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摘要
目的安徽母嬰健康研究(AMCHS)旨在研究接受輔助生殖技術(ART)的中國婦女的生殖、妊娠和產後母嬰健康結局的決定因素。
研究設計和參與者AMCHS是一項從2017年5月開始的持續隊列研究。AMCHS從所有在中國安徽合肥安徽醫科大學第一附屬醫院尋求抗逆轉錄病毒治療的夫婦中招募參與者。對參與者進行訪談，以記錄基線社會人口統計、生活方式、飲食攝入和環境暴露。他們的臨床特征來源於醫院記錄。血液、卵泡液和精液的樣本都是在診所收集的。參與者接受標準的長時間垂體下調或短時間的治療方案與拮抗劑。他們從孕前到分娩或停止抗逆轉錄病毒治療都要進行隨訪。他們的孩子的健康細節通過問卷記錄，重點是發展狀況和人體測量。
發現到目前為止截至2021年4月，AMCHS在這項研究中招募了2042對夫婦。111名女性退出了研究，19名未能取出卵子。在1475名確認懷孕的婦女中，有146人流產或終止妊娠，9人死產，263人正在懷孕。著床失敗隨母體年齡增加而增加;31-35歲校正OR值為1.43 (95% CI 1.16 ~ 1.77)， 35-39歲校正OR值為1.97 (95% CI 1.46 ~ 2.66)，≥40歲校正OR值為6.52 (95% CI 3.35 ~ 12.68)。在1057對成功實施抗逆轉錄病毒療法的夫婦中，有576對在30-42天，459對6個月和375對12個月的孩子進行了檢查。
未來的計劃AMCHS將確定導致抗逆轉錄病毒治療不良結果的綜合風險因素，並探索多種因素的潛在交互作用，包括環境暴露的社會心理方麵、飲食攝入和遺傳對孕產婦和兒童健康的影響。
- 流行病學
- 生殖醫學
- subfertility
- 產前診斷
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
安徽母嬰健康研究(AMCHS)是在中國安徽開展的首個前瞻性生殖隊列研究，旨在探討影響輔助生殖技術(ART)風險和結果的因素。
這項研究調查了各種風險因素，包括生物銀行的生殖、懷孕和兒童健康結果的長期數據。
這項研究包括並關注父親對不良生殖和妊娠結果的影響。
該隊列可能會招募更多社會經濟地位高的參與者，因此，研究結果可能不會推廣到社會經濟地位低的夫婦。
失訪率可能隨著隊列隨訪時間的延長而升高，這可能會對研究結果帶來潛在的偏倚。
簡介
許多人口的不孕症有所增加，已被確定為全球公共衛生優先事項。1在過去的20年裏，世界育齡婦女的不孕率從6.7%上升到15.5%，2 3大約有4800萬對不育夫婦。4不孕不育會給家庭帶來心理困擾、社會汙名化、婚姻不和和沉重的經濟負擔。5 - 7體外受精(IVF)治療的人均費用中位數約為38 015美元。8
輔助生殖技術(ART)是治療不孕不育的有效手段。在全球範圍內，大約1.7%-4%的新生兒是使用抗逆轉錄病毒治療出生的。9雖然抗逆轉錄病毒治療對不孕症治療很重要，但其結果因不同的抗逆轉錄病毒治療程序而異。Cavoretto在意大利對631例19-36周的單胎存活妊娠進行了隊列研究等研究發現解凍囊胚移植與新鮮囊胚移植相比，估計胎兒體重和出生體重更高。10有證據表明，抗逆轉錄病毒治療可顯著增加妊娠並發症(如妊娠糖尿病(GDM)、前置胎盤、早產)和不良新生兒結局(如死產)的發生率。9 11 - 13不良妊娠結局的原因尚不清楚;然而，越來越多的研究表明不孕不育是由ART技術本身引起的，還是由父母的特征及其暴露於危險因素引起的。14 - 16
以前的研究表明，不健康的生活方式，包括吸煙和缺乏體育活動，會對抗逆轉錄病毒治療結果產生不利影響，如低懷孕率、低活產率和流產，17 18而體外受精會增加GDM的風險，19出生缺陷20.以及與自然懷孕相比的早產。21然而，大多數研究集中在懷孕和分娩過程中母親的影響。22日至25日很少有研究同時檢查多種危險因素，特別是在基因水平上ART的不良妊娠結局。很少有人知道男性配偶的特征在多大程度上導致不孕，也很少有研究從男性和女性中收集孕前時期的這類數據。26日27日此外，目前關於抗逆轉錄病毒藥物不良結果風險因素的知識主要來自高收入國家(HICs)進行的研究。13 - 30高收入國家的研究結果可能不適用於不孕症負擔較高的低收入和中等收入國家。2很少在中低收入國家開展前瞻性隊列研究，以評估接受抗逆轉錄病毒治療的不育夫婦的風險因素及其預後。31日32
中國是世界上最大、人口最多的低收入國家，約15.5%的女性不育(範圍為7.2%-26.7%)，33這一比例高於hic國家(例如，美國12%，英國12.5%)。2 34體外受精和抗逆轉錄病毒治療的費用由個人出資，沒有政府補貼。安徽省是中國34個省之一，位於中國中部地區，有6100萬人口。35安徽省不孕率為14.5%，接近全國15.5%的水平，很多家庭因不孕不育而生不了孩子。雖然接受抗逆轉錄病毒治療的不孕夫婦越來越多，但對中國婦女接受抗逆轉錄病毒治療的因素和結果的調查卻很少。為了解決這些疏漏，我們最近提出並開展了安徽母嬰健康研究(AMCHS)。AMCHS是一項正在進行的前瞻性孕前隊列研究，研究對象是接受ART治療的夫婦。我們的隊列研究旨在探討(1)從母體和父親提前受孕到出生的早期環境影響胚胎發育和胎兒健康的綜合風險因素，(2)多環境和基因之間的交互作用對嬰兒生長發育的影響，(3)與自然受孕人群相比，ART對下一代的短期和長期影響，(4)不良妊娠對兒童健康的影響。
隊列描述
研究設計、環境和參與者
自2017年5月起，我們邀請所有在中國安徽省合肥市安徽醫科大學第一附屬醫院通過IVF技術(即新鮮或冷凍IVF方案，包括ICSI)進行醫學輔助生殖的不孕不育夫婦參加AMCHS。AMCHS的參與者招募是連續的。研究參與者的入選標準為(1)首次接受ART治療的夫婦和(2)未接受卵母細胞或精子捐獻或宮內授精的夫婦。
在招募周期開始時，AMCHS的研究協調員會登記符合條件的夫婦的社會人口信息。為了獲得參與者的同意，生育專家會將AMCHS介紹給來診所進行試管嬰兒治療谘詢的已婚夫婦。患者從會診到治療都可以充分考慮。當已婚夫婦都願意參與這項研究時，他們會簽署一份知情同意書。研究的討論和同意在診所的私人房間進行。一旦這些夫婦簽署了同意書，他們就會加入這項試管嬰兒治療的隊列研究。我們為參與試管嬰兒治療的女性提供了免費的超聲波監測，以鼓勵她們參與。參與者可以在任何時候退出，而不需要給出任何理由，這不會影響他們持續的護理。研究人員使用一般健康和風險因素問卷調查參與者;這些訪談是在診所的一間私人房間進行的。 Following participant consent, they also accessed participant’s medical records, including cycle, pregnancy and delivery data, and took biological samples for long-term storage for solely medical research purposes.
從2017年5月到2020年12月，我們招募了2198對符合條件的夫婦。對參與者進行基線評估，並在開始IVF治療前采集他們的空腹血液樣本。圖1展示了參與者在整個研究過程中的招募和後續過程的流程圖。從研究開始，對參與者的生育護理、懷孕、分娩(已懷孕者)和孩子(直到3歲)進行跟蹤，或直到他們停止治療或退出研究。截至2021年4月，已有2042對夫婦接受了體外受精治療，其中1828對夫婦接受了胚胎移植手術(圖1)．在1475名確認懷孕的女性中，流產138例，宮外孕8例，死產9例，持續妊娠263例，活產1057例。940例患兒隨訪至分娩，30-42天隨訪576例，6個月隨訪459例，12個月隨訪375例，36個月隨訪26例。
參與者流程圖和AMCHS隨訪的最新結果。安徽婦幼健康研究中心;試管嬰兒，即體外受精。
作為一項正在進行的隊列研究，AMCHS繼續招募參與者，我們對隊列中剩餘的夫婦進行隨訪和訪談(圖1)．最初，我們計劃招募2000對夫婦進行結果分析，並於2021年6月結束招募。根據生殖和妊娠結局的發生率考慮樣本量。當前數據集中的參與者數量(n=2042)表明，基於隊列樣本量的公式，對一些結果有足夠的研究能力，例如，當前對母體年齡對植入失敗的影響的分析。從2021年1月到11月，AMCHS招募並跟蹤了29名參與者。在AMCHS隊列的持續招募和隨訪中，將確保對其他複雜數據分析的罕見結果的研究能力。
患者和公眾參與
我們考慮了患者和公眾的參與，但在我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃中都沒有涉及。
問卷調查
女性和男性參與者都完成了基線問卷調查。問卷內容包括社會人口統計信息(如出生日期、性別、教育程度、職業等級、收入和居住區域)、生活方式問題(如吸煙習慣、飲酒、飲食攝入、喝茶和咖啡習慣和體育活動)、環境暴露(如被動吸煙或室內空氣汙染)、生殖史、病史、用藥史和家族史。采用中國感知壓力量表(0beplay体育相关新闻-40)、流行病學研究中心抑鬱量表(0-60)、焦慮自述量表(20-80)和睡眠質量量表(匹茲堡睡眠質量量表(0-20))評估患者的心理健康狀況。
我們包括一份問卷，記錄ART藥物和妊娠並發症在每三個月的隨訪。為了解新生兒健康狀況，我們采用問卷調查的方法，在食物頻次問卷中記錄新生兒的食物日記，包括膳食補充劑攝入量、母親的喂養方式、母乳頻次、嬰兒簡短睡眠問卷中的睡眠模式、嬰兒人體測量學、病史和用藥史。
數據收集及隊列隨訪
AMCHS旨在檢查從孕前到分娩的每三個月一次的暴露(對於已經懷孕的人)。超聲監測卵巢反應提供作為周期的一個組成部分。當成熟卵母細胞數量滿足IVF/ICSI要求時，安排夫婦回收卵母細胞和精子。體外受精實驗室的實驗室技術人員收集了卵泡液、精子和精漿。胚胎移植手術2周後采集檢測妊娠的空腹血。當懷孕測試呈陽性時，孕婦在懷孕第4周、24周和32周被邀請到生殖中心進行問卷調查和采血。同時查閱孕4周、24周、32周的臨床資料。每次訪視均使用基線問卷和心理健康問卷。beplay体育相关新闻
分娩入院時，由育嬰助產士采集產婦血液、臍帶血和組織。患兒在30-42天、6個月、1歲和3歲時(幼兒期)接受檢查。在分娩後30-42天、6個月、12個月和36個月，通過電話進行問卷采訪，並提供當地社區醫院的臨床體檢信息。
數據收集采用電子問卷。問卷原始數據每天加密保存到雲端。質量控製人員使用預先編寫的程序來檢查數據的可靠性和邏輯性。研究結果將在當天反饋給研究協調員進行驗證和修正。當數據缺失和不合理的情況發生時，我們的研究協調員將通過麵對麵的采訪、電話或檢查電子病曆係統(圖1)．
成果的措施
我們通過訪談問卷收集數據，從生育診所提取醫療信息和醫院的分娩記錄。采集女性伴侶的血液樣本和卵泡液。采集雄性伴侶的精子和精漿樣本。我們采集了新生兒的臍帶血和組織樣本。
電子病曆文摘:周期、妊娠和分娩數據
AMCHS團隊提取了每個生育治療周期和整個隨訪期間的臨床醫療記錄(對那些成功懷孕的人來說，一直到嬰兒出生)。研究協調員在AMHU第一附屬醫院提取臨床資料，確定每個周期的結果，包括醫生分配的不孕診斷、不孕病史、血壓、體重指數(BMI)、用藥方案;HCG(人絨毛膜促性腺激素)日激素，IVF後黃體期支持，受精評分，胚胎培養和轉移，生化妊娠(β-hCG測量)，臨床妊娠(超聲評估)和相關數據。還查閱了產前和新生兒醫院的醫療記錄。在研究期間，我們從醫院的醫療記錄或電話采訪中獲取了產前、產中和產後的事件。
AMCHS的生物
在孕前至分娩期間多次采集女性伴侶的血液樣本，並在孕前多次采集男性伴侶的血液樣本。我們還采集了新生兒臍帶血和組織的血液樣本。從夫婦到他們的嬰兒的血液樣本的收集使我們能夠探索任何遺傳的影響，並檢測任何潛在的生物標誌物的疾病病因。收集卵泡液、精子和精漿來評價配子質量，這可能是IVF結果的關鍵因素。
血漿和血細胞樣品在4℃下以3000 g相對離心力離心10 min分離。血漿在−80℃冰箱保存，血細胞在−20℃冰箱保存。臍帶血和組織在手術室臨時分娩後4℃保存，24小時內轉移到20℃冰箱。精漿在分裝前要進行離心處理。最後，將精子(1ml)和精漿(2ml)放入氮氣罐中，置於−80℃冰箱中保存。平均收集卵泡液5 mL以上。離心後分包放入−80℃冰箱保存。
數據展示和統計分析
連續變量的數據以平均值(SD)表示，分類變量的數據以數字(百分比)表示。連續變量包括年齡、BMI、抑鬱症狀、焦慮症狀、壓力症狀、睡眠質量、促卵泡激素、促黃體生成素、雌二醇。分類變量包括地區(城市、國家、農村)。教育水平(中等以下，中等，高中，學院/大學，研究生)，家庭年收入(< 5萬/年，5萬- 10萬/年，10萬- 20萬/年，20萬- 30萬/年，>¥30萬/年)，職業(軍官，技術人員，職員，業務和服務人員，農業，林業，畜牧業，漁業和水利人員，生產和航運設備操作員和相關人員，士兵，其他不方便分類的從業人員，失業)、吸煙狀態(主動吸煙、被動吸煙)、輸卵管狀態(正常、異常)、禁欲(正常、異常)、不孕類型(原發不孕、繼發不孕)、卵泡計數(0、1-5、6-10、11-15、>15)、精子體積(正常、異常)。采用多變量調整回歸模型檢查與基線暴露變量相關的不良結局。所有分析均使用SPSS V.26.0 (IBM, Armonk, New York, USA)進行。
發現到目前為止
由於本次AMCHS是一項正在進行的隊列研究，將招募更多的參與者，並將有更長的隨訪時間，因此我們的初步發現僅限於以下內容。
研究參與者和特征
在線補充表1顯示女性和男性AMCHS的基線特征。大多數夫婦來自城市地區，家庭年收入在5萬到10萬人民幣之間。在2042名女性中，入學時的平均年齡是31.1歲(SD 4.6)(範圍20-48歲)，大多數在30-40歲年齡組(50.4%)，60.8%的教育≥大學，26.5%的人在辦公室工作。5.1%的婦女在懷孕前吸煙或曾經吸煙，61.5%的婦女被動吸煙，約三分之一的婦女飲酒。大多數女性(57.4%)的孕前BMI正常(18.5 - <23.9 g/m)2)(平均BMI為22.5 kg/m23.1 (SD))。6.1%的女性患有焦慮症，36.7%的女性患有抑鬱症。這些女性都沒有任何睡眠問題。大約五分之四的女性的最初診斷是女性不孕。這些婦女不孕的主要原因是輸卵管因素(56.7%)。85.7%的女性從未有過懷孕史，85.7%的女性從未生過孩子。在291名曾經有妊娠史的女性中，很少有參與者有高血壓或GDM的曆史。1004名女性中，剖宮產史、不良妊娠史、人工流產率分別為47.1%、44.4%、63.6%，均高於國內平均水平。36-38
在2042名男性中，入學時的平均年齡為32.5歲(標準差4.6)(範圍為22-57歲)，55.8%的人在30-40歲年齡組。男性受訪者中，大學以上學曆的占65.1%，商務和服務人員占26.2%。吸煙或曾經吸煙的占54.3%，被動吸煙的占80%以上，飲酒的占63.3%。BMI正常(18.5 - <23.9 kg/ m2)男性最高(%)(平均BMI為24.5 kg/ m23.3 (SD))。27.9%的男性有抑鬱，4.6%的男性有焦慮，0.1%的男性有睡眠問題。以男性因素為原發不孕診斷的占33.8%，以進行性運動異常為主要原因(37.7%)。
周期端點
在隨訪期間，共對1828對夫婦進行了2757個周期的檢查。這些周期導致1589例懷孕，其中5.9% (n=94)僅通過β-hCG血液試驗進行化學檢測，而未通過臨床超聲顯示(生化損失)(圖1)．
在1475例經超聲確診的妊娠中，9.4%在妊娠20周前自然流產，0.58%終止於早產，9例終止於死產(20周內或20周後流產)(圖1)．有1057例活產，其中117例需要隨訪。剩下的940例懷孕有1123例活產:758例是單胞胎，363例是多胞胎(181對是雙胞胎，1對是三胞胎)。迄今為止，每個起始周期的總活產率為38.3% (n=940/2757)，實現妊娠周期的活產率為71.6% (n=1057/1475) (圖1)．
女性年齡對著床失敗影響的數據分析
本文根據目前AMCHS的隨訪數據，初步分析了母親年齡對植入失敗的影響。表3顯示四個年齡組的參與者和植入失敗的人數和百分比，並根據母親的年齡調整植入失敗的OR。植入失敗率隨年齡的增加而明顯增加。經過地區、教育程度和家庭收入調整後，30-34歲女性與20-29歲女性相比，植入失敗的OR值分別為1.43 (95% CI 1.16 - 1.77)、1.97 (95% CI 1.46 - 2.66)和6.52 (95% CI 3.35 - 12.68)。包括臨床變量的進一步調整分析並沒有實質上改變這些ORs(見模型2)表3)．
AMCHS的優勢和局限性
AMCHS是在中國安徽進行的第一個前瞻性生殖隊列研究。AMCHS的主要優勢是收集的數據是基於夫婦從孕前到3歲的孩子。這使我們能夠評估特定的敏感窗口對生殖和妊娠結果的影響，這在大多數妊娠隊列中不太可能觀察到。26日27日我們調查了生殖、懷孕和兒童健康結果的各種風險因素。對女性、男性及其子女的多個生物標本的親自收集需要很長時間，這使我們能夠在分子和基因水平上探索風險因素和興趣點之間的關係。我們經驗豐富的訪談人員采用標準化問卷收集了2017年5月至2021年4月的豐富數據，並從電病曆中提取臨床數據，從而對不育夫婦的生活方式、營養、環境暴露、精神狀態等進行了調查，為我們提供了全麵的協變量數據。豐富的數據使我們能夠探索風險因素之間的多種相互作用。此外，我們高度關注父親對不良生育和妊娠結局的影響，男性精子質量下降占不孕因素的30%-50%39導致流產。40這在大多數妊娠隊列研究中常常被忽略。26日27日
這項研究有局限性。首先，AMCHS隊列研究僅在安徽省1家醫院建立，可能缺乏外部驗證。目前，中國已有523家醫療機構獲準開展人類輔助生殖技術，41我們將與來自不同省份的其他類似設計的母嬰隊列研究建立合作關係，通過結合數據源來擴大樣本量，以增加我們的研究的外部驗證。此外，AMCHS隊列的大部分參與者來自合肥市，76.5%的參與者生活在城市地區。他們受過良好的教育，有較高的社會經濟地位和營養狀況，但與農村居民相比，體育活動較少。因此，在將研究結果推廣到整個安徽省時應謹慎行事。作為一項正在進行的隊列研究，我們將招募更多的參與者，特別是來自農村地區的參與者，以檢查與抗逆轉錄病毒治療不良結果相關的一些特定因素(如室內空氣汙染)。第二，盡管參與者的參與在活產治療過程中很容易維持，但11.1%(117/1057)的生育家庭失去了隨訪，在他們的孩子出生後，6.6%(940個家庭中的62個)退出了研究。雖然我們研究中目前的戒斷率與高收入人群相似，28日42隨著隨訪時間的延長，可能會增加。我們將采取一切措施盡可能多地保留隨訪隊列成員，並檢查隨訪失敗對隊列研究結果的影響。
合作
有意合作者請與通訊作者聯係(caoyunxia5972@ahmu.edu.cn)．
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
發表患者同意書
倫理批準
本研究涉及人類參與者，已獲安徽醫科大學倫理委員會批準(20160270)。
致謝
我們感謝研究參與者對AMCHS項目的承諾。我們感謝研究協調員、實驗室技術人員和助產士在項目中幫助收集數據的辛勤工作。JY由中國留學基金委資助。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者研究方案由YC設計。YC和RC建立了這個手稿的概念。JY在RC的監督下起草稿件並進行數據分析。CL、XP、XX、F-BT協助收集數據庫並進行數據質量控製。WZ和RK對稿件進行了修改。YC作為保證人負責整體內容。所有作者對稿件進行了評論和修改，並批準了最終版本。
資金AMCHS是中國出生隊列研究的一部分，由國家重點研發計劃(2016YFC1000204)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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