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摘要
簡介卡式肺肺炎(PJP)是一種免疫缺陷宿主的機會性感染，具有顯著的發病率和死亡率。目前的護理標準是甲氧苄啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMX)劑量為15 - 20mg /kg/天，20%-60%的患者存在嚴重的藥物不良事件(ADE)。不良反應包括過敏反應、藥物引起的肝損傷、細胞減少和腎功能衰竭，所有這些都可能限製治療。在最近一項觀察性研究的meta分析中，降低TMP-SMX治療PJP的劑量與更少的ade相關，且死亡率沒有增加。
和分析方法一項III期隨機、安慰劑對照試驗，在PJP患者中直接比較低劑量TMP- smx (10 mg/kg/天TMP)與標準護理(15 mg/kg/天TMP)的療效和安全性，對治療改變、新的機械通氣或死亡的綜合主要結局。該試驗將在16家加拿大醫院進行。數據將作為治療意圖進行分析。主要和次要結果將比較使用logistic回歸調整的分層，並以95%的CI表示。
道德和傳播這項研究得到了麥吉爾大學保健中心的有條件批準;將獲得所有參與中心的倫理批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上。
試驗注冊號碼NCT04851015．
- 協議和指南
- 傳染病
- 流行病學
- 艾滋病毒和艾滋病
- 移植醫學
- 骨髓移植
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這項研究將是有史以來最大的隨機試驗之一卡式肺在過去30年進行的肺炎治療。
研究的人群將包括婦女、老年人和非艾滋病毒免疫抑製人群的更好代表。
臨床相關終點的改變，新的機械通氣，或死亡的第21天將進行研究。
由於隻納入了來自北美三級護理中心的患者，本研究的可推廣性受到限製。
簡介
卡式肺肺炎是一種機會性真菌感染，主要影響免疫功能低下的患者。1感染p .卡式肺是常見的，通常發生在兒童早期;大多數人在4歲時顯示臨床不顯著感染的血清學證據。1 2然而，免疫功能低下的患者——HIV(特別是CD4≤200細胞/µL)、實體器官和異體造血幹細胞移植受體，以及接受某些化療、免疫抑製劑藥物和全身皮質類固醇的患者——患PJP的風險更高。3 4盡管常規的初級預防已經降低了它的患病率，PJP仍然是北美最常見的機會感染。2017年，它導致美國1萬例住院病例5個6每年負責全球約40萬例病例。7PJP導致非艾滋病毒人群死亡率高達20%至50%8 - 11艾滋病毒感染者的比例為10%-20%。12 - 14
目前的指南來自疾病控製和預防中心，國立衛生研究院，美國傳染病學會艾滋病醫學協會和美國移植學會15—推薦以體重為基礎的甲氧苄啶-磺胺甲惡唑(TMP- smx)， TMP成分的劑量為15-20 mg/kg/天作為護理標準。高劑量的TMP-SMX與過敏反應、藥物誘導的肝損傷、細胞減少和腎功能衰竭相關。19-27每日>劑量15 mg/kg是藥物不良事件(ADEs)的獨立預測因子28隨著血液學和腎髒不良事件的頻率呈劑量依賴性增加。29ade的報告占20%-60%30-36在之前的隨機對照試驗(rct)中，有近40%的患者因藥物不耐受而停止治療。30 31 33目前的標準治療劑量的建議來自一項對白血病兒童的小型研究37以及主要包括感染艾滋病毒的年輕男性的研究30 33 38-45；這些研究沒有包括接受PJP治療的現代人群，包括服用多種藥物的成年人、腎功能不全患者、接受鈣調磷酸酶抑製劑治療的實體器官移植患者和已有骨髓抑製的患者。46-48PJP的現代流行病學轉化為毒性風險比過去高得多。因此，盡管TMP-SMX是PJP的護理標準，但在較高劑量時，由於ADE的不良影響，它的最大療效部分受到限製。
為了更好地為PJP治療的最佳劑量策略提供信息，我們最近進行了一項係統綜述和薈萃分析，研究了在免疫功能低下的成年HIV患者中使用TMP-SMX減少劑量方案治療PJP。49當比較標準劑量和減少劑量(TMP成分≤10 mg/kg/天)時，死亡率沒有統計學上的顯著差異(絕對風險差異:減少劑量為- 9%，95% CI - 27%至- 8%)，相應的3級或以上ade的絕對風險降低了18% (95% CI - 31%至- 5%)。這些數據為治療平衡提供了最佳的可用證據，並強調需要RCT來直接比較給藥策略。考慮到PJP的顯著死亡率和治療限製性ade的高發生率，這項權威研究表明，降低劑量的TMP-SMX (10 mg/kg/天)優於目前的15-20 mg/kg/天的護理標準劑量，將在全球範圍內產生重大的實踐改變意義。
方法
客觀的
本試驗的主要目的是確定在免疫功能低下的艾滋病毒感染者和未感染PJP的患者中，減少劑量的TMP-SMX (10 mg/kg/天)治療是否優於選定的標準劑量(15 mg/kg/天)，綜合主要結局為改變治療、新的機械通氣或第21天死亡。
設計
該研究是一項雙盲、安慰劑對照的隨機對照試驗。該試驗被加拿大衛生部認為是III期研究，因為我們正在研究一種新的TMP-SMX劑量，並收到了不反對信。研究大綱見圖1．研究將根據良好臨床規範、加拿大衛生部的要求、《赫爾辛基宣言》和倫理原則進行。
研究設計圖表。* CrCl 16-30 mL/min減少50%劑量;≤15 mL/min時減少75%劑量。†第1天將代表第一劑研究藥物。PJP,卡式肺肺炎;使用,功效。(單獨上傳)。
網站
該試驗將由麥吉爾大學衛生中心研究所(MUHC)作為加拿大衛生部方案的發起人領導和協調。參與者登記和隨訪將於2022年夏季在MUHC站點(蒙特利爾總醫院和皇家維多利亞醫院)開始，並於2024年秋季在所有站點結束。隨後將在加拿大5個省的16家醫院(表1)．至少每月與所有加拿大現場調查員舉行一次會議。將定期進行審計，以確保遵守協議，核實病例記錄的有效性，並確保詳細的記錄保存。
參與者篩選和資格
到日間醫院、急診科或住院病房就診的被診斷患有PJP的患者，將由來自相關臨床服務部門(特別是呼吸科、血液科、腫瘤科、重症監護、內科、傳染病科和移植科)的主治醫生進行診斷。在接受PJP初始治療72小時內，年齡超過18歲，並符合預先指定的納入和排除標準的個人(箱1)，將獲研究小組一名研究協調員在知情同意下邀請參加。
研究納入和排除標準
包容
18歲以上。
免疫缺陷，無論是否感染HIV CD4計數<500細胞/毫米3.(包括但不限於實體器官移植、實體腫瘤、血液幹細胞移植和惡性腫瘤、全身性疾病、化療、長期使用皮質類固醇和免疫抑製療法，以及原發性免疫缺陷)。
到日間醫院、急診科或住院就診。
被證實的或推定的卡式肺肺炎(PJP) (框2)．
排除
臨床:
既往對甲氧苄啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMX)有嚴重不良反應或對任何磺胺類藥物或配方的任何成分過敏。
使用TMP-SMX進行PJP預防≥4周。
任何PJP治療超過72小時。
以丙氨酸轉氨酶水平≥正常上限5倍為標誌的肝髒損害。
G6PD缺乏症。
已知的卟啉症診斷。
已知懷孕或哺乳(根據加拿大衛生部)。
行政方麵:無法提供知情同意，也沒有可用的醫療保健代理(在嚴重疾病的情況下，有倫理批準可推遲同意);不同意;沒有可靠的門診聯係方式(電話/電子郵件/短信)。
的確定的和推定的診斷卡式肺根據歐洲癌症研究和治療組織以及真菌研究小組教育和研究聯盟對侵襲性真菌疾病的共識定義，確定了肺炎(PJP)
PJP的推定診斷:
適當的宿主因素和臨床和放射學標準，加上:
放大的p .卡式肺實時熒光定量PCR檢測呼吸標本DNA。
在排除其他病因的情況下，在≥2個連續血清樣本中檢測ß- d -葡聚糖≥80 ng/L (pg/mL)。
PJP的明確診斷
臨床和放射學標準，加上:
的示範p .卡式肺在組織或呼吸道標本中使用常規或免疫熒光染色的顯微鏡。
宿主因素
低CD4淋巴細胞計數<200細胞/毫米3.(200×106細胞/升)由某種醫療狀況引起，包括艾滋病毒、抗癌、抗炎和免疫抑製治療，包括但不限於:
原發性免疫缺陷伴數量/功能性t細胞缺陷。
急性白血病，非霍奇金淋巴瘤，實體腫瘤，異體造血幹細胞移植。
實體器官移植。
自身免疫性疾病和高炎症性疾病，包括使用導致功能性t細胞缺乏的藥物進行治療。
在過去60天內使用≥2周的治療劑量≥0.3 mg/kg強的鬆當量
臨床特征
發熱
呼吸道症狀包括咳嗽、呼吸困難和低氧血症。
CT表現為廣泛、彌漫性磨玻璃影(GGO)，典型表現為肺上葉和肺門周圍占優，有時伴有周圍缺損或馬賽克樣;實變、小結節和單側浸潤較少見。
x線表現為雙側或彌漫性GGO，以間質浸潤為主要特征;肺泡浸潤、肺泡間質浸潤和單側浸潤較少見。
PJP的診斷將基於預先確定的標準。通過常規或免疫熒光染色對組織、支氣管肺泡灌洗液或痰液中的微生物進行顯微鏡鑒別，可明確診斷PJP。在無法做出明確診斷的情況下，可能的診斷將基於來自歐洲癌症研究和治療組織和真菌研究小組教育和研究聯盟的侵襲性真菌疾病的共識定義。50具體來說，如果存在至少一種宿主因子、一種臨床特征，並結合真菌學證據(兩種血清β - d -葡聚糖水平升高≥80 ng/L或通過PCR檢測)，就可能對PJP進行診斷。在這種情況下，患者將被稱為“推定PJP”，這將包括一個預先指定的亞組進行分析。明確診斷和推定診斷的完整定義在框2．
隨著化學預防的出現和高活性抗逆轉錄病毒療法的廣泛使用，艾滋病毒感染患者的PJP發病率、住院率和死亡率大大降低。5相比之下，隨著接受抗腫瘤化療藥物、免疫抑製治療和器官移植的患者數量的增加，未感染艾滋病毒的患者的PJP有所增加。此外，後者有更多的共病、更多的藥物-藥物相互作用和暴發性疾病的傾向，死亡率更高。13日14雖然我們的研究將主要包括非艾滋病毒患者;我們將隨機分層，包括艾滋病毒患者。
隨機化和研究幹預
符合資格標準並提供知情同意的參與者將被納入研究。所有患者將接受10mg /kg/天TMP成分的開放標簽劑量(四舍五入到最接近的半片或最接近的40mg甲氧苄啶成分，如果靜脈處方)，然後隨機1:1接受額外的5mg /kg/天TMP(對照)或安慰劑(實驗)。如果患者的體重≥理想體重的120%，則采用調整體重。51肌酐清除率將使用Cockcroft-Gault方程計算。52當肌酐清除率為16 - 30ml /min時，劑量將減少50%;當肌酐清除率≤15ml /min時，劑量將減少75%。我們的劑量計算器可以在這裏下載http://tmpdose.idtrials.com．根據半片的最接近倍數，實際劑量約為9.5-10.5 mg或14.5-15.5 mg。由於TMP-SMX的口服生物利用度相當於靜脈注射，因此治療團隊可以自行決定以任何一種形式給藥。53加拿大衛生部已經批準了這個劑量策略。網站將使用本地可獲得的通用形式的TMP-SMX。
隨機化將通過研究電子數據捕獲在MUHC集中進行，並將通過隨機混合塊大小為4、6和8的排列塊進行。為了確保兩組在我們預期的結果或TMP-SMX副作用嚴重程度上的差異方麵達到平衡，我們將按以下標準進行分層:HIV血清狀態;入組時的腎功能(≤30 mL/min， >30 mL/min)和疾病嚴重程度(補充氧<40% vs≥40%;根據住院病人氧氣使用指南進行評估。54分配隱藏將確保研究協調員或招募參與者的醫生事先不知道治療組的分配。此外，塊大小將被隨機化，以防止預測下一個分配。該研究將對患者、研究者、治療團隊、顧問、分析師和除研究藥劑師外的所有研究人員進行盲法研究。
治療時間和研究終點
目前的指南建議治療時間為14-21天15日18；因此，除非需要替代治療，任何形式的TMP-SMX的治療將不少於14天，且不超過21天的研究藥物。
主要研究終點是治療改變、新的機械通氣或第21天死亡的綜合指標。第一天被認為是TMP-SMX的第一天;因此第21天代表之後的20天。第21天的新機械通氣定義為由患者臨床治療團隊決定必要使用有創或無創機械通氣。治療方法的改變將具體定義為由於無效而增加劑量，由於3級和4級毒性而減少劑量，或由於無效或3級和4級毒性而改用非TMP-SMX PJP治療。無效是基於治療團隊的臨床意見，他們會在失明時做出任何改變。如果需要增加或減少劑量，將要求治療醫生或團隊在開盲前承諾增加或減少劑量。此時，主要的結果將得到滿足。是否開始任何額外治療的決定將留給治療團隊。所有的治療決定都將被分析。
本研究有9個次要臨床療效和安全性終點，在第21天達到。次要結果在盒3．我們將在第28天使用EQ-5D-5L + VAS評估生活質量55以及在第28天、56天和第90天全因死亡率和PJP感染複發作為第三個值得關注的結果。
次要結局(基於不良事件的通用術語標準進行分級)
報名後至第21天:
綜合結果各組成部分的患者比例。
需要吸氧的患者比例(第7、14、21天)。
新使用無創通氣(如Optiflow、雙水平氣道正壓通氣或BiPAP)的比例。
3、4級腎衰竭的比例;和改良腎病;改善全球成果[KDIGO]。一個
3級或4級高鉀血症的比例(非溶血樣本)。
3級或4級藥物性肝炎患者的比例。
發展為3級或4級皮疹的比例，患者無法忍受，持續48小時或以上，或有大皰或粘膜受累。
與新發3級或4級細胞減少的比例分別為。
有記錄的3次以上毛細血管或低血糖≤2.5 mmol/L的比例(4級不良事件)。
研究終點的隨訪和評估
一旦隨機化，每個參與者將從治療開始跟蹤90天，所有結果事件將被記錄。在登記時，將收集人口學特征、合並症數據和基線全血計數(CBC)、肌酐、電解質、血糖、肝酶(天門冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素)、白蛋白、國際歸一化比(INR)、凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(PTT)、乳酸脫氫酶和動脈血氣(如有)的值。此外，我們將收集伴隨的機會性感染和相應的治療數據。
患者入院後，將每天進行隨訪，進行主要和次要結果的後續血液檢測。後續血液檢查的頻率將由治療團隊根據護理標準自行決定，56但將包括每周至少兩次CBC、電解質、肌酐和肝酶的檢測。如果患者在第21天之前已經恢複到可以出院的狀態，按照目前的標準做法，他們將在出院後的21天左右在ID診所就診。在28天、56天和90天將通過電話、視頻會議、電子郵件或短信進行院外隨訪，以評估第三結局。將獲得使用電子醫療記錄和區域數據進行電子隨訪的同意。表2顯示學習訪問的時間表。
不良事件分類
如上文所述，安全性將作為次要結果進行調查。所有三至四年級的學生57將由獨立於研究團隊的三名專家臨床醫生組成的臨床事件委員會根據嚴重程度和相關性進行驗證和分類。將使用以下ADE定義:與使用TMP-SMX有關的一種不利的和意外的體征、症狀或疾病，無論是否被認為與醫療有關。相關類別將包括:(A)不相關:如果事件的另一個原因是最合理的和/或臨床合理的時間序列與事件的發生不一致。(B)可能相關:如果事件從研究程序開始按照合理的時間順序發生，但這很可能是由許多其他因素產生的。(C)相關:ADE與研究程序明顯相關。任何出乎意料的(在嚴重程度或頻率方麵)和與研究藥物相關的事件將按要求報告給REB和加拿大衛生部。
統計方麵的考慮
樣本大小
本研究的主要有效性終點是死亡、新的機械通氣或在第21天改變治療的綜合指標。根據我們的薈萃分析，20%接受常規劑量TMP-SMX的患者死亡。49各種已發表的研究表明，估計數字從14%不等58到30%59這個劑量需要機械通氣。相反，一項薈萃分析顯示低劑量治療組的死亡率為9%。49低劑量組對機械通氣的估計稀疏;到0%58和34%。60一項對104名患者的觀察性研究報告稱，在低劑量組，重症監護病房(有和沒有機械通氣)的入院率為17%。32因此，基於在MUHC收集的未發表的數據、我們的薈萃分析以及之前發表的觀察性研究和隨機對照試驗，我們估計複合終點將出現在約40%的標準劑量患者和20%-25%的減少劑量患者中。為了以80%的功率和0.05的雙尾alpha誤差概率檢測15%的事件率絕對差異(標準劑量組為40%，減少劑量組為25%)，我們將需要300名參與者(每組n=150人)的總樣本量，以獲得優勢目標。如果優越性試驗未能檢測到劑量組之間的顯著差異，我們有興趣建立非劣效性。61對於非劣性，我們將預先指定5%的預期定義裕度。假設9%的低劑量治療(例如，40% vs 31%)存在真正的差異，那麼80%的功率總共需要288例患者(每臂n=144例)，以確保片麵95% CI的上限將排除高於5%的高劑量組的差異。
主要分析
根據意向治療原則進行分析。根據試驗報告綜合標準2010指南，我們也將報告每個方案的分析。62我們的每個方案定義包括在指定研究部門接受至少48小時治療的參與者。基線數據將用χ進行組間比較2Fisher確切度檢驗或t檢驗采用logistic回歸調整分層，比較組間二元主要和次要結果，ci為95%。63次要結果不會被多重性校正;但是，我們要清楚這是一種限製。
在完成25%和50%時進行中期分析，並提交給數據安全監測委員會。我們將使用預先指定的規則來停止研究，同時使用O’brien - fleming方法計算適當的alpha花費(25% p<0.00001473;50%, p < 0.003036;100%, p < 0.04695)。64 65在50%的點上，樣本大小可以根據合並事件率重新調整。64此外，基於招聘率和證明結果的條件概率，將提出非約束性徒勞分析。
亞組分析
我們將進行預先計劃的亞組分析，觀察年齡(<50歲;50 - 65;>65)、疾病嚴重程度、生理性別、艾滋病毒與非艾滋病毒、確診與推定診斷以及肌酐清除率(≤15;30;> 30)。對於腎功能，藥物暴露根據肌酐清除率的不同而不同，這既可以增強eGFR降低的低劑量治療效果，也可以改變毒性風險。其他亞組分析將檢查在以往試驗中代表性不足的重要群體(如年齡為> ~ 40歲、婦女、非艾滋病毒免疫抑製者)。亞組分析將以95% ci的森林圖形式呈現，並將符合新英格蘭醫學雜誌的亞組報告指南。66
數據安全監控板
數據安全監測委員會將由獨立於研究小組並具有與研究領域相關學科的專門知識的個人組成;這些學科包括傳染病、呼吸學、腎髒學、流行病學和生物統計學。在審查研究數據時，通過對參與者和治療中心的盲視，將成員的偏見降到最低。該委員會應就停止/繼續參加研究以及實施計劃中的中期分析提出建議。
患者和公眾的參與
患者沒有明確參與該方案的設計;然而，患者重要的結果，特別是生活質量，被列入主要研究結果。試驗公布的結果將通過電子郵件傳播給研究參與者。此外，研究人員將在試驗的每個階段直接與患者接觸。
道德和傳播
該研究是根據赫爾辛基宣言和良好臨床實踐指南進行的。在參與研究之前，所有患者都應給予書麵知情同意。本方案和知情同意書將由每個參與地點的研究倫理委員會(REB)審查和批準，並提供試驗結果的出版物。我們會遵守各機構REB的保密規定。MUHC REB於2022年6月14日給予了有條件的批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在國際傳染病和呼吸學會議上發表。
討論
雖然TMP-SMX是PJP的護理標準，但當應用於PJP感染患者的現代流行病學時，當前指南推薦的劑量可能是過度的，並與毒性有關。根據我們之前的元分析，49我們試圖重新評估TMP-SMX的理想劑量。我們的III期隨機、安慰劑對照試驗評估了低劑量(10 mg/kg/天TMP)與標準護理(15 mg/kg/天TMP)在主要結局死亡、新的機械通氣和治療方法改變方麵的療效和安全性，承諾提供一種將失敗和毒性最小化並提高這種被忽視疾病治愈率的治療策略。
我們的團隊擁有必要的試驗基礎設施、經驗、必要的站點數量、病例數量和調查人員來解決這個重要的臨床問題，我們彙集了來自加拿大各地的十多名多學科的PJP專家。有了優越的設計，我們將充分證明低劑量TMP-SMX的安全性和同等的治療效果。我們希望證明，選擇低劑量的TMP-SMX在治療PJP(預防重症監護和死亡)方麵同樣有效，而且應該有助於限製許多治療限製性副作用(嚴重的3級和4級ade)，這些副作用在高劑量時更為普遍。與曆史上的PJP治療試驗相比，該試驗將更具代表性，將包括更多的婦女、老年人、實體器官移植患者和使用多種藥物的患者。我們的試驗結果將對全世界的臨床實踐產生深遠的影響，因為目前有多個專業協會指南建議使用更高劑量的TMP-SMX，然而，基於很少的證據。因此，我們的研究結果可能會影響到PJP的全球管理，對每年治療此病的數十萬患者具有重要意義。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
推特@DrToddLee, @DrEmilyMcD
TCL和EGM的貢獻相當。
貢獻者ZNS, GB-L, EM和TCL提出了這次試驗的想法並撰寫了手稿。AA、SB、AB、AC、MC、BC、CTTC、NE、DG、AJ、KK、AL、VL、SL、DM、MM、LP、SQ、VR、BR、IS、MS、RS、DT和ET為研究設計、開展和數據分析計劃提供了輸入。所有的合著者都批判性地修改了協議的知識內容，並編輯了最終的手稿。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。