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介紹撒哈拉以南非洲肩上負擔最重的全球敗血症和死亡有關。在高艾滋病毒和結核病流行的設置如撒哈拉以南的非洲地區,結核病是膿毒症的主要原因。然而,抗結核治療往往延誤,也許不能實現足夠的膿毒症患者的血藥濃度。因此,這個多點隨機臨床試驗的目的是確定直接和/或增加劑量抗結核治療提高了28天死亡率為參與者與艾滋病毒和膿毒症在坦桑尼亞和烏幹達。
和分析方法這是第三階段,多點非盲、隨機對照臨床2×2,階乘優勢試驗(1)立即啟動抗結核治療和(2)sepsis-specific劑量抗結核治療除了標準成人保健抗菌藥物與艾滋病毒和膿毒症住院在坦桑尼亞和烏幹達。主要終點是28天死亡。436個參與者的樣本容量將提供80%的電力測試每一個主要的時間和劑量對28天死亡率的影響與一個雙邊5%的顯著性水平。預期的主要效果絕對風險降低13%,預計或減少風險是1.58。
道德和傳播這個臨床試驗確定的最佳內容,抗菌素治療膿毒症的劑量和時間在高艾滋病和結核病流行的設置。這項研究是由美國國立衛生研究院的資助。機構審查委員會批準被弗吉尼亞大學授予,坦桑尼亞國家醫學研究所,烏幹達國家科學技術理事會。研究結果將發表在同行評議期刊和大眾媒體的坦桑尼亞和烏幹達。我們還將提供我們發現社區谘詢委員會召開期間研究準備。
試驗注冊號碼ClinicalTrials.gov (NCT04618198)。
- 艾滋病毒和艾滋病
- 熱帶醫學
- 肺結核
- 成人密集和急救護理
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本研究的優點和局限性
這種務實的2×2因子設計試驗立即啟動抗結核(TB)治療和sepsis-specific劑量抗結核治療將對最優內容告知,抗菌素治療成人的劑量和時間膿毒症在艾滋病和結核病流行的設置。
不同的臨床表型加上全麵替代病原體分子評價膿毒症(由多路複用發熱性疾病TaqMan陣列Card-TAC)將允許指定子群分析的確診結核病。
藥代動力學(PK)的子集分析參與者接受直接的抗結核治療將決定sepsis-specific劑量抗結核治療將大大增加血清濃度的利福平、異煙肼和如果確診結核病敗血症和PK參數目標範圍內顯著更快的臨床改善時間。
這種務實審判了社區谘詢委員會成員的支持。
隨機對照試驗的一個限製抗菌治療成人膿毒症在撒哈拉以南非洲是缺乏致盲。
介紹
膿毒症是一種定義為威脅生命的器官功能障礙綜合征的關鍵疾病由於宿主對感染特異表達和是全球死亡率的主要原因。12017年,世界衛生組織全球衛生重點敗血症。2負擔最重的膿毒症發生在低收入和中等收入國家,尤其是撒哈拉以南非洲地區,至少有1.2 -220萬例膿毒症,由於每年感染650萬人的死亡。3 4大多數患者都是攜帶艾滋病毒。雖然對膿毒症在南半球,我們已經確定,膿毒症的主要原因在這個地區結核分枝杆菌(TB),負責25% -30%的血液感染敗血症的病人5(圖1)。結核病膿毒症與20% -50%致死率與大多數死亡發生在住院的前4 - 5天。6然而,難以識別結核病臨床敗血症或診斷測試,通常不可用,靈敏度有限。因此,結核病可以錯過和結核病患者膿毒症可能不會接受抗結核治療,或如果他們這樣做,治療啟動可能會被推遲。
金字塔圖展示了估計患病率(A)在重症社區獲得性血液感染的成年人在工業化國家和(B)高結核—艾滋病毒負擔設置在撒哈拉以南非洲。改編自Int J Tuberc肺說2015年10月,19(10):1128 - 34許可。
我們發現經驗發生在敗血症患者治療的結核病在烏幹達沒有證實診斷結核病與死亡率改善28天。7然而,重要的是,藥物動力學(PK)和藥效學的研究抗結核治療住院病人顯示低循環不佳的藥物濃度微生物殺死。8 9因此,我們假設,直接抗結核治療將提高28天死亡率與抗結核治療診斷後給藥,並且優化sepsis-specific劑量將改善28天死亡率相比與傳統的時機建議體重依賴型劑量給藥不管誰管理。
我們將測試這些假設一個隨機臨床Trial早期的經驗一個nti -結核分枝杆菌治療年代epsis在撒哈拉以南非洲地區(阿特拉斯試驗)。這個地圖集審判是強烈支持坦桑尼亞和烏幹達社區谘詢委員會和將會是第一個來確定最佳的內容、劑量和時間的抗菌療法對於成人膿毒症在撒哈拉以南非洲。
和分析方法
研究設計
阿特拉斯的審判階段3、多點、非盲、隨機對照臨床2×2的階乘優越性的審判(1)立即啟動抗結核治療和(2)sepsis-specific劑量抗結核治療除了標準成人保健抗菌藥物與艾滋病毒和敗血症承認我們的研究網站Kibong 'oto傳染病醫院在坦桑尼亞或Mbarara地區轉診醫院在烏幹達(圖2)。主要終點是28天死亡率和二級端點包括住院死亡率,6個月死亡率、死亡時間,住院時間,抗結核治療,藥物不良事件在28天的研究期間,最後的膿毒症病因學,步行時間和溫度正常化,Karnofsky得分、利福平、異煙肼濃度峰值(Cmax)和總風險敞口由曲線下的麵積(AUC 0-24小時)。436個參與者的樣本容量將提供80%的電力測試每一個主要的時間和劑量對28天死亡率的影響與一個雙邊5%的顯著性水平。預期的主要效果絕對風險降低13%,預計或減少風險是1.58。
模式的阿特拉斯的審判。藝術,抗逆轉錄病毒治療;阿特拉斯上,一個隨機臨床試驗的早期經驗Anti-Mycobacterium結核病治療膿毒症在撒哈拉以南非洲地區;地圖、平均動脈壓;SBP收縮壓;TAC, TaqMan陣列卡。
研究人群
研究參與者將從每個連續招募研究網站醫院和登記,如果他們提供同意,≥18歲,攜帶艾滋病毒,並發現膿毒症定義為(1)臨床關心感染,(2)≥2修改快速評估膿毒症相關的器官衰竭(qSOFA)評分標準包括呼吸率≥22;GCS評分< 15;或收縮壓≤90或平均動脈壓≤65毫米汞柱。10 11我們使用修改後的qSOFA分數最大化兩個臨床簡單務實的嚐試和選擇的一部分參與者在死亡的風險最高,因此最有可能受益於早期經驗性抗結核治療。7 10 12 13研究參與者發現陽性血清隱球菌抗原測試將被排除在外,因為他們會有一個高病死率和那些接受抗結核治療將偏差研究的結果一個空的結果是否也有結核病。14我們還將排除潛在參與者與已知的活動性結核病或接受結核病治療的6個月前演講的時候去醫院(包括異煙肼預防性治療),孕婦或哺乳期婦女,與已知肝髒疾病或大量飲酒。
幹預措施
參與者一直在篩選後,同意加入這項研究中,他們將由電腦隨機permuted-block隨機算法和隨機的4和8塊大小1:1:1:1比例分層的存在與否根據網站和精神狀態改變時,知情同意。隨機和數據捕獲和存儲將通過研究電子數據捕獲(搬運工)軟件。兩種治療隨機化包括(1)立即啟動抗結核治療+標準治療或者diagnosis-dependent抗結核治療+標準治療,和(2)sepsis-specific給抗結核治療與利福平(~ 30毫克/公斤),異煙肼(~ 7.5毫克/公斤)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和使用單劑量的組合(異煙肼和利福平)和平板電腦,固定劑量組合+吡哆醇或常規推薦體重依賴型劑量抗結核治療與利福平(~ 10毫克/公斤),異煙肼(~ 5毫克/公斤)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和固定劑量組合平板電腦+吡哆醇,世衛組織推薦的是“治療肺結核指南”和烏幹達和坦桑尼亞衛生部。15所有參與者接收串行血液檢測監控與研究相關的不良事件可能幹預(表1)。
參與者不是隨機立即啟動抗結核治療,但隨後發現結核病的世衛組織建議的結核病測試(痰結核分枝杆菌和尿液愛視寶/ RIF超,Alere確定LF-Lipoarabinomannan (LAM)和/或結核病文化)或臨床診斷為結核將接受抗結核治療,劑量也會效仿《隨機2》作業(圖2)。因此,2×2的階乘設計將創建四個截然不同的學習小組:(1)直接經驗發起常規抗結核治療劑量,(2)直接經驗發起sepsis-specific劑量抗結核治療,(3)diagnosis-dependent常規抗結核劑(僅管理如果最終確診或臨床疑似結核病),和(4)diagnosis-dependent sepsis-specific抗結核劑(僅管理如果最終確診或臨床疑似結核病)。根據世界衛生組織的青少年和成人疾病綜合管理指南嚴重感染,頭孢曲鬆鈉是治療細菌性敗血症的一線推薦代理,因為它把最常見的non-TB細菌病原體。16因此,所有的參與者都將注射頭孢曲鬆7天,但臨床醫生可能根據需要改變治療方案的這一部分根據臨床情況。
參與者接受抗結核治療(常規或sepsis-specific劑量)將獲得每協議直到28天抗結核治療配合28天死亡率的主要終點的評價,這是一個經常使用的端點為膿毒症臨床試驗,並允許密切隨訪在我們的研究中設置。17研究人員將負責聯係所有的參與者和他們的結核病測試結果的看護抗逆轉錄病毒/結核診所,他們將從28天。我們預計,絕大多數的研究參與者接受結核病治療和生存28天評估將繼續傳統的結核病治療但是利益相關者在坦桑尼亞和烏幹達首選這個決定是由獨立的研究小組。研究參與者隨機sepsis-specific抗結核治療劑量繼續抗結核治療後28天將恢複傳統的世衛組織建議的體重依賴型劑量給藥。參與者不隨機經驗直接啟動抗結核治療不隨後接受抗結核治療將與照顧考慮異煙肼預防性治療28天。
診斷測試,過程和定義
這次審判是開放注冊2021年6月4日。審判預計將持續的時間36個月。研究過程從篩選並繼續通過6個月的隨訪(表1)。數據將進入一個搬運工軟件數據庫。研究人員在每個站點將完整的知情同意表格,病例報告形式,根據標準操作程序和數據收集工具,由監管當局決定。所有研究文件將存儲安全研究地點至少5年。如果一個協議改變是必需的,它將提交相關的倫理委員會批準。
在招生,所有參與者將接受抽樣的血液、唾液,尿液通過傳統的微生物方法確定膿毒症的病因學和新穎的化驗和未來的生物標誌物研究。傳統的方法將包括文化的血液(BacTec 9050),痰液、尿液細菌。評價結核病,所有參與者將世結核病快速診斷包括GeneXpert MTB / RIF超痰液和尿液,Alere確定LF-LAM尿液,以及分枝杆菌痰(MGIT 960係統)的文化和血液(BACTEC Myco / F係統)。血清隱球菌抗原將測試在入學之前所有潛在參與者的血液。瘧疾快速測試和其他病原體測試將針對治療臨床醫生的自由裁量權。小說診斷將包括使用多路複用TaqMan陣列卡(TAC)測定目標44病原體與發熱性疾病在非洲東部,以批處理運行分析5(圖3)。最後的膿毒症的病因學將定義為“結核病確診膿毒症”如果任何快速診斷測試(阿勒爾確定LF-LAM,公司愛視寶MTB / RIF超,痰塗片)空軍基地是積極的,或如果結核分枝杆菌複雜的由分枝杆菌文化或TAC試驗確定;non-TB敗血症的細菌培養或TAC化驗確定病原(不含巨細胞病毒或瘧原蟲物種monoinfection TAC卡片,這些可能並發感染成人非膿毒症的主要驅動因素);和未經證實的膿毒症如果所有診斷化驗是負的。5日18
定量pcr的例子TaqMan陣列卡用於確定血液感染的病原學阿特拉斯的審判。地圖上,一個隨機臨床試驗的早期經驗Anti-Mycobacterium結核病治療膿毒症在撒哈拉以南非洲。
數據分析計劃
每個參與者的生存時間將被定義為從隨機的時間,直到死亡,28天前放電(活著),或在28天審查(活著)。kaplan meier曲線將用於估計生存分布。比較在28天將基於互補雙對數轉換後生存和標準錯誤估計。後續確認分析將使用Cox比例風險模型來估算時間和劑量的主要影響,調整為分層因素(網站和改變精神狀態)和參與者是否陽性結核病。第二個比例風險模型也將安裝,估計時間和劑量的主要影響和參與者在基線特征添加到先前的模型。在分析主要集中在主要的影響,後續的探索性分析評估和測試時間和劑量之間的相互作用。
住院死亡率,我們預計沒有審查和Χ2測試將被用來比較隨機治療組。隨後將使用邏輯回歸分析比較住院死亡率隨機治療組,調整了參與者的特征。的6個月死亡率,我們預計,許多觀測將審查在6個月之前,也就是說,參與者被活著點前6個月,但失訪前6個月的訪問。這個端點的分析將成為主要的28天一樣的死亡率,我們將評估並比較組之間的生存曲線在一個特定時間點(6個月)。對於其他“比較”的端點,包括住院時間、移動時間,時間溫度正常化,和時間來抗結核治療(在diagnosis-dependent組),大量的死亡率水平要求考慮死亡率比較組間比較分布。19
為比較不良事件,參與者的比例至少經曆一個藥物不良事件將列表和與Χ相比2測試。隨後將使用邏輯回歸分析比較比例調整為臨床和實驗室變量。Χ2測試也將用於比較的組對最終的膿毒症病因學。方法對於有序分類變量,如比例模型,將用於比較組對Karnofsky得分。潛在的假設這個模型將檢查,如果比例概率假設並不持有,延續使用比例模型。後續將增加臨床和實驗室分析變量比較組織調整後對這些變量。
分析參與者的子集進行PK測試,我們假設sepsis-specific劑量抗結核治療將大大增加血清濃度的異煙肼早期治療間隔與常規劑量相比,和> 95%的參與者與膿毒症治療的具體劑量利福平Cmax和AUC值達到或超過目標。此外,那些確診結核病敗血症和PK參數目標範圍內預計將有更快的時間臨床改善。我們將選擇這些參與者隨機直接抗結核起始時間取血樣後第二天的治療和執行PK測試(n = 218)。我們將收集四個劑量間隔內靜脈抽血(1、2、4和6小時後藥物管理局)。血清將存儲在−80°C和血清濃度將使用驗證測量高效液相色譜法對異煙肼和利福平液體chromatography-tandem質譜。
PK exposure-clinical結果關係將評估基於最終的膿毒症病因學通過比較Cmax,達峰時間,間隙(CL / F)和AUC早期臨床複蘇的標誌。異煙肼和利福平PK參數將作為風險變量。早期評估的臨床改善措施結果為連續值變量,包括溫度、時間持久的正常化20.時間移動,21Karnofsky得分,11住院的長度,和時間,通過最後的膿毒症的病因學分類分層。這些端點將與一般線性模型或Wilcoxon rank-sum測試,是合適的。死亡將被視為一個競爭的風險。
整體試驗安全性和臨時計劃分析
不良事件的數量和類型將被治療組和站點列表。χ2測試將被用來比較組的比例每組患者出現嚴重不良事件。分析後計劃在25%,50%,75%和100%的參與者已經達到主要目標的決心。臨時分析將引導Lan-Demets邊界使用O ' brien弗萊明支出函數功效和徒勞。22單獨的界限將被應用到主時機和劑量的影響。研究數據安全監測委員會(DSMB)將有責任推薦研究基於這些臨時的變化分析。這些決定可能包括終止這項研究基於安全考慮,或終止權責發生製的一個或多個抗結核治療組。在權責發生製至少一組終止,DSMB,研究統計學家的協助下,將建議應該如何分配剩下的參與者。
樣本大小的計算
樣本大小的計算表明,招收109名參與者每組(共436人)產量足夠滿足試驗的主要目標,檢查的主要影響抗結核治療的時機和sepsis-specific劑量的使用28天死亡。為了達到這個目標,每個兩個區域性站點在苧麻,坦桑尼亞和Mbarara烏幹達將招收218名參與者在3年期間,72 - 73的要求參與者每年每個國家。這個計算可以將20%的參與者出院28天前(活著)。kaplan meier曲線將被用來估計的生存分布的四個組,估計和比較28天死亡率基於互補雙對數變換。23
樣本大小計算給80%的力量,一個雙邊顯著性水平為5%,主要用於測試的每個時間和劑量對28天死亡率的影響,假設28天死亡率45% diagnosis-dependent時機/常規劑量組(左上角細胞“a”圖2),32%的diagnosis-dependent時機/ sepsis-specific劑量和立即計時/常規劑量組(非對角的細胞“b”和“c”圖2在不久的時間),和19%,sepsis-specific劑量組(右下細胞' d '圖2)。計算允許追蹤損失20%。交互圖顯示了這些假定比例圖4。
交互塊估計的影響直接而sepsis-specific劑量策略在阿特拉斯的審判。地圖上,一個隨機臨床試驗的早期經驗Anti-Mycobacterium結核病治療膿毒症在撒哈拉以南非洲。
數據可用性
本研究將遵守美國國立衛生研究院數據共享政策和政策在NIH資助的臨床試驗信息的傳播和臨床試驗登記提交規則和結果信息。因此,阿特拉斯的審判在ClinicalTrials.gov注冊;信息和從這個試驗結果將提交ClinicalTrials.gov。此外,我們將在同行評議的期刊上發表的結果。數據從這項研究可能要求5年完成後主要終點的聯係主要調查人員摩爾和Heysell;然而,部分數據會被放置在一個公開訪問存儲庫(例如NIH結核病門戶),根據國家衛生研究院的指導方針。
病人和公眾參與
當我們準備試驗協議提交資金,我們召開社區谘詢委員會在坦桑尼亞和烏幹達由利益相關者,宗教領袖,無黨派醫務人員討論研究,討論試驗的優點。響應來自坦桑尼亞和烏幹達社區谘詢委員會獲得了壓倒性的支持包含的試驗和常規劑量的手臂。研究試驗的結果將傳播新聞,科學會議,在同行評議的期刊。
討論
下麵,我們介紹ATLAS實驗,一個2×2的階乘隨機臨床試驗旨在確定是否直接和/或sepsis-specific劑量將改善28天住院死亡率為研究參與者與艾滋病毒和膿毒症在坦桑尼亞和烏幹達。在這樣做,我們將確定最佳的內容、時間、地區和劑量的抗菌治療膿毒症與撒哈拉以南非洲地區艾滋病和結核病患病率高。
世衛組織支持逐步實施經驗抗結核治療中患者無法檢測結核病痰塗片和/或尿LAM或已經測試,但有負麵結果。具體來說,重病住院病人HIV-endemic設置曆史的長期咳嗽應該接受抗結核治療隻有當他們沒有表明臨床改善而接受例行腸外抗生素3 - 5天。來自坦桑尼亞的467名患者在一項研究中,逐步處理算法導致48%的病人最終錯過了治療結核病陽性痰培養。24這些數據表明,額外的生存可以積累得益於早期抗結核治療。
還有其他的出版經驗抗結核治療的臨床試驗參與者與艾滋病毒。記住學習是一個臨床試驗的經驗結合抗結核治療活動性結核患者相比,異煙肼預防性治療門診先進艾滋病毒開始抗逆轉錄病毒治療(ART),發生在18網站在10個國家。25患者識別活動性結核病篩查被排除在外。沒有差別的主要結果隨機死亡或未知的重要地位24周後,發生在5%的研究參與者。有艾滋病的進展速度增加經驗抗結核治療組,主要是由於結核病的發病率增加。這一發現可能是由於增加了藝術的停藥率和抗結核治療,診斷懷疑偏見,也不太可能揭露TB-immune調整炎症綜合征經驗抗結核治療組。同樣,在六個統計學的研究中心在兩個地點在非洲和東南亞兩個站點,沒有差別在死亡或成年人在24或48周入侵細菌感染艾滋病毒先進先前沒有收到藝術的接受係統的經驗抗結核治療相比,那些獲得結核病篩查指導抗結核治療。26總體死亡率在這個實驗中是9%。
在這些實證抗結核治療試驗與艾滋病毒主要是門診病人,死亡率大大低於預計將從膿毒症臨床試驗,預計致死率為20% -50%。此外,更有活躍的結核病患者的艾滋病傳播和膿毒症與門診病人開始藝術。因此,實證的增量效益抗結核治療可能是更高的阿特拉斯的審判中抗結核治療膿毒症與之前的研究相比在門診經驗抗結核治療。有無數non-TB感染可以導致這個地區包括腸杆菌科、敗血症non-Typhoid沙門氏菌,金黃色葡萄球菌,鏈球菌引起的肺炎等等。5 27也有可能會有額外的好處的抗結核療法,包括利福平,除了所有參與者將收到的頭孢曲鬆鈉,non-TB感染的治療。我們進一步樂觀,包含sepsis-specific計量部門將提供額外的歧視中受益的可能性高的患者人群暴露不佳的抗結核藥物,否則在常規劑量。9
阿特拉斯的審判固定在結核病的早期幹預和優化的關鍵抗結核藥物,利福平、異煙肼。的主要潛在限製試驗設計是致盲的缺乏,這可能引入偏見基於已知的治療分配和改變參與者的結果。然而,它會在邏輯上具有挑戰性的麵具立即vs diagnosis-dependent抗結核治療,這可能導致分配錯誤。此外,考慮到高嚴重性疾病的研究參與者,我們預期高病死率,需要知識的隨機分配和參與者是否接受抗結核療法和劑量。審判的另一個限製是潛在的臨床管理的差異研究參與者在兩個試驗地點。應對這種限製,研究團隊,以及當地的醫生,將監督管理的研究參與者,並將遵守指導方針建議治療艾滋病和疑似結核病患者。15盡管如此,在其結論,阿特拉斯試驗的結果將提供最佳的內容,抗菌素治療膿毒症的劑量和時間在高設置,艾滋病和結核病流行將產生重大影響的國家和國際膿毒症治療指南。
道德和傳播
這項研究是由美國國立衛生研究院的資助,將執行根據赫爾辛基宣言和良好的臨床實踐。審判是在ClinicalTrials.gov登記(NCT04618198)。機構審查委員會批準授予了弗吉尼亞大學(HSR200253),坦桑尼亞國家醫學研究所(指出/總部/ R.8a Vol.IX / 3664),和烏幹達國家科學技術理事會(HS1272ES)。書麵知情同意將獲得每個參與者(在線補充文件1)。研究結果將發表在同行評議期刊和在國際科學會議。我們還將提供我們的發現我們的社區谘詢委員會,旨在發布我們的發現奠定出版社的坦桑尼亞和烏幹達。
倫理語句
病人同意出版
引用
補充材料
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厘米,SGM同樣起到了推波助瀾的作用。
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資金這項研究的主要發起人是國立衛生研究院,國家過敏症和傳染病研究所、微生物學、分工和傳染病(NIH NIAID DMID),格蘭特U01 AI150508。資助者沒有作用試驗研究設計;收集、管理、分析、解釋數據;報告的寫作;或決定提交出版的報告。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
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