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摘要
簡介慢性非癌性疼痛影響了美國約5000萬成年人(20%)，其中約25%的人接受了慢性處方阿片類藥物治療疼痛，盡管經驗療效數據有限，且阿片類藥物使用障礙和阿片類藥物過量的劑量相關風險較大。此外，盡管缺乏療效數據，但有許多報告稱，人們使用大麻產品來管理慢性疼痛和替代或減少慢性阿片類藥物。在這裏，我們描述了一項隨機試驗的方案，當將大麻添加到行為疼痛管理和處方阿片類藥物減少支持計劃中時，對阿片類藥物使用、疼痛強度和疼痛幹擾的影響。
方法這是一項實用的、單盲的、隨機的、等待列表的對照試驗，旨在招募250名成年人，他們每天服用處方阿片類藥物，穩定劑量≥25嗎啡毫克當量，治療慢性非癌症疼痛，並表示有興趣使用大麻來減輕他們的疼痛，或他們的阿片類藥物劑量或兩者兼有。所有參與者將被提供每周24次的處方阿片類藥物減量支持組行為疼痛管理幹預。參與者將被按1:1的比例隨機分配使用大麻產品，主要來自商業大麻藥房或戒除大麻使用6個月。主要結果是處方監測程序驗證的阿片類藥物劑量的變化和疼痛、享受、一般活動量表評分的變化。次要結果包括生活質量、抑鬱、焦慮、自述阿片類藥物劑量以及阿片類藥物和大麻使用障礙症狀。所有其他結果都是探索性的。我們將記錄不良事件。
道德和傳播本研究已獲得馬薩諸塞州布萊根機構審查委員會(#2021P000871)的倫理批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在全國會議上發表。
試驗注冊號碼NCT04827992．
- 精神病學
- 物質濫用
- 疼痛管理
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
研究的優勢和局限性
這項在成人中進行的關於慢性阿片類藥物治療非癌性疼痛的隨機、實用試驗，將測試在加入行為疼痛管理幹預後，大麻使用是否與阿片類藥物劑量的減少和疼痛評分的降低有關。
我們的目標是在三個站點招募250名參與者，這將提供足夠的能力來分析兩個主要結果，即處方監測程序驗證的阿片類藥物劑量變化和疼痛、享受和一般活動評分。
這項實用主義的試驗利用了美國許多州實行的大麻分配製度，因此，這項研究的一個局限性是，它不能包括安慰劑或對參與者使用的大麻類型或數量的控製。
簡介
在美國，大約有5000萬成年人患有慢性非癌症疼痛(CNCP)，1一種令人衰弱的疾病，很難控製。盡管近25%的CNCP患者接受慢性阿片類藥物治療(COT)，2支持阿片類鎮痛藥對疼痛和功能狀態的長期有效性的證據是有限的。3.此外，高劑量COT增加了阿片類藥物使用障礙(OUD)和隨後阿片類藥物過量死亡的風險。4 - 9日美國疾病控製與預防中心提出的《開具阿片類藥物臨床實踐指南-2022》10建議幾種策略，以減輕阿片類藥物用於慢性疼痛的風險。這包括以下幾點:(1)隻有在疼痛管理和功能的預期好處大於風險時才開始阿片類藥物治療，(2)使用非阿片類和非藥理學方法進行疼痛管理，(3)開出最低劑量以達到預期效果，(4)如果風險大於繼續使用的好處，則與患者合作逐步降低劑量。10現有證據表明，減少COT劑量一般可改善CNCP患者的疼痛、功能和生活質量。11然而，由於在現實環境中幫助個人減少阿片類藥物劑量的最佳策略在很大程度上是未知的，12有人擔心，在減量過程中，由於快速停用和劑量變化，用藥過量的風險會增加。13 - 15
大麻和大麻素已被探索為慢性疼痛的潛在治療方法，而慢性疼痛是人們尋求國家頒發的大麻醫療卡的最常見原因。16然而，關於大麻在促進鎮痛方麵的有效性，尚無結論性證據。17Cochrane綜述了大麻素治療疼痛的隨機對照試驗(rct)，包括納比隆(FDA批準的合成四氫大麻酚，兩項研究)、大麻酚(植物源四氫大麻酚，兩項研究)、sativex(美國的nabiximols，一種植物源四氫大麻酚和大麻二酚(CBD) 1:1比例的腸膜噴霧劑，10項研究)和燃燒草本大麻(兩項研究)的研究，並得出結論，沒有證據表明任何大麻源產品對任何形式的慢性疼痛有效。18退伍軍人事務部的審查19同樣的結論是，沒有足夠的證據支持大麻製品對慢性疼痛的療效。然而，值得注意的是，他們報告的低質量證據表明，大麻可能會減輕一些患者的神經性疼痛。最近的一項隨機對照試驗發現，用醫用大麻卡獲得的商業大麻產品對自我疼痛評分沒有影響。20.然而，美國國家科學院、工程院和醫學院2017年的一份報告顯示21據報道，大麻對治療慢性疼痛有效的“結論性或實質性證據”。因此，文獻中關於大麻產品管理疼痛的有效性存在矛盾。
盡管缺乏充分的證據，但在一項廣為宣傳的研究報告指出，1999年至2010年，擁有合法醫用大麻的州阿片類藥物過量死亡率低於預期之後，大麻開始被推廣為阿片類藥物的替代品。22盡管對2017年各州數據的重新分析顯示出了相反的趨勢23雖然沒有研究證明大麻的有效性，但許多州已經批準大麻作為治療OUD的“療法”。24盡管最近的一項係統綜述表明，大麻與阿片類藥物聯合使用治療CNCP可能會減少阿片類藥物劑量，25到目前為止，還沒有發表關於調查大麻對減少阿片類藥物使用有效性的隨機對照試驗報告。盡管如此，許多患者自述使用大麻作為藥物處方的替代，包括阿片類藥物和輔助治療。26
行為幹預與慢性疼痛患者功能的持續改善有關，27尤其是那些同時患有精神疾病的人。beplay体育相关新闻28與沒有精神健康問題的CNCP患者相比，CNCP患者和共病精神健康beplay体育相关新闻診斷患者更有可能被處方使用阿片類藥物，處方劑量更高，並報告慢性阿片類藥物使用。29-33目前的研究采用了一種基於處方阿片類藥物減少支持(POTS)計劃的行為幹預，34幫助參與者發展疼痛自我管理技能，促進個體化的、自願的阿片類藥物減少，目標是每4周從基線劑量減少10%。利用幾種治療模式，包括認知行為療法和動機訪談，這種幹預促進了強有力的治療關係，並鼓勵參與者自主解決與慢性疼痛相關的挑戰。35 36
目標
本研究的目標是提供關於使用大麻(主要來自商業大麻藥房)治療CNCP的潛在益處和意外後果的對照試驗數據;我們希望這些發現可以幫助患者和提供者做出更明智的治療決定。本研究的主要目的是評估大麻(CB)，當添加到24周的大麻罐計劃時，是否可以減少鴉片劑量和/或改善從基線到24周的COT成人CNCP的疼痛強度和幹擾，比那些被分配到等待列表(WL)條件下，他們同意等待6個月使用大麻，但接受大麻罐幹預(WL+POTS)。處方監測計劃(PMP)-核實阿片類藥物劑量和疼痛、享受和一般活動(PEG)37評分是我們的主要結果。
次要目標是評估被分配到CB+POTS的參與者與被分配到WL+POTS的參與者相比，是否改善了生活質量、抑鬱、焦慮，並將自基線到24周的阿片類藥物劑量減少。這項研究將評估OUD症狀數量的變化，以及在24周的幹預和12個月的幹預中，那些被分配到CB+壺的人是否會出現大麻使用障礙(CUD)的症狀。
和分析方法
完整的協議作為補充信息(在線補充文件1)．
研究設計
一項隨機、實用、單盲對照試驗。
研究人群
美國東北部三家學術醫院(馬薩諸塞州總醫院、劍橋健康聯盟、緬因州醫學中心)18-75歲的CNCP患者，每天服用≥25嗎啡毫克當量(MME)處方阿片類藥物穩定劑量至少90天，計劃使用大麻控製疼痛和/或減少阿片類藥物劑量的成年人將被邀請參加。參與者將通過醫生轉診、與醫療保健係統相關的臨床項目和社區廣告招募。重要的是，如果參與者被隨機分配到WL+POTS組，他們必須願意在幹預期間戒除任何大麻的使用，並等待24周後才使用大麻。完整的納入標準列表可以在箱1．排除標準包括過去12個月目前經常使用大麻(每周>)、使用非處方類阿片和未受控製的重大疾病。目前中度至嚴重的藥物使用障礙，除煙草和OUDs外，也被排除在外。排除標準的完整列表可以在框2．
入選標準
18-75歲男女不限。
6個月的慢性非癌性疼痛。
處方阿片類藥物穩定劑量≥25嗎啡毫克當量/天，>90天，經處方監測方案驗證。
以前沒有使用或目前輕度使用大麻(過去12個月每周或更少，過去90天少於10次)。
計劃使用醫用大麻止痛以控製疼痛和/或減少阿片類藥物劑量。
有能力並願意提供英文書麵知情同意。
有生育潛力的參與者入學時必須有陰性的尿液妊娠試驗，並同意使用有效的避孕措施:禁欲;激素避孕;宮內節育器，絕育或雙重屏障避孕，在研究期間。
排除標準
通過自我報告評估(過去90天內不超過10次)，在過去12個月內平均每周使用大麻(包括攝入/吸入大麻二酚產品)超過10次。
目前的大麻使用障礙;除尼古丁和阿片類藥物(阿片類藥物使用障礙)外，任何物質(如酒精、可卡因、興奮劑)的中度至重度物質使用障礙。
目前無法控製的重大疾病，如癌症、心血管疾病、鐮狀細胞病、有症狀的甲狀腺功能減退/甲狀腺功能亢進或嚴重的呼吸係統疾病。
使用非處方阿片類藥物，通過自我報告或尿液毒理學篩查。
在過去4周內改變或開始使用具有顯著鎮痛作用的藥物(如三環類抗抑鬱藥、選擇性5 -羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)、加巴巴丁、非甾體抗炎藥)，並由電子健康記錄驗證。
在每次研究來訪時將討論伴隨藥物，任何可能與大麻素相互作用的藥物(如華法林)將在入學或繼續參與前與研究臨床醫生討論。
在過去一年中有積極的自殺和/或自殺企圖或精神病院，或目前有自殺意念並有具體的計劃或意圖。
有智力障礙史(如唐氏綜合征)或其他嚴重的發育障礙或智商低於70。
譫妄、癡呆、健忘症或其他認知障礙的當前診斷;雙相II型障礙的當前診斷;具有臨床意義的人格障礙(如邊緣性人格障礙、反社會人格障礙、偏執型人格障礙、分裂型人格障礙、表演型人格障礙)的終身診斷;終身診斷雙相I型、精神分裂症譜係或其他精神病障礙。
在過去一個月內或計劃在未來6個月內進行手術。
懷孕或試圖懷孕或哺乳。
在研究者或研究醫生看來，不能安全地參與本研究。
參與者人數
有興趣的參加者將完成電話篩選以獲得資格。所有通過電話篩選可能符合條件的個人將被安排參加一次登記訪問，由一名訓練有素的研究工作人員獲得書麵知情同意。同意表格可作為補充資料(在線補充文件2)．研究醫生或他們的代表將使用PMP記錄處方的阿片類藥物和其他藥物的監測。此外，他們將使用電子健康記錄來記錄伴隨的藥物，以提高自我報告當前藥物的準確性。
參與者將被要求與他們的治療團隊分享他們在研究中的參與情況。研究工作人員將在入組時聯係負責受試者開具阿片類藥物處方的主要供應商，告知他們患者參與了研究，並在受試者和研究團隊每次商定新的劑量時再次通知他們。有關阿片類藥物劑量調整的決定須經處方醫生批準。
隨機和分配隱藏
基線訪問結束後，參與者將被按1:1的比例隨機分配到CB+POTS: WL+POTS，每3-6個區塊(視招募速度而定)。如果在WL+POTS組中有更多的患者退出，參與者將被隨機分組，1:2 CB+POTS:WL+POTS，以實現在試驗結束前每組完成100例患者的目標。20.將進行分組隨機化，每組隻由同一隨機化組的參與者組成;因此，被分配到CB+POTS的患者與WL+POTS的患者不在同一個疼痛行為管理組。
隨機結果將由計算機生成。評估將由研究人員在不了解研究幹預的情況下進行。由於研究設計的原因，在小組分配後不可能對參與者進行盲化。
幹預措施
參與者將被分配到立即開始使用大麻(CB+POTS)，或進入等待列表控製(WL+POTS)，通過付款來激勵他們等待24周後才開始使用大麻。24周後，WL+POTS組的患者可以選擇開始使用大麻。這是一個實用的試驗，參與者選擇他們的大麻產品、劑量和使用頻率，模仿了許多州對大麻的認證過程(患者在產品和劑量方麵有廣泛的選擇)，並模仿了在任何醫療互動之外使用娛樂性大麻。所有參與者將照常進行其他醫療護理。
所有研究參與者，不論隨機分組，都將參與POTS方案。POTS是一種為期24周的幹預措施，傳授疼痛行為自我管理策略，並支持自願減少COT劑量。POTS是由特納和沙利文開發的，34並將在本研究中修改為(1)允許以小組形式實施，(2)根據所教技能的感知難度重新排序技能培訓，(3)將項目長度從18周增加到24周。在25-26周將有兩個額外的會議，以促進護理返回到初級保健醫生。在研究4-20周的5個POTS會議期間，與每月的研究訪問相一致，研究臨床醫生將與參與者一起減少阿片類藥物劑量，增加約10%的基線阿片類藥物劑量。POTS會議將通過電話會議進行，3-6名研究參與者組成的小組將持續1個小時。會議將由一名訓練有素的臨床醫生領導，並使用認知行為療法、正念和動機訪談的組成部分，以幫助個人更好地管理他們的慢性疼痛，實現阿片類藥物劑量的減少。POTS會話內容可以在表1．
數據收集
參與者將完成一項關於疼痛強度和幹擾的每日在線調查(PEG量表;範圍0-30)、大麻使用、阿片類藥物使用(MME/day)以及睡眠質量、情緒和總體健康評級。將對基線前2周至24周期間的每日調查數據進行評估。
研究來訪時間大約為0周(基線)、4周、8周、12周、16周、20周和24周。這些訪問的數據收集將包括自我管理和臨床管理的評估。評估將使用標準的、經過驗證的措施，選擇與PhenX工具包一致的措施，38《臨床試驗中疼痛評估的方法、測量和評估倡議》(impact)對慢性疼痛試驗提出了建議39以及美國國立衛生研究院(NIH)慢性腰痛研究標準。40隨訪評估也將在12個月時通過電話進行。
在所有的研究訪問中，參與者將提供尿液樣本，用於定性篩選物質，包括阿片類藥物和大麻素，並用於驗證那些被分配到WL+罐的人在24周之前沒有吸食大麻。CB+POTS組的尿液樣本將被送往科羅拉多大學醫學院的藥學和治療學委員會進行代謝物定量分析，以測量大麻代謝物。
結果
主要結果是評估在COT上接受CB+POTS治療的CNCP成人與接受WL+POTS治療的成人相比，是否(1)與基線相比，在24周時(1)pmp驗證的阿片類藥物劑量(MME/day)有更大的減少，和/或(2)通過日常日記評估，從基線後到24周疼痛強度和幹擾(PEG評分)有更大的改善(主要結果)。
本研究的次要結果是評估被分配到CB+POTS的參與者與被分配到WL+POTS的參與者相比，是否提高了生活質量、抑鬱和焦慮以及減少了自報的阿片類藥物劑量。
我們還計劃評估被分配到CB+POTS的患者在24周時與WL+POTS相比，OUD症狀是否減少，以及他們在24周時是否出現CUD症狀。看到盒3查看結果測量的完整列表。
結果測量
主要結果測量
處方監測程序驗證的阿片類劑量(嗎啡毫克當量;每天MME)。
疼痛強度和幹擾(疼痛，享受，一般活動(PEG)量表)37總結分數)。
二次結果的措施
勘探結果的措施
阿片類藥物濫用(現行阿片類藥物濫用措施，COMM47)．
阿片類藥物相關問題(處方阿片類藥物困難量表，PODS48)．
阿片類藥物使用障礙症狀(DSM-5阿片類藥物使用障礙檢查表46)。
大麻使用障礙症狀(DSM-5大麻使用障礙檢查表46)。
自我效能(疼痛自我效能問卷，障礙51)．
疼痛災難化(疼痛災難化量表，PCS)52)．
遇險容忍度(遇險容忍度量表，DTS53)．
快感缺乏(Snaith-Hamilton快樂量表，SHAPS54)．
延遲折扣(貨幣選擇問卷)55)．
精神病體驗(彼得斯妄想量表，PDI)56)．
自殺想法和行為(簡明健康風險跟蹤量表)57)．
準備好改變(準備好標尺58)．
認知功能:語言(加州語言學習測試第三版)。59
認知功能:工作記憶(Weschler Adult Intelligence Scale-IV Digit Span Task)60)．
盒3除非另有說明，所有結果將作為基線和24周之間的平均評分差異進行分析。
退出研究
所有參與者將被告知參與研究研究是自願的，他們可以在任何時候退出和結束他們的參與。研究人員將努力確保退出研究的參與者安全停止研究，並在必要時安排後續護理。
審判的持續時間
預計該研究將於四年內(2021年11月至2025年3月)完成。主要和次要成果將在第三年底完成。
保密
根據馬薩諸塞州布萊根機構審查委員會(IRB)製定的規定，患者的機密將受到保護。參加者被告知所有記錄都是保密的。紙質記錄放在上鎖的辦公室裏，計算機數據用密碼和文件訪問標準來保護。
數據管理和統計分析
數據將使用REDCap前瞻性地收集和管理41 42數據庫由MGH的主要研究人員和數據管理人員設計。數據將由經irb批準的、接受過人體受試者研究最佳實踐培訓的研究人員輸入。日常調查數據將由參與者直接輸入，他們將接受如何使用應用程序和正確輸入數據的培訓。數據管理員將每周檢查數據的質量和準確性。
治療組的基線患者特征將根據類型以平均值(SD)、中位數和計數(%)表示。
我們的主要結果將是三項PEG量表的總評分(範圍從0到30)，疼痛強度和幹擾的衡量，以及平均每日mme中阿片類藥物總劑量。我們將使用線性回歸模型分析兩種結果。從基線到24周結束期間(即，每個受試者最多168次觀察)，每日通過在線調查自我報告收集PEG，並通過PMP驗證阿片類藥物劑量。將分析所有基線後PEG評分的每日觀察結果。
對阿片類藥物劑量感興趣的驗證效應將是按時間(基線vs第24周)交互作用進行治療(WL+POTS vs CB+POTS)，測試CB+POTS在第24周的阿片類藥物劑量是否比WL+POTS有顯著降低。如果參與者在第24周決定減少劑量，即使新劑量不能立即實施(例如，由於補藥延遲)，我們也將使用減少的劑量，以確保變化的準確表現。
PEG得分的驗證效應將是WL+POTS(參照物，編號為0)和CB+POTS(編號為1)之間的偽編碼對比，測試CB是否存在恒定效應，在所有時間點上取平均值。此外，作為協變量，我們將包括(a)二次元時間趨勢，(b)基線PEG評分和(c)基線阿片類藥物劑量。我們假設一個保守的加性模型，主要影響CB和月趨勢，但沒有處理的時間交互作用。
線性模型的係數和標準誤差將使用廣義估計方程得到。43如果p<0.025，則CB高於或高於POTS的持續影響的主要對比測試將被認為具有統計學意義，因此，考慮到我們有兩種結果衡量標準，因此將多次比較進行調整。
我們還將對每個結果進行敏感性分析。首先，我們將檢查CB+POTS和WL+POTS的主要對比的方向和意義是否對包括時間交互作用處理的額外協變量具有魯棒性。其次，我們將檢驗CB+POTS的主要對比的方向和意義是否對我們通過僅將統計模型與觀測數據擬合來處理缺失數據具有魯棒性。最後，我們將進行治療後的分析，檢查那些經常使用CB的人(每周或每周以上)與那些不使用CB的人(通過尿液檢測陰性和沒有自我報告使用驗證)，通過對屬於CB或不使用CB組的反概率加權數據來糾正“因指征而混淆”。在整個研究過程中，可能需要進行額外的敏感性分析，以解決意想不到的發展。
PEG評分和阿片類藥物劑量的檢查意味著臨床結果的組合是可能的(見表2)，這將表明大麻是有益的，大麻是有害的，或大麻對阿片類藥物劑量/PEG評分沒有明顯的影響。在第三種情況下，探索性分析將通過次級結果(例如，大麻對睡眠、情緒的影響)評估大麻對個體患者的成本/收益。
次要結果將包括每個月研究訪問收集的指標(生活質量、抑鬱、焦慮、OUD、CUD和自我報告阿片類藥物劑量的指標)。次要結果將使用與PEG評分相同的統計模型進行分析，但每月訪問次數定義二次時間趨勢。
我們將通過鏈式方程進行多重估算，以解決主要和次要結果的數據缺失問題。每日日記少於14天的受試者將被排除在外。對於每日的PEG評分，對於缺失數據的運行(連續多個天的缺失)，將計算運行的第一個和最後一個條目。
樣本大小
雖然最終的分析將依賴於對聚類和異方差穩健的線性回歸，因為關鍵的對比是CB+POTS和WL+POTS之間的平均差異，功率可以通過獨立樣本t檢驗的標準方法來逼近。目標樣本量為每組125名受試者，或在最壞情況下的20%損耗情況下的100名受試者。計算每個結果的功率曲線，繪製80%功率所需的樣本量與結果測量中相關的最小可檢測降低百分比。
關於PEG評分，功率曲線估計是基於初步數據，由我們之前的大麻使用研究中的46名受試者報告的3205個每日疼痛評分(PEG評分的一個組成部分)20.曆時84天(約3個月)。使用前2周疼痛評分的平均值(6.3)和標準差(3.1)來計算減輕百分比。對於每組125名受試者，我們有80%的能力檢測到CB+POTS組的PEG分數在WL+POTS組以上或以上至少降低18%。即使每組隻有100名受試者，我們也有80%的能力檢測到CB+POTS組的PEG分數比WL+POTS組的分數至少降低20%。
對於阿片類藥物劑量，冪曲線估計基於145名PEG評分患者2017年MGH記錄中提取的阿片類藥物劑量數據。我們使用MME中的平均值(88)和標準差(32)來計算減少的百分比。對於每組125名受試者，我們有80%的能力檢測CB+POTS組阿片類藥物劑量比WL+POTS組減少13%的最小百分比。即使每組隻有100名受試者，我們也有80%的能力檢測CB+POTS組阿片類藥物劑量比WL+POTS組減少20%的最小百分比。
與WL+POTS組相比，我們的次要結果變量試圖解決其他行為測量，如OUD症狀、疼痛幹擾、PEG評分自我效能、疼痛相關功能和心理功能(生活質量、抑鬱、焦慮和睡眠)，我們確定每組100名參與者和30%的人員損失(最終n=70)，我們有89%的能力檢測基線和6個月隨訪之間的斜率差異。在雙尾p=0.05水平，如果在CB組中，斜坡的真正差異是對任何這些措施的改善10%，而在WL+POTS組中是0 - 5%的提高。
更多資料可參閱試驗統計分析計劃(在線補充文件3)．
不良事件
研究協調員將要求受試者在所有研究訪問和12個月的隨訪電話中報告可能與大麻、阿片類藥物使用和研究幹預有關的不良事件(ae)。AEs還將每3個月接受數據安全監測委員會(DSMB)的審查。DSMB將由一名精神病學家、一名統計學家和一名成癮神經學家組成。DSMB的每個成員將不會與試驗有其他關聯。DSMB特許狀的補充資料(在線補充文件4)．AEs的報告和處理將符合IRB的規定和良好的臨床實踐指南。
截斷符號
我們預計，不太可能需要評估人員解除盲眼。研究醫生將被解除對與大麻相關的AEs管理的盲法。
提前終止試驗
DSMB將在納入一半樣本時對療效和安全性數據進行盲分析。如果有必要提前終止試驗，該決定將由DSMB做出，並提交給NIDA項目官員。
患者和公眾參與
患者和公眾沒有參與研究問題的製定、研究的設計、招募或開展，幹預的負擔沒有由患者或公眾評估。
道德和傳播
本研究已獲得馬薩諸塞布萊根總醫院(MGB)機構審查委員會(規程編號2021P000871)的倫理批準。一名訓練有素的研究人員將從所有參與者那裏獲得知情同意。重要的協議修改將提交機構審查委員會批準，並將與所有參與者溝通。研究結果將通過電子郵件向參與者傳播，並通過在同行評議期刊上發表論文和在全國性會議上發表報告與公眾共享。在所有情況下，數據都將被識別。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
腳注
貢獻者JG和AEE開發和設計了試驗，並獲得了試驗資金。JJ寫了這份手稿的初稿。JG、AEE、CC、EG、AQ、JJ協助研究設計。DAS和KP設計了該協議的統計方麵。所有人都參與了手稿的修改。所有作者都同意提交最終版本。
資金這項工作由NIDA批準號R01 DA051540-01A1支持。NIDA在研究的設計、數據的收集、管理、分析或解釋、手稿的撰寫或提交報告出版的決定中沒有也不會有任何作用。
相互競爭的利益AEE報告稱，在提交的工作之外，AEE還獲得了Charles River Analytics的資助和輝瑞的非財政支持，並擔任Karuna Pharmaceuticals的數據監測委員會主席。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;提交前進行倫理和資金批準的同行評審。
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