模型預計開發使用不同類型的候選人監督機器學習技術,其中決策樹和支持向量機。參考模型將建造使用線性回歸。鑒於數據科學領域的快速發展,我們將調整我們的特定選擇的候選模型的狀態文學分析的時候。模型的複雜性將決定使用交叉驗證(最多10預測基於最小樣本量的計算)。根據ABCD模型性能將會評估(即calibration-in-the-large或攔截模型;B校準斜率;C歧視,一致性統計;D和臨床實用性,decision-curve分析)指南使用校準和歧視。67年整個數據集模型將用於培訓推薦臨床樣本小,68年因此內部驗證將使用引導方法和模型進行相應性能將糾正樂觀。69年最終,完整的方法論的過程將在傳播報道的數據和將表現最好的模型。
道德和傳播
本研究提出了一個微不足道的風險參與兒童和他們的父母。研究參與不會限製任何收到臨床護理是由醫生決定的(額外的CT或MRI,評估或後續)。所有研究程序將根據赫爾辛基宣言的原則(2013)和會涉及人類受試者的醫學研究(WMO)行動。參與這項研究是自願的,參與者可以在任何時間以任何理由離開研究。離開了對臨床護理研究將沒有任何影響。所有參與者在完成所有的研究措施,我們將提供感興趣的家庭用簡潔的報告研究結果。此外,根據要求,家庭可以檢索報告個人用現成的規範數據結果的措施(例如,韋氏智力量表分測驗)。研究數據包括手稿將在國際同行評審期刊上,最好是開放獲取。發表的主題將包括(1)預後模型的開發功能結果在4-18歲兒童創傷性腦損傷後6個月,(2)為功能神經影像學的相關性度量結果後創傷性腦損傷以及機器學習(3)潛在的附加值為臨床預測模型與常規分析。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者CCK,喬,HB,我可領導這項研究的概念和設計,選擇結果措施和參與寫作的手稿。PJWP幫助神經影像學的發展和選擇掃描。CCK,我,美聯社,JvW、DRB MES和MH(繼續)參與數據采集的研究。所有作者閱讀、批判性的修訂和批準了最終版本的手稿。
資金這項工作是支持的阿姆斯特丹大學醫學中心(AMC)通過普通兒科的部門。資助方是科妮莉亞左(沒有獎/資助數量),Janivo左(2017576),CJ Vaillantfonds博士(沒有獎/授予數量)和阿姆斯特丹研發(V.000296)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
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