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  • 青空銀行:長期安全性和聯合健康兒科與血友病人沒有收到emicizumab VIII因子抑製劑——協議的多中心、非盲、IV期臨床研究

條文本

菜單條
血液學(包括輸血)
協議
青空銀行:長期安全性和聯合健康兒科與血友病人沒有收到emicizumab VIII因子抑製劑——協議的多中心、非盲、IV期臨床研究
  1. 美島綠日本島1,
  2. Hideyuki Takedani2,
  3. Kaoru Kitsukawa3,
  4. Masashi塔基•4,
  5. 彰石黑浩5,
  6. 高木Nagao6,
  7. 春子Yamaguchi-Suita7,
  8. Yui Kyogoku7,
  9. Seitaro吉田8,
  10. 凱基Nogami1
  1. 1兒科,奈良醫科大學,Kashihara,日本
  2. 2部門聯合手術,IMSUT醫院,東京大學,東京,日本
  3. 3美國放射學,聖瑪麗安娜大學醫學院,川崎,神奈川,日本
  4. 4兒科,聖瑪麗安娜大學醫學院,川崎,神奈川,日本
  5. 5血液學分工,國家兒童健康中心和發展,東京,日本
  6. 6的凝血,Ogikubo醫院,東京,日本
  7. 7醫務部門,鹽野義製藥株式會社、有限公司,東京,日本
  8. 8臨床開發部門,鹽野義製藥株式會社、有限公司,東京,日本
  1. 對應到美島綠博士日本島;mshima在{}naramed-u.ac.jp

文摘

介紹人與血友病(PwHA)一般經驗定期到關節出血,這可能導致退行性關節炎等關節損傷和並發症。Emicizumab曾證明療效減少關節出血的發生和目標關節,以及擁有一個有利的安全性;然而,數據缺乏對聯合健康的長期影響。青空銀行的研究將評估的長期安全性和關節健康兒科PwHA沒有采取emicizumab第八因子(F)抑製劑;在這裏,我們報告的細節研究協議和基線數據。

和分析方法青空銀行是一個多中心、非盲、IV期臨床研究,旨在在日本注冊大約30 PwHA < 12歲沒有FVIII抑製劑。主要終點包括不良事件的長期安全性評價、實驗室測試異常和FVIII抑製劑發展;和一個長期聯合健康評估使用MRI和血友病聯合健康得分。探索性端點包括描述參與者的身體活動和相關的活動出血凝血因子治療需要的數量。目前,30參與者已經登記,包括20 emicizumab-naive參與者和10從HOHOEMI轉移,在兒科PwHA一項研究。

道德和傳播青空銀行研究機構審查委員會批準的奈良醫科大學和聖瑪麗安娜大學組。這項研究將在遵守赫爾辛基宣言,第十四條第三款規定的標準和80 - 2條藥品、醫療器械和其他治療產品行為,良好的臨床實踐部長條例和部長級條例好上市後研究實踐。數據將被發表在同行評議期刊和在全球大會。

試驗注冊號碼japiccti - 194701。

  • 抗體,特異性
  • 關節病
  • emicizumab
  • 血友病,先天性
  • 預防
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 059667

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    本研究的優點和局限性

    • 青空銀行是一個多中心、非盲、IV期臨床研究計劃長期隨訪6年。

    • 樣本容量為30參與者選擇基於可行性和所需要的最小數量的人與血友病評估emicizumab在關節的長期影響。

    • 盡管MRI對孩子是很困難的因為需要鎮靜,這種模式的成像對早期檢測是有效的關節病可逆和不可逆的改變可以被評估。

    • 青空銀行的限製,它是一個單臂研究中,這使得它難以評估的孤立效應研究治療與疾病的自然曆史的影響。

    介紹

    血友病(HA)是由一個缺陷在第八因子(F);公頃(PwHA)經驗的人經常出血,最常見的關節和肌肉。1 2頻繁出血到關節可能導致退行性關節炎等關節損傷和並發症。2 3HA傳統上由靜脈輸液治療FVIII每周多次。4個5FVIII預防表明顯著減少關節出血率與按需FVIII治療;然而,即使與普通FVIII預防、出血仍然可以發生。6 - 9

    Emicizumab雙特異性單克隆抗體,橋梁激活修複(a)和外彙,恢複止血法。10Emicizumab皮下注射給藥,每一周,每2周或每4周(QW、Q2W或Q4W)。1Emicizumab已經證明療效和耐受性在兒童和成人,不管FVIII抑製劑狀態,通過III期臨床項目9 11 - 13在日本,研究執行。1 14 15在天堂2的研究中,emicizumab導致低年治療出血出血率為(0.3,95%可信區間0.17到0.50)65年兒科PwHA FVIII抑製劑,有76.9%的參與者沒有治療出血事件。23的參與者收到emicizumab≥52周,和曾在基線目標關節關節45可評價的目標在研究期間解決。12此外,二十23的參與者(87.0%)接受emicizumab關節出血而沒有目標,其中包括兩名參與者三個關節和五個目標基準,分別。12在第三階段HOHOEMI emicizumab研究兒科PwHA沒有FVIII抑製劑,53.8%的13個參與者沒有流血事件。沒有血栓性微血管病(tma),血栓栓塞事件(te)和傷亡報道的研究。總的來說,emicizumab有利的安全性。1)12

    盡管大量證據emicizumab的療效和安全性,缺乏關於PwHA的長期聯合健康影響的數據。MRI是目前被認為是最合適的方法關節疾病的早期檢測。血友病聯合健康評分(金聯盟)在兒科PwHA聯合評估,也越來越多地使用在這個人口。

    在以前的兒科研究的基礎上,青空銀行(japiccti - 194701,www.clinicaltrials.jp)旨在調查emicizumab的長期安全性和關節健康影響PwHA < 12歲沒有FVIII抑製劑。這手稿青空銀行的研究,概述了協議為注冊參與者提供基線人口統計學和疾病特征。

    和分析方法

    目標

    本研究的主要目標是評估長期安全性和關節健康的影響emicizumab PwHA < 12歲沒有FVIII抑製劑。作為勘探目的,活動(類型和持續時間)由參與者接受emicizumab將被記錄下來,和他們的協會與流血事件將被評估。

    研究設計和參與者

    青空銀行是一個多中心、非盲、IV期臨床研究執行在兒科PwHA FVIII抑製劑。大約30歲PwHA < 12年,沒有FVIII抑製劑,在日本將從10注冊中心。參與者將進入青空銀行要麼emicizumab-naive參與者,或在HOHOEMI III期研究(圖1)。1參與者從HOHOEMI將繼續他們的emicizumab方案的三個允許劑量。

    Summary of the AOZORA study design. (A) participants entering AOZORA from the HOHOEMI study will remain on emicizumab at one of the three permitted doses for a total of 313 weeks from the date of the first injection after HOHOEMI enrolment; this treatment period is inclusive of the emicizumab administered within HOHOEMI. (B) The treatment period for emicizumab-naïve participants newly entering AOZORA will incorporate a 4 week loading dose, followed by either of the three dose regimens until week 313. The emicizumab treatment regimen may be modified from among the approved dosage regimens. QW, Weekly; Q2W, every 2 weeks; Q4W, every 4 weeks
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    青空銀行研究設計的總結。(A)的參與者進入青空HOHOEMI研究仍將emicizumab一共有三個允許劑量的313周的日期後的第一個注入HOHOEMI招生;這個治療期是包容性的emicizumab HOHOEMI內管理。(B)的治療期emicizumab-naive新參與者進入青空銀行將把4周負荷劑量,緊隨其後的是直到313年周三個劑量方案。emicizumab治療方案從批準的劑量方案中可能會被修改。QW,每周一次;Q2W,每2周;Q4W,每4周

    研究期間將從知情同意的日期,或開始檢查第一個參與者,所有參與者的研究完成日期。第一個參與者是注冊於2019年5月13日,該研究預計將擴大到2027年7月。

    合格標準

    合格標準設計排除PwHA毒性的風險更高。Emicizumab-associated風險包括注射部位反應;急性全身過敏反應,包括過敏反應和過敏反應的反應;te和藍玉。

    要包括在這項研究中,參與者將年齡< 12年,重> 3公斤,診斷為嚴重(內生FVIII級別< 1%)先天性HA和有負麵結果FVIII抑製劑在入學前8周。所有參與者必須有書麵同意提供的法定代表人,並能夠符合預定的訪問學習,治療計劃,實驗室檢測和其他程序。

    關鍵的排除標準包括:一種遺傳性或獲得出血障礙除了哈,目前處於免疫耐受誘導治療,以前或現在治療/血栓栓塞疾病的跡象,之前收到emicizumab(參與者轉移從HOHOEMI免除這一標準),或目前收到一個試驗性藥物治療哈。中提供了一個完整列表的合格標準表1。

    把這個表:
    表1

    青空銀行研究納入和排除標準

    病人和公眾參與

    沒有病人或公共參與本研究的設計和實施。

    幹預和研究過程

    Emicizumab將皮下接種三種批準方案之一:1.5毫克/公斤QW, 3.0毫克/公斤Q2W或6.0毫克/公斤Emicizumab Q4W。劑量的選擇是自由裁量權的治療醫生,不會影響研究的參與。Emicizumab-naive參與者將發起一個3毫克/公斤負荷劑量QW 4周,然後將開始與經批準的方案之一。參與者將從HOHOEMI將繼續他們目前的給藥方案;然而,中劑量可以調整經批準的維修方案。修改emicizumab劑量可以僅由調查人員在現場。參與者將收到emicizumab 313周的第一次注射的時間(對於那些從HOHOEMI轉移,這是第一個HOHOEMI期間注入)。

    在那些參與者先前接收FVIII預防,政府可能繼續下去,減少出血的風險,直到第二劑emicizumab前一天。參與者可以獲得短期FVIII預防手術相關的預期流血,或者當一個意想不到的事件發生。偶然FVIII產品可能用於治療出血,需要治療。決定管理FVIII產品研究與治療,劑量使用,將自由裁量權的治療醫生,當emicizumab將增加凝血能力。額外授權伴隨藥物包括藥物用於管理不良事件(AEs);局部和局部藥物,不會導致係統性風險,如局部防腐劑、局部麻醉眼藥水;與emicizumab注射局部麻醉劑霜共同使用;鎮靜劑使用核磁共振掃描;和疫苗。禁止同時治療包括其他試驗性藥物,定期FVIII預防(上述除外)和態勢預防出血預防(如體育和康複活動之前)。

    基線測量包括體重、身體檢查,伴隨藥物(s),調查活動,MRI的腳踝和膝蓋,金聯盟V.2.1聯合評估。16MRI聯合評估將在以下時間點:emicizumab-naive參與者,星期1,145年和313年(或提前終止);HOHOEMI參與者,HOHOEMI研究的第1周,周145年和313年。金聯盟聯合評估將發生在周1,25歲,49歲,98年,此後每隔48周(周289除外),145年和313年周emicizumab-naive參與者;周1,49歲,97年,此後每48周(周289除外),145年和313年周從HOHOEMI參與者。

    安全評估將從星期1到星期313年為所有參與者。安全後續訪問將24周後進行最後的參與者中斷emicizumab劑量;這次訪問將不會執行參與者繼續emicizumab後的研究。

    活動將在首次治療評估參與者隻在周1、5和13;兩組,周25,37歲,49歲,61(每12周之後),一周145。照顧者將被要求記錄的類型和時間體育活動的參與者在預定的時間點(見在線補充文件1活動調查問卷)。

    評估的全部計劃為所有參與者所示在線補充表1和2。

    端點

    主要終點

    評估的主要終點的長期安全emicizumab在兒科PwHA將包括:AEs, AEs emicizumab導致停藥,AEs的特殊利益,體檢發現,實驗室測試異常,FVIII抑製劑的發展。評估聯合健康影響的主要終點emicizumab MRI-determined膝蓋和腳踝將評估分數,總分,手肘,膝蓋,腳踝和步態,決定使用金聯盟V.2.1。

    MRI評估將使用國際預防研究組織(IPSG) MRI規模。17左和右手肘,膝蓋和腳踝將評估使用金聯盟。聯合評估將考慮腫脹、腫脹持續時間、肌肉萎縮、撚發音動作,彎曲損失,擴展損失,關節疼痛和力量。16日18

    探索性的端點

    探索性端點將包括數量、時間和類型的活動和相關的一些相關的活動在emicizumab預防出血,需要凝血因子治療。事件被認為是治療出血如果凝固因素後管理的發展出血的症狀和體征(如疼痛和腫脹)。一個流血事件將流血的第一跡象開始和結束72小時後凝血因子注入。任何治療出血> 72小時後注射前注入將被認為是第一個輸液治療新的流血在同一位置。19

    出血將歸類為下列三種類型:自發的,定義為一個流血沒有可識別的原因;創傷性,當一個參與者報告一個已知的或認為流血的原因(如進行劇烈運動,盡管存在或缺乏明顯的損傷);和程序/外科手術,包括血腫造成任何手術或侵入性程序(如拔牙、靜脈穿刺或皮下藥物管理局)或侵入性診斷程序(如腰椎穿刺,動脈血氣測定或內鏡活檢)。出血從程序或手術將不計算在內,但將在流血事件日誌記錄。流血的網站將被歸類為:目標關節,定義為一個主要關節(如髖、肘、腕、肩、膝蓋或腳踝),至少有三個出血發生在過去24周emicizumab啟動之前,關節、肌內或其他。

    數據分析

    統計假設檢驗並不是用來確定所需的本研究的樣本容量。樣本容量為30參與者選擇基於可行性和評估所需的最小數量的PwHA emicizumab在關節的長期影響;30的參與者包括那些從HOHOEMI轉移。

    收集的數據將被通過電子數據捕獲(EDC)通過使用電子病例報告形式(eCRFs)。研究地點將負責數據輸入到EDC係統,Medidata經典的狂歡。Participant-reported和caregiver-reported結果數據(出血/藥物使用,活動)將收集使用紙質調查問卷;數據將被輸入到EDC係統研究網站工作人員。

    所有AEs發生到最後的觀察,安全的完成隨訪24周執行emicizumab中止後,知情同意的撤軍,或追蹤損失,不管emicizumab關係,eCRF應該記錄。將采用一致的方法沒有導向性的質疑,防止引起參與者的答案。世衛組織毒性分級量表評估實施AE嚴重性。另外,AEs中沒有明確列出的世衛組織報告的規模將會評估對AE嚴重性評分量表(在線補充表3)。所有的TE和TMA事件應報告為AEs的特殊利益,以及嚴重的AEs如果他們履行標準(嚴重性在線補充表4)。嚴重的AEs需要報告的研究員的讚助後≤24小時學習活動。

    所有死亡發生protocol-specified AE報告期間,不管emicizumab的關係,必須記錄在AE eCRF頁麵並立即報告給讚助商。死亡將被認為是一個結果,而不是一個獨特的事件。的事件或條件造成或促成了致命的結果應記錄為單一eCRF醫學概念。

    沒有確認的假設提出了。人口和基線特征將使用手段,概括為連續變量和SD、中位數和範圍發病率和比例為分類變量。安全分析集將包括所有的參與者在研究過程中接受emicizumab至少一次。安全將通過AEs評估、實驗室測試數據,和故事的摘要FVIII抑製劑的發展。聯合評估分析集將包括所有參與者獲得emicizumab至少一次,至少有一個MRI測量和/或金聯盟。聯合評估將在星期313或分析研究撤軍,哪個先發生。基線的改變將被描述為每個參與者。一個獨立評估委員會將評估MRI圖像。

    探索性分析將包括所有參與者獲得emicizumab至少一次。活動信息(類型、時間、數量的出血),與凝固因素和出血需要治療的數量將會總結。臨時將評估金聯盟進行分析和核磁共振成績當所有參與者完成了145周。

    道德和傳播

    青空銀行研究機構審查委員會批準的奈良醫科大學和聖瑪麗安娜大學組。這項研究將在遵守赫爾辛基宣言,研究協議,規定第十四條第三款規定的標準和80 - 2條藥品、醫療器械和其他治療產品法案,部長級條例良好的臨床實踐和良好的上市後研究實踐部長條例。數據將被發表在同行評議期刊和在全球大會。

    將獲得書麵知情同意參與研究人員之前執行任何進一步的程序。法定代表人的書麵知情同意,在可能的情況下,同意從兒科PwHA≥3歲將獲得。每個參與者將被分配一個唯一的標識號來維持病人的隱私。

    討論

    青空銀行的研究將評估長期關節健康的兒科PwHA沒有收到emicizumab FVIII抑製劑預防,一個地區,需要進一步的研究。目前,30參與者已經登記,包括20 emicizumab-naive參與者和10從HOHOEMI轉移(網上在線補充補充圖1和表5)。

    以前的試驗在青少年和成人PwHA沒有FVIII抑製劑已經證明emicizumab的安全性和有效性。HOHOEMI研究評估關節出血率在兒科人口PwHA FVIII抑製劑;然而,流血的長期效應對聯合健康沒有評估。1

    在PwHA, haemarthrosis通常發生在2歲之前。20.如果處理不當,這些人將開發嗜血關節病20歲。21在基線在這項研究中,12(41.4%)的29個參與者可評價的MRI數據顯示病變的膝蓋或腳踝關節在基線(積極IPSG分數),包括兩個< 2歲的六個參與者(在線補充圖2)。盡管MRI對孩子是很困難的因為需要鎮靜,這種模式的成像對早期檢測是有效的關節病可逆和不可逆的改變可以被評估。17

    基線MRI數據證明積液/ haemarthrosis 18.1%的可評價的關節,而滑膜肥大和haemosiderin每個確定在關節的8.6% (在線補充表6)。在最近的一項研究中,滑膜MRI改變,包括滑膜肥大和haemosiderin存款,是一個強大的聯合預測出血和進展與血友病關節病的人,雖然積液。22這突顯出識別早期關節變化的重要性。

    使用核磁共振在多個時間點在青空將使IPSG分數隨時間變化的評估。有很多研究評估兒科PwHA接收FVIII預防關節健康。第23 - 25自的半衰期emicizumab長於FVIII集中,5日14microbleeding可能抑製和關節健康保留。Emicizumab預防,因此,可能會維持或提高MRI IPSG分數。沒有明顯的出血治療和病理變化之間的聯係在這些基線數據。雖然隻有兩個參與者報告24周的治療關節出血在報名之前,12顯示病變基線,表明無症狀的出血可能影響關節健康。因為出血症狀的治療根據主觀評價PwHA或者他們的照顧者,更客觀的評估需要充分評估出血和關節健康狀況之間的關係。

    青空銀行的限製,它是一個單臂研究中,這使得它難以評估的孤立效應研究治療與疾病的自然曆史的影響。26這項研究也將不包括任何意義測試進行比較與先前的治療,並將完全評估emicizumab。本研究進一步限製是小樣本大小,這是計劃30參與者;然而,這類似於在其他HA臨床試驗參與者的數量。27此外,招募參與者兒科臨床試驗是很困難的,由於要求從父母或法定代表人同意,同意的孩子,上學和父母的可用性。28

    倫理語句

    病人同意出版

    確認

    作者要感謝作者Matsusaki麻裏子Hoshiba和某某的小林,都是義製藥株式會社的員工,公司為其貢獻臨床操作;研究參與者和他們的家庭;和研究人員,研究協調員和護士。醫學寫作發展的支持這個手稿,作者的指導下,由雅各布·沃森,提供二元同步通信,和凱蒂·史密斯博士阿MedComms,阿什健康公司,並由f .羅氏公司有限公司和鹽野義製藥株式會社有限公司

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    補充材料

    • 補充數據

      僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。

    腳注

    • 推特@Masashi

    • 貢獻者女士,太,人工智能,HY-S YK、SY和KN研究設計。女士,AI, HY-S YK KN導致研究行為。太,AI和KN導致了招聘和後續的病人。KK, MS, HT、HY-S YK KN導致數據分析和解釋。所有作者修訂手稿批判並提供最終批準出版的版本。所有作者同意負責所有方麵的工作。

    • 資金這項研究是由義製藥株式會社、有限公司

    • 相互競爭的利益女士收到了來自義製藥株式會社、研究經費有限公司CSL貝林株式會社賽諾菲株式會社,Bayer AG, Novo Nordisk, BioMarin, KM Biologics, Takeda, Pfizer, Sekisui Medical, Daiichi Sankyo, and Teijin Pharma; payment for lectures on speaker's bureau from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., CSL Behring K.K., Sanofi K.K., Bayer AG, Novo Nordisk, Takeda, and Pfizer; of which, honoraria payment was received from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.; and holds patents, royalties or other intellectual property with, and receives consulting fees from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. HT received payment for lectures on speaker’s bureau by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Bayer AG, Biogen, Bioverativ, CSL Behring K.K., Takeda, Novo Nordisk and Pfizer; of which, honoraria or consultation fees were received from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Bayer AG, CSL Behring K.K., and Novo Nordisk; and expert testimony from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. KK received payment for lectures on speaker’s bureau from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., and CSL Behring K.K.; and expert testimony was received from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. MT received research funding from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., CSL Behring K.K., Sanofi K.K., and Novo Nordisk; honoraria or consultation fees were received from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Bayer AG, CSL Behring K.K., Pfizer, Sanofi K.K., Takeda and Novo Nordisk. AI received research funding from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Novo Nordisk, and Pfizer; honoraria or consulting fees were received from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, and Bayer AG; and payment for lectures on speaker's bureau from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. AN received payment for lectures on speaker’s bureau from Sanofi K.K., Takeda, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Bayer AG, Fuji Yakuhin, JB, and CSL Behring K.K.; honoraria or consulting fees were received from Takeda, Bayer AG, Fuji Yakuhin, and Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. HY-S, YK, and SY are all employees of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. KN received research funding from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Takeda (Shire) Plc, Sanofi K.K., Novo Nordisk, Bayer AG, and CSL Behring K.K.; consulting fees from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.; and payment for lectures on speaker's bureau from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Takeda (Shire) Plc, Sanofi K.K., Novo Nordisk, Bayer AG and CSL Behring K.K.

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 作者注目前的歸屬Kaoru Kitsukawa博士是放射部門,千葉大學醫院,日本千葉。

    • 補充材料此內容已由作者(年代)。尚未審查由BMJ出版集團有限公司(BMJ)和可能沒有被同行評議。任何意見或建議討論僅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和責任起源於BMJ概不負責任何依賴的內容。內容包括任何翻譯材料,BMJ並不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南,術語,藥物名稱和藥物劑量),和不負責任何錯誤或遺漏引起的翻譯和改編或否則。