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摘要
簡介耳鳴是在沒有外部刺激的情況下對聲音的感知，通常表現為鈴聲、嗡嗡聲。雖然一些研究表明人工耳蝸植入後耳鳴痛苦減輕，但其他研究表明植入後耳鳴痛苦增加或沒有變化。在這個階段，臨床醫生在植入前對患者進行植入後耳鳴的谘詢時，還不能確定。為了幫助臨床醫生就耳蝸植入(CI)候選人植入後發生或改善耳鳴的風險提供建議，我們的目的是評估帶CI的電刺激對個體成年耳鳴患者耳鳴影響的影響。我們還將把預測模型應用到臨床試驗的個體患者數據(IPD)中，以尋找電刺激對耳鳴影響的預測因素。
和分析方法IPD薈萃分析是對以耳鳴為主要主訴的耳蝸植入術患者的係統綜述的後續項目。首先，係統搜索將更新到最新。將使用幹預工具非隨機化研究的偏倚風險(ROBINS-I)對符合條件的研究的方法學質量進行評估。根據數據共享協議，將邀請符合條件的研究的作者分享其已識別和完整的IPD。主要結果是植入後1個月或更長時間內CI電刺激對耳鳴影響的影響。IPD薈萃分析將用於評估主要結果，同時區分耳鳴影響問卷。其次，基於相關預測因素，采用線性回歸分析模擬電刺激對耳鳴影響的影響。
道德和傳播《涉及人體受試者的醫學研究法案》不適用，也不需要倫理批準。研究結果將在同行評議的開放獲取期刊上向公眾開放。
普洛斯彼羅注冊號CRD42022319367,審查正在進行。
- 流行病學
- 成人耳鼻咽喉科
- 耳鼻咽喉科
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這項個體患者數據(IPD)薈萃分析是關於耳蝸植入電刺激治療耳鳴臨床療效的循證醫學的又一步。
IPD方法允許結合不同的耳鳴影響測量量表，並允許深入探索患者因素。
IPD集合中的大量參與者允許我們在模型中評估多達31個參數，如果有的話。
由於回顧性的性質，有些預測因子可能由於納入的研究不可用而無法納入我們的預測模型。
由於耳鳴影響評估的異質性，需要進行敏感性分析來區分不同耳鳴多項目和單項目問卷的得分。
簡介
耳鳴是在沒有外部刺激的情況下對聲音的感知，通常表現為鈴聲、嗡嗡聲。1 2這是一種常見症狀，根據人群的不同，患病率大約在10%到30%之間。3.耳鳴會使患者致殘或喪失行為能力。耳鳴影響可由耳鳴負擔、痛苦、嚴重程度、煩惱、侵入性和響度等功能影響來定義。到目前為止，沒有治療耳鳴的方法，隻有減輕症狀的治療方法。4 - 8雖然耳鳴的病理生理學還沒有被完全理解，但有一種假說認為耳鳴起源於聽覺剝奪和應激因素的結合，導致神經同步。聽力損失是耳鳴最常見的危險因素。9日10大約66%-86%的重度至重度聽力損失患者報告有耳鳴。11日12
對聽覺通路進行電刺激可能是治療耳鳴的一種可行方法。事實上，通過人工耳蝸植入的電刺激(CI)已經顯示出對接受人工耳蝸植入以恢複聽力功能的耳鳴痛苦患者的積極作用。13日14一些研究報告了耳蝸植入後耳鳴惡化的病例。11日14人工耳蝸植入術後耳鳴結果的變異性可能與患者特征、聽力特征、術前耳鳴特征、植入術引起的創傷或不同的電刺激策略有關。15 - 19此外，目前還不清楚當患者接受主要治療耳鳴而非聽力損失的植入物時，帶有CI的電刺激會產生什麼效果。我們的係統綜述無法就電刺激對耳鳴的療效作為主要主訴得出結論，因為樣本量小，納入的研究存在相當大的偏倚風險。20.
在這個階段，臨床醫生在植入前對患者進行植入後耳鳴的谘詢時，還不能確定。為了幫助臨床醫生就植入後發生或改善耳鳴影響的風險向CI候選人提供谘詢，從而幫助管理患者的預期，將進行個體患者數據(IPD)元分析。在IPD元分析中，不是從研究出版物中提取摘要(聚合)數據，而是直接從負責每項研究的研究人員那裏尋找原始研究數據。然後，這些數據可以集中重新分析，如果適當的話，可以在元分析中進行組合。盡管IPD薈萃分析需要更多的資源，但與基於聚合數據的薈萃分析相比，IPD薈萃分析可以進行更統一一致的分析，並更好地描述子組和結果21（圖1)．IPD元分析可以更準確地估計治療效果，並有助於確定影響治療結果的個別因素。22我們的目的是通過IPD meta分析評估CI電刺激對耳鳴影響的影響。其次，我們將在個體成年耳鳴患者中確定電刺激對耳鳴影響影響的預測因素。
係統性綜述、薈萃分析和IPD薈萃分析的證據水平。IPD，個體患者數據。
方法
該方案根據係統回顧和薈萃分析方案(PRISMA-P)的首選報告項目報告。23IPD meta分析將根據PRISMA-IPD聲明進行報告。24
患者和公眾的參與
患者沒有參與該方案的開發。
識別相關研究:係統回顧
自2020年10月發表的係統綜述以來，將進行一項係統綜述，以確定和選擇關於耳鳴患者耳蝸植入術後電刺激效果的任何相關研究。20.
研究合格標準
所有將耳鳴作為主要主訴的成年患者的研究都將納入研究範圍，隻有當他們在人工耳蝸植入後至少1個月或更長時間的隨訪中報告了耳鳴影響的測量。人工耳蝸植入後1個月或更長時間的隨訪被認為是調查幹預效果的必要條件。隻有根據De Ridder定義的主觀或原發性耳鳴等將被包括在內。2耳鳴被認為是一種主要的主訴，當耳鳴在植入前通過耳鳴問卷評分為嚴重或喪失能力(如耳鳴功能指數>32，25耳鳴障礙量表>58，26耳鳴問卷> 42歲27視覺模擬量表(VAS)測定耳鳴響度或煩惱>28)或當明確提到CI主要用於減輕耳鳴的目的時。不設語言或出版日期限製。涉及兒童(<18歲)或涉及除人工耳蝸植入外的其他幹預措施的研究，以及植入後無耳鳴影響評分報告的研究將被排除。
搜索策略
2020年將耳鳴作為主要主訴的人工耳蝸植入係統綜述的搜索策略將在需要時進行審查和調整。PubMed、Cochrane圖書館、CINHAL、Embase和Web of Science的係統搜索將更新到2022年5月，以找到任何潛在的相關研究。除了電子數據庫搜索外，還對參考文獻列表進行了掃描，以確定其他相關研究。將搜索正在進行的試驗的試驗登記冊，如ClinicalTrials.gov和荷蘭試驗登記冊(trialregister.nl)。可用的數據集也將被掃描，以確定相關的數據來回答我們的研究問題。最後，我們將聯係投稿作者分享他們所知道的任何其他(已發表或未發表的)研究。
研究選擇
一名評審作者將審查2020年係統評審的參考文獻列表，以獲取更多試驗，其中將檢索相關全文。接下來，在刪除重複項後，由兩位評審作者根據預定義的納入和排除標準，獨立地對檢索到的文章進行標題/摘要和全文篩選。使用的篩選工具是Rayyan。29任何衝突都將通過兩個審查員之間的討論來解決。
數據抽取與管理
合格的已發表研究的通訊作者將由一位評審作者通過電子郵件聯係。他們將被邀請合作和分享他們的識別和完整的數據集。他們將被要求在可能的情況下提供未發表的數據。數據傳輸前將使用數據共享協議。回複要求郵件的通訊作者將在研究稿件的確認部分被提及。當沒有作者指出所請求的數據不可用或不能共享時，研究數據將被視為不可用。
檢索後，將個別研究的IPD與已發表的數據進行比較。如有不一致之處，將聯係合作者要求澄清。每項研究中缺失的數據量將與合作者討論，並將盡可能減少。
將創建一個包含試驗ID變量、患者人口統計和特征、治療條件(使用的手術、CI類型、隨訪時間)和感興趣的結果測量的聚合數據庫。聚合數據庫將具有多層結構，以單個試驗作為級別。
納入研究的質量評估
兩位審稿人將使用ROBINS-I獨立評估符合條件的研究的方法學質量。使用該工具，將從七個領域評估偏倚風險:混雜、參與者的選擇、幹預措施的分類、偏離預期幹預措施、缺失數據、結果的衡量和報告結果的選擇。30.標準將被定義並適應我們的研究問題。項目將被分為低偏倚風險、中等偏倚風險、嚴重偏倚風險、嚴重偏倚風險或不清楚。根據羅賓斯- i工具的指導方針，研究將被判斷為具有總體低、中等、嚴重或嚴重的偏倚風險。兩名審查員討論後將達成一致意見。如果合格研究的質量仍然不清楚，將聯係相應的研究作者以獲取補充信息。
數據合成
描述性分析和證據綜合
研究和參與者特征將從數據中提取。如果有，我們將審查那些對IPD沒有貢獻的合格研究的特征，以找到任何選擇偏倚的證據。比例將用於分類或二元變量，平均值和標準偏差(SD)或中位數和四分位區間(IQR)將用於連續變量。
每個納入研究的電刺激的療效將通過IPD薈萃分析方法在固定的時間點進行總結。
IPD薈萃分析
樣本大小的考慮
將研究缺失的數據，並使用適當的方法處理它們，如多重imputation。33異質性將與I評估2．
統計分析
IPD薈萃分析將采用兩階段方法。34-36在第一階段，將對每項研究進行獨立分析，並將提供彙總數據的摘要。在第二階段，將結合個別數據，對效果作出綜合估計。第二階段將產生標準統計數據和森林地塊。報告與95% CI (CI)的比值比。
我們將進行一個主要的和兩個敏感性分析。首先，對於主要分析，將對每種類型的多項目和單項目耳鳴問卷得分進行個體元分析。不同的多項目和單項目問卷之間的高收斂效度總結在表1．隨後，作為第一次敏感性分析，如果有足夠的數據，將收集測量耳鳴影響的多項目和單項目耳鳴問卷得分並進行分析。回歸分析將用於糾正每一類型耳鳴多項目驗證問卷的得分。最後，作為第二個敏感性分析，多項目和單項目耳鳴問卷得分將被標準化到0到100之間的刻度。然後，將使用標準化的耳鳴問卷在每個領域(如響度、痛苦、對日常生活的影響)的得分進行分析。
樣本大小的考慮
在有足夠數據的情況下，將對次要結果進行分析;否則，隻報告摘要統計信息。
超過50%的納入研究中缺失的潛在候選預測因子將不納入多變量分析。將研究數據缺失的變量，並使用適當的方法處理它們，如多重imputation。33
模型開發
作為二次分析，我們將使用合作作者選擇的潛在候選預測因子(表2)．選定的預測因子將被納入線性回歸分析以評估其相對重要性。最初，所有可能的預測因素將在一個單變量模型中單獨檢查，以評估其與感興趣的結果的關係。所有p值小於0.05的顯著變量將被添加到多變量模型中。多變量模型將使用逆向選擇，通過使用5%顯著性水平逐個消除候選預測因子來擬合。
我們將進行一個主要的和兩個敏感性分析。首先，對於主要分析，將對每種類型的多項目和單項目耳鳴問卷得分進行個體元分析。隨後，作為第一次敏感性分析，如果有足夠的數據，將收集測量耳鳴影響的多項目和單項目耳鳴問卷得分並進行分析。回歸分析將用於糾正每一類型耳鳴多項目驗證問卷的得分。最後，作為第二個敏感性分析，多項目和單項目耳鳴問卷得分將被標準化到0到100之間的刻度。然後，將使用標準化的耳鳴問卷對每個領域(如響度、痛苦、對日常生活的影響)評分進行分析。
該模型將使用個人預後或診斷多變量預測模型透明報告(TRIPOD)指南。
候選人預測
候選預測指標將基於現有文獻、臨床相關性和IPD集的可用性。
目前沒有足夠的證據和共識的潛在預測因素的影響電刺激與CI對耳鳴的影響。一些研究人員試圖尋找耳蝸植入對雙側重度至重度聽力損失個體耳鳴影響的預測因素。在這些研究中，已經報道了一些植入前耳鳴的特征，以預測人工耳蝸植入對耳鳴的積極影響:耳鳴的單側定位17植入前耳鳴嚴重程度更高。15日16聽覺特征，比如植入前較差的聽覺閾值，15植入前語音感知能力差17在250赫茲(即在此頻率下手術前後聽力閾值的差異)時，殘餘聽力的惡化更嚴重。17被確定為耳蝸植入術後耳鳴改善的潛在預測因素。共病如較輕的抑鬱狀態被發現與較好的植入後耳鳴結果相關。16相比之下,Kloostra等使用語言理解分數和術前耳鳴痛苦、人格特征、焦慮和抑鬱、聽力障礙問卷，未能找到耳鳴結果陽性的預測因素，盡管他們確實發現了在植入前耳鳴障礙和聽力障礙較低方麵對耳鳴結果有負麵影響的預測因素。18上述研究中所確定的因素在各種預測模型中均不一致，部分原因可能是研究樣本量小，所提出的模型存在較大的偏倚風險。
基於這些考慮和臨床推理，可以發現31個潛在的候選預測因子表2研究分為六個領域:人口統計、耳鳴特征、聽力特征、影像學、共病和治療。
亞組分析
如果數據允許，將按隨訪時間線的亞組和根據以前人口數據的耳鳴研究確定的患者亞組進行分析。
進一步製定統計分析計劃
主要分析計劃如上所述。隨著數據收集的進行，可以進行修改或額外的分析。如果需要，更新的統計分析計劃將在PROSPERO中提供。
軟件
所有分析都將使用R Studio V.1.3.1073 (R Studio)進行。IPD薈萃分析將使用RevMan進行。37
道德和傳播
在任何數據集中都沒有可識別的患者數據。如果有任何可以確認身份的病人，都將被匿名。因此，《涉及人體受試者的醫學研究法案》(WMO)不適用於本研究。荷蘭烏得勒支醫學研究倫理委員會審查了該研究方案，得出的結論是不需要正式批準。
納入研究的所有通訊作者將提供書麵確認，證明原始研究的所有參與者都已給予完全的書麵知情同意。紙質數據文件將被保存在一個上鎖的房間裏。數據將存儲在烏得勒支大學醫學中心數據管理部門的一個安全文件夾中。數據將存儲在烏得勒支大學醫學中心數據管理部門的中央驅動器中至少15年，並將在研究小組提出請求和批準的情況下供第三方使用。
IPD薈萃分析將發表在同行評議的國際期刊上。
審查注冊和預期的研究結束日期
IPD meta分析的方案已經在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42022319367。預計數據收集日期為2022年5月，預計研究結束日期為2023年5月。
討論
IPD薈萃分析是對2020年係統綜述的補充，在2020年係統綜述中，納入了7項研究，調查電刺激對作為主要主訴的耳鳴的CI的效果。該係統綜述報告納入研究之間存在高度異質性，因此無法進行meta分析。在IPD元分析中，對來自多個試驗的數據進行了標準化並以統一的方式進行分析，這有助於解決研究之間的異質性。將IPD彙集在一起增加了力量，並使研究相互作用和子群體效應成為可能。在這項IPD薈萃分析中，我們的目的是評估帶有CI的電刺激對耳鳴影響的影響，其次預測耳鳴成人患者人工耳蝸植入術的效果。
多種耳鳴調查問卷可用於評估耳鳴的影響和治療反應性。由於方法缺乏標準化，介入研究使用的問卷往往不同。因此，在起草方案之前，作者已經審閱了關於不同耳鳴問卷之間收斂性的文獻(表1)．經驗證的多項目問卷在幾項研究中顯示出高度的收斂性。25日中山基於這些發現，如果有足夠的數據，將對多項耳鳴問卷進行分析。在第二階段，將進行敏感性分析，以區分不同類型耳鳴多項目驗證問卷的得分。由於缺乏關於多項目耳鳴問卷和單項目耳鳴問卷之間收斂性的證據，我們將對每種類型的單項目耳鳴問卷進行單獨的meta分析。
這種IPD元分析是一種有效的方法來調查CI電刺激的效果是否因患者特征而不同。為此，作者回顧了目前關於人工耳蝸植入對耳鳴影響的預測模型的文獻，並組織了頭腦風暴會議來討論潛在候選預測因子的臨床相關性。這導致選擇了31個候選預測因子，分類在6個領域(人口統計學、耳鳴特征、聽力特征、影像學、共病和治療)，可用於未來相同主題的研究研究。
該項目的主要限製是缺少數據。由於超過50%的研究數據缺失，一些潛在的候選預測因子可能無法在納入的研究數據中獲得，無法納入我們的預測模型。然而，使用可用的候選預測因子並在適用時使用多重imputation, IPD集合中可用的大樣本量將提供一個獨特的機會來識別解釋耳鳴影響差異的潛在預測因子。
盡管花費了額外的努力來收集和標準化IPD, IPD元分析是估計對研究不足人群(如因耳鳴尋求幫助的患者)的總體影響的最佳方法。我們希望這項研究能提供更高水平的證據，更好地理解電刺激作為治療耳鳴的一種有效選擇的效果。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者KA, ALS和IS概念化，設計研究和開發方案。所有作者(KA、ALS和IS)都對協議草案進行了嚴格的修訂。IS在臨床試驗設計方麵提供統計專業知識。KA起草了手稿。其他所有作者都修改了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終版本。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益KA在Marie Sklodowska-Curie贈款(協議編號764604)下獲得了歐盟地平線2020研究和創新項目的資助。KA就職於比利時梅赫倫的耳蝸技術中心。本研究的內容僅歸作者所有，不反映耳蝸技術中心比利時政策。作者沒有報告進一步的利益衝突。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。