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摘要
簡介多發性骨髓瘤(MM)是一種無法治愈的惡性腫瘤，約占所有癌症的1%，占血液係統惡性腫瘤的10%。硼替佐米是一線治療和後續複發中最常用的藥物之一，可以單獨使用，也可以與其他療法聯合使用。本研究旨在評估硼替佐米對MM患者的總生存期(OS)、無進展生存期、總有效率、下一次治療的時間、與健康相關的生活質量、依從性、不良事件和治療相關死亡的影響。
和分析方法我們進行了係統的回顧和薈萃分析，並將包括隨機和非隨機對照研究，在這些研究中，硼替佐米在每個研究組的相似或不同背景療法下的效果進行比較。已為下列電子保健數據庫製定了通用和自適應搜索戰略:Embase、Medline、LILACS和CENTRAL。兩名審稿人獨立選擇了符合條件的研究，將評估偏倚風險，並從納入的研究中提取數據。在meta分析中，使用Stata統計軟件V.17繪製類似的結果。相對風險將以95% CI作為硼替佐米的效應量計算。對於OS和無進展生存期，我們從每個納入研究的hr中計算總體OR。Peto的一步或將計算事件率低於1%。我們將使用推薦分級評估、發展和評價係統來評估證據的確定性。
道德和傳播由於不會進行初步的資料收集，因此不需要進行正式的道德評估。我們計劃在同行評議的科學期刊、會議和大眾媒體上展示這一係統審查的結果。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020151142。
- 骨髓瘤
- 骨髓瘤
- 臨床藥理學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
試驗合格性評估、風險偏倚評估和數據提取將由審核員團隊獨立和結對進行。
我們將包括隨機臨床試驗(rct)和非rct。
我們將采用建議分級評估、發展和評估方法來評估我們對每項幹預措施的效果估計的信心。
預期研究間異質性的潛在原因，並將通過亞組分析或薈萃回歸進行評估。
我們預計在治療幹預措施之間的效果估計有可變性。
簡介
多發性骨髓瘤(MM)是一種以漿細胞克隆增殖為特征的惡性腫瘤;它是最終分化的B細胞的腫瘤對應物，在其發育過程中遇到致癌事件。腫瘤漿細胞與骨髓基質微環境建立了牢固而精確的關係，形成了相互依賴和正反饋的紐帶。腫瘤細胞分泌不同數量的單克隆蛋白(一種可在血液和/或尿液中檢測到的副免疫球蛋白)，並導致器質性病變的發展，其特征為貧血、骨溶解(可能導致病理性骨折)、高鈣血症和腎功能衰竭。這也與腫瘤誘導的免疫抑製和免疫係統無法充分產生具有生理功能的免疫球蛋白引起的複發感染有關。1
MM約占所有癌症的1%，血液係統腫瘤的10%，是這類腫瘤中第二常見的。2根據全球癌症觀察組織的統計數據，2018年全球約有16萬例MM病例。3.男性的發病率略高，黑人的發病率是白人的兩倍，確診時的平均年齡約為65歲。4
MM被認為是一種不治之症，緩解期穿插著複發和再治療。每一次新的治療，疾病的反應往往更少，因此，控製持續時間更短。5目前，抗腫瘤治療的原則是基於誘導期(4-6個月的周期)，然後在符合條件的患者中進行自體幹細胞移植(ASCT)，然後維持到疾病進展(複發)或毒性。不適合移植的患者通常接受2-4個鞏固周期的治療，采用誘導周期相同的化療方案，然後進行維持治療。6
在過去的20年裏，治療模式發生了巨大的變化。1990年底，治療基於皮質類固醇、烷基化劑和蒽環類藥物(如環磷酰胺、順鉑、地塞米鬆/潑尼鬆、阿黴素、依托泊苷和美法蘭)，導致中位總生存期(OS)約為30個月，5年生存率為30%-35%。7然而，在過去20年裏出現了新的治療方法，並導致了存活率的顯著提高，特別是在發達國家。在美國和歐洲，5年生存率在此期間增加到50%-55%。8 9在將沙利度胺、硼替佐米和來那度胺引入治療庫後，觀察到這種轉變的最初效果。10 - 12一項對387例ASCT後複發患者的觀察性研究發現，接受這三種療法中的一種或多種的患者中位生存期(2年)增加。7此外，在過去的8年裏，已經為複發患者提供了多種治療方案，包括carfilzomib, ixazomib, panobinostat, elotuzumab, pomalidomide, daratumumab, belantamab mofodotin和selinexor。這使得產生各種治療組合能夠延長患者的生存時間。6
在巴西，免疫調節型亞胺(沙利度胺/來那度胺)、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、ixazomib和daratumumab已獲國家衛生監督機構批準並投入使用。然而，這些療法在公共衛生係統中無法獲得，隻局限於私人診所的患者，而私人診所僅占巴西人口的25%。巴西衛生部在其《多發性骨髓瘤診斷和治療指南》中已將硼替佐米納入骨髓瘤一線治療;然而，沒有任何現實世界的研究(特別是在拉丁美洲)證明硼替佐米的有效性。13日14在巴西政府官方指導方針出台後，一些研究揭示了硼替佐米在歐洲、亞洲和拉丁美洲不同情況下的好處。15—一項來自拉丁美洲的1103名患者(287名來自巴西)的回顧性研究報告稱硼替佐米治療主要局限於在私人診所接受治療的患者，無論是否符合ASCT條件，都能產生更好的結果。17最近，硼替佐米被納入巴西和其他國家對多發性骨髓瘤患者有限的治療武器庫中，這是一個重要的補充，預計在以前無法獲得新藥的患者中，OS將獲得增加。
2016年，Cochrane數據庫發表了一篇關於硼替佐米用於MM治療的係統綜述，強調了重要臨床結果(如OS)的顯著改善，加強了其作為該疾病標準治療的適應證。19然而，該綜述隻包括2016年之前發表的隨機臨床試驗(rct)，不包括觀察性研究;因此，它缺乏真實世界的數據和更近期的隨機對照試驗。
本研究旨在通過在相同背景療法、不同背景療法或其他治療藥物的MM患者中，比較硼替佐米治療與不硼替佐米治療對MM患者OS、無進展生存期(PFS)、總有效率、下一次治療的時間、健康相關生活質量、依從性、不良事件和治療相關死亡的影響。
和分析方法
擬議的係統審查是按照喬安娜布裏格斯研究所(JBI)係統審查有效性的方法進行的。20.該協議是按照係統審查和元分析協議的首選報告項目開發的。21
患者和公眾的參與
我們在本研究中沒有直接納入患者水平的數據，但在方案製定過程中，巴西衛生部的成員告知了研究問題的優先級、結果測量方法的選擇和幹預類型，並將該研究確定為巴西MM患者管理的優先領域。
合格標準
本研究將滿足以下描述的“PICO”結構:
參與者(P)
我們將納入符合國際骨髓瘤工作組MM診斷標準、符合或不符合ASCT、接受一線治療或複發的18歲成人(不分性別)的研究。
幹預(我)/比較器(C)
本綜述將考慮評估以下差異的研究:19
將硼替佐米治療與未硼替佐米治療的幹預組和對照組在相同背景治療下進行比較，例如硼替佐米加來那度胺加地塞米鬆(VRd)與來那度胺加地塞米鬆(Rd)。
將硼替佐米治療與不采用硼替佐米治療的幹預組和對照組在不同背景治療下進行比較，或將硼替佐米與其他治療藥物進行比較，例如硼替佐米加美法蘭加潑尼鬆(VMP)與Rd，或硼替佐米與地塞米鬆。
結果(O)
根據國際骨髓瘤工作組的標準，主要結局將是PFS(從隨機化/分配日期到死亡日期(任何原因)的時間)。次要結局將包括OS、總體緩解率(總體緩解患者的比例)、依從性、下一次治療的時間(從隨機分配/分配到開始下一個治療方案或類似方案的日期的時間)、不良事件(由國家癌症研究所不良事件通用術語標準定義)、治療相關死亡(因治療相關毒性導致的死亡、但不包括疾病進展)和生活質量(由每個研究中使用的驗證過的生活質量測量方法或工具定義)。我們將考慮那些堅持至少80%的擬議藥物方案的個體是否堅持治療。隨訪失敗、不耐受治療且不能繼續治療的個體將包括在本結果中。
類型的研究
本綜述將考慮實驗和準實驗研究設計，包括隨機/非隨機對照試驗。此外，分析觀察研究，包括前瞻性和回顧性隊列研究將被考慮。
排除標準
我們將排除未經控製的研究和那些沒有評估任何擬議結果的研究。
識別的研究
電子數據庫
搜索策略已應用於以下電子健康數據庫:Embase(由愛思唯爾提供，1980-2022年)、Medline(由PubMed提供，1966-2022年)、拉丁美洲和加勒比健康科學文獻(由虛擬健康圖書館提供，1982-2022年)和Cochrane協作的對照臨床試驗(Cochrane對照試驗中央登記處)。我們使用了以下索引術語及其同義詞:多發性骨髓瘤和硼替佐米。本研究不考慮語言或年份的限製。我們會查閱有關小學或中學研究的參考資料，以確定其他符合條件的研究。PubMed和Embase搜索策略草案包括在內在線補充文件．有關初級或中級研究的參考資料將用於確定其他合格研究。
方法學質量評估
對於每個選定試驗的主要結果，將根據來自JBI的實驗性、準實驗性和觀察性研究的標準化關鍵評價工具獨立和成對地評估偏倚風險。如有需要，我們將聯係論文作者，要求他們提供遺漏或補充的數據以作澄清。審查員之間的任何分歧將通過討論或由第三方審查員解決。批判性評估的結果將在表格中報告，並附有敘述。所有研究，無論其結果的方法質量如何，都將進行數據提取和綜合(在可能的情況下)。對偏倚的總體風險的判斷將使用三種類別之一:低風險(如果準則在所有領域都充分滿足)，高風險(如果準則在至少一個領域沒有滿足)，不明確風險(如果報告沒有提供足夠的信息允許判斷，且偏差的風險在至少一個領域未知)。如果可能，將使用元分析方法將批判性評價的結果納入敏感性分析。
數據提取
數據將由兩名獨立的審稿人使用標準化的JBI數據提取工具從納入評審的研究中提取。提取的數據將包括關於發表年份、國家、研究設計、樣本量、隨訪時間、合格標準(納入和排除標準)、幹預和控製類型、分析結果和偏倚風險的具體細節。患者的特征(如年齡、性別、分期和細胞遺傳風險)也將被提取出來。如有遺漏或補充資料，我們將聯係論文作者。
為了確保評審人員之間的一致性，我們將在開始評審之前執行校準操作。在首次研究中出現重複出版物或多份報告的情況下，將使用同一研究中所有項目的最佳信息優化數據提取。如有異議，審稿人將與VSNN(本次審查的擔保人)進行討論。
治療效果的測量
我們將通過兩種分析來衡量硼替佐米在MM治療中的效果:(1)在兩組背景治療相同的個體中硼替佐米與未硼替佐米的研究相結合;(2)在兩組背景治療不同的個體中硼替佐米與未硼替佐米的研究相結合;硼替佐米與其他治療藥物的研究相結合。對於主要結果，我們將提取hr及其95% ci。我們將使用《Cochrane幹預係統評價手冊》中推薦的方法計算綜合結果的總OR和95% CI。24對於其他二分法數據，以95% ci作為幹預效果的估計，計算相對風險。當事件率低於1%時，將計算Peto的一步OR。24連續數據用平均值±SD表示，ci為95%的平均值之間的差值作為幹預效果的估計。
單位的分析
分析單位將是納入的研究中發表的數據。對於沒有提供意向治療分析的研究，我們將考慮每組隨機/分配的患者數量，對於錯過隨訪的患者，我們將其輸入為缺席。
缺乏數據
如有必要，將聯係原始研究的作者，以獲取丟失的數據。我們將使用作者或注冊平台提供的已發表文章中可用的數據。如果有，我們將優先使用意向治療分析的數據。
發表偏倚評價
如果某一特定結果的meta分析中包含10個以上的試驗，我們將使用漏鬥圖來調查發表偏倚的存在。25不對稱可能表明存在這種偏差，在這種情況下將應用Egger回歸檢驗。
數據合成
在meta分析中，使用Stata統計軟件V.17 (Stata統計軟件:發布17。StataCorp)。我們將選擇隨機效應模型進行meta分析，並根據研究的設計分別對研究進行評估。如果定量綜合不合適，將提供敘述綜合。
敏感性分析
如果可能，我們計劃對高、低、總體偏倚風險不明確的研究進行亞組評價的敏感性分析。
亞組分析
對於特定結果的meta分析，如果有足夠的數據，將根據年齡(>65歲或<65歲)、分期(ISS I、II或III)和細胞遺傳風險(標準或高)進行亞組分析。我們將使用效應修正的工具可信度分析工具來評估子組的可信度。26
非均質性評價
納入的研究結果之間的不一致將由Higgins或I通過對森林圖的目視檢查來確定(單個研究的效果估計周圍沒有ci重疊)2統計，其中我2>50%為中度異質性概率，χ2，其中p<0.10表示異質性。元回歸將用於探索不一致的原因。我們將使用年齡((>65歲或<65歲)、分期(ISS I、II或III)和細胞遺傳風險(標準或高)。將使用Knapp-Hartung校正來計算元回歸係數的顯著性。在I的情況下2>30%(>5研究)，隨機效應薈萃分析的預測區間(PI)將被使用，因為PI預測了一項新研究的潛在潛在效應，這與薈萃分析的平均效應不同。24
評估結果的確定性
將遵循建議、評估、發展和評價分級(GRADE)方法對證據的確定性進行分級，並使用GRADEpro GDT(加拿大麥克馬斯特大學)創建調查結果摘要。27研究結果的摘要將在適當的情況下提供以下信息:治療和控製的絕對風險、相對風險的估計以及基於評審結果偏倚風險、直接性、異質性、準確性和發表偏倚風險的證據質量排名。對於非隨機對照試驗，對證據質量的排序也將基於是否存在較大效應、似是而非的混雜和劑量-反應梯度。在研究結果摘要中報告的結果將包括OS、PFS、總有效率、依從性、下一次治療的時間、治療相關死亡和生活質量。
道德傳播
由於本機構不會收集第一手資料，因此不需要進行正式的道德評估。我們計劃在同行評審的科學期刊上發表這一係統評審的結果。我們還打算在適當的會議上提出這一點，包括初步調查結果。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝Lehana Thabane博士激勵我們發表這一係統審查方案。
參考文獻
補充材料
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補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
推特@rafagaiolla
貢獻者VdSN-N是本次審查的擔保人。所有作者製定了係統評審方案，由VdSN-N和LOC起草，RDG修訂。VdSN-N開發了搜索策略。LOC和RDG已經獨立篩選了符合條件的研究，他們將從納入的研究中提取數據，並評估偏倚風險。LOC將詳細說明標準提取形式。VdSN-N監督了審查的所有階段，並處理了任何分歧，以避免任何錯誤。所有作者都將參與數據的合成和證據的質量。所有作者都對手稿進行了嚴格的修改，並批準了最終版本。
資金該項目由國家科學和技術發展理事會(CNPq)通過DGITIS/SCTIE與巴西衛生部合作的“為衛生技術評估研究提供財政支持呼籲”提供資金。423641/2021-2)。
相互競爭的利益LOC報告了楊森的顧問委員會谘詢、楊森和安進的會議支持，以及楊森、百時美施貴寶和安進的演講者酬金。RDG報告楊森和艾伯維的顧問委員會顧問;來自楊森、羅氏和武田的會議支持;以及楊森、武田、百時美施貴寶和艾伯維等公司的演講嘉賓。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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