條文本
PDF
摘要
介紹減肥手術是控製2型糖尿病(T2DM)合並肥胖患者血糖的有效方法。長期研究表明，盡管血糖控製良好，但根據美國糖尿病協會的標準，隻有20%-40%的患者能維持緩解。
目的本試驗旨在探討Roux-en-Y胃旁路或袖胃切除術聯合靶向藥物治療改善T2DM長期血糖控製的安全性和有效性。
方法與分析這項前瞻性、開放標簽、多中心隨機對照試驗(RCT)將從三級保健肥胖中心招募150名肥胖和2型糖尿病患者。患者將按1:1隨機分組，接受減肥手術和標準醫療護理，或接受減肥手術和強化目標導向的藥物治療，滴定到糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓(BP)和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的特定靶點。主要終點是每組患者1年時HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)的比例，以及每組患者5年時達到HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)、BP<130/80 mm Hg和LDL<2.6 mmol/L複合終點的比例。
道德與傳播當地機構審查委員會批準了這項研究。這項研究是第一個檢驗聯合減肥手術和強化藥物治療與減肥手術和常規護理長期糖尿病控製的安全性和有效性的隨機對照試驗。
試驗注冊號NCT04432025．
- 糖尿病與內分泌學
- 一般糖尿病
- 手術
這是一篇根據知識共享署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業方式分發，重新混合，改編，構建此作品，並以不同的條款授權其衍生作品，前提是正確引用原始作品，提供適當的信譽，指出任何更改，並且非商業性使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
這是一項隨機對照試驗，旨在比較針對2型糖尿病(T2DM)的目標導向藥物治療聯合減肥手術與減肥手術和標準醫療護理的療效和安全性。
根據美國糖尿病協會的標準，長期隨訪將評估患者在減肥手術後接受定向藥物治療是否能改善長期糖尿病控製。
該結果將有助於告知T2DM患者在減肥手術後應如何管理。
由於幹預措施的性質，本研究不能采用盲法。
本研究沒有能力檢測試驗中兩種外科手術之間的差異。
介紹
肥胖和2型糖尿病(T2DM)具有內在聯係，由於心血管事件和終末器官並發症的風險顯著增加，患有這兩種疾病的患者在治療方麵對臨床醫生提出了特別的挑戰。在T2DM患者治療高血糖、高血壓和血脂異常的長期成功中，僅通過傳統的最佳藥物治療(降糖藥、降壓藥和他汀類藥物聯合改變生活方式)預防糖尿病相關並發症的發展已被證明是難以捉摸的。來自12項隨機對照試驗(rct)的1級證據表明，減肥/代謝手術治療肥胖和2型糖尿病的安全性和有效性。1 - 12鑒於對葡萄糖穩態和隨後的糖尿病控製的強大代謝作用，現在廣泛推薦減肥手術被認為是肥胖和難以控製的T2DM患者的關鍵治療方法。13日14根據美國糖尿病協會(ADA)標準(所有糖尿病藥物停用，糖化血紅蛋白(HbA1c)<6% (42mmol/mol)，所有降糖藥停用1年，空腹血糖<5.6 mmol/L (100mg /dL))，術後立即觀察到糖代謝的變化，並且在中位隨訪2年期間證實緩解率為40%。15 - 17日
盡管有這些令人鼓舞的結果，但新出現的證據表明，盡管手術後血糖控製得到改善，但隻有20%-50%的最初經曆緩解的患者能長期保持緩解。15 18 19瑞典肥胖手術登記處的數據也表明，1年內血糖未達到緩解的患者有更多的心血管事件。20.
雖然標準藥物治療在控製2型糖尿病方麵不如減肥手術，但一種更強化的藥物治療方法已被證明是安全有效的，可以滴定到預先指定的高血糖、高血壓和血脂異常的目標。在13.3年的隨訪期內，Steno-2試驗顯示，與常規治療相比，強化、目標導向的藥物治療可使心血管終點死亡的絕對風險降低20%，死亡率降低13%。21
證據將支持由於減肥手術引起的強大代謝變化而改善的血糖控製;然而，隨著時間的推移，效果往往會減弱，一部分患者最終會經曆糖尿病複發。22手術和目標導向的藥物治療相結合的多模式方法能否安全地用於改善糖尿病的控製還有待觀察。23日24
目標
本研究旨在探討將減肥手術(Roux-en-Y胃旁路手術(RYGB)或袖胃切除術(SG)聯合靶向藥物治療與減肥手術和常規醫療護理相比，在血糖控製和ADA三重終點方麵的長期安全性和有效性，ADA三重終點是糖尿病控製良好的標誌，反映在HbA1c、血壓(BP)和血脂的測量中。
試驗設計
BY PLUS研究是一項多中心、開放標簽的隨機對照試驗。試驗將分為兩組，分配比例為1:1。主要有兩個端點:
在1年的隨訪中，每組患者HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)的比例。
在5年的隨訪期間，每組患者中達到HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)、血壓<130/80 mm Hg和低密度脂蛋白(LDL)<2.6 mmol/L的複合終點的比例。
患者招募於2020年8月開始。該試驗已在ClinicalTrials.gov (NCT04432025）.還將在預先規定的12個月隨訪期內進行計劃中的中期分析，然後每年進行一次，直到5年(60個月隨訪)試驗結束。
為了保證數據的質量和完整性，采用了一些策略，例如使用檢查表和工作流程。一名專門的監督員將審核電子病例報告表上輸入的數據的整體質量和完整性，檢查源文件和團隊對良好臨床操作規範(GCP)的遵守情況。
完整的SPIRIT檢查表可以在在線補充附錄1．
方法
研究背景
該研究將在具有減肥手術、肥胖和2型糖尿病治療專業知識的三級護理中心進行。
合格標準
入選標準:
≥18歲。
符合國家健康和護理卓越研究所(NICE) CG189或國際肥胖和代謝紊亂手術聯合會(IFSO)指南的減肥手術資格。
基於HbA1c 48 mmol/mol或6.5%診斷T2DM
身體質量指數(BMI): 30kg /m2．
排除標準:
減肥手術的具體禁忌症。
以前的減肥手術。
目前懷孕或哺乳。
在過去30天內需要住院治療的近期疾病。
低血糖反複發作。
反複發作的低血壓。
調查人員認為會幹擾研究或可能對參與者造成傷害的任何醫學、心理或其他疾病史，或使用任何藥物(包括非處方藥)的曆史。
缺少電話或其他因素可能會幹擾可靠參與研究的能力。
同時或最近參與另一項研究
幹預措施
隨機化後，患者將按BMI和部位按1:1的比例分配到減肥手術加標準醫療護理或減肥手術加強化藥物治療。雙臂的患者將接受減肥手術，無論是SG還是RYGB，具體手術由患者和多學科團隊決定。個別武器討論如下:
減肥手術加標準醫療護理:術前兩周，由於有血糖性酸中毒的風險，鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT-2)抑製劑將停止使用，減肥手術後，所有剩餘的口服糖尿病藥物將停止使用。如果使用胰島素，患者將作為住院患者進行監測。如果他們在住院期間需要胰島素來維持血糖控製，那麼出院時提供的基礎胰島素劑量相當於他們過去24小時的胰島素需要量。速效胰島素將在術後停用。研究小組將每天滴定基礎胰島素劑量，以使空腹血糖值維持在7至9 mmol/L (126-162 mg/dL)之間。對於任何進一步的監測或糖尿病藥物的調整，照顧患者的臨床醫生將恢複他們對代謝控製的初級護理。任何控製血糖、血壓和血脂的藥物的處方和/或滴定將按照現行的護理標準進行。
減肥手術加強化藥物治療:在減肥手術後，患者將調整術前血糖控製藥物、血壓、血脂和減少藥物劑量，以防止低血糖發作或低血壓。如果使用胰島素，患者將作為住院患者進行監測。如果他們在住院期間需要胰島素來維持血糖控製，那麼出院時提供的基礎胰島素劑量相當於他們過去24小時的胰島素需求量。速效胰島素將在術後停用。研究小組將每天滴定基礎胰島素劑量，以使空腹血糖值維持在6至8 mmol/L (106-145 mg/dL)之間。術後口服藥物調整如下:
降糖劑:
二甲雙胍將繼續使用與術前相同的劑量。
SGLT-2抑製劑將在術前2周停藥，因為存在血糖性酸中毒的風險。
術前停用所有磺脲類藥物和噻嗪類藥物。
如果術後1個月空腹血糖為7.5 mmol/L (135 mg/dL)，則添加胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物。
如果在添加GLP-1類似物後，空腹血糖仍保持在7.5 mmol/L (135 mg/dL)，則將添加SGLT-2抑製劑。
英國石油(BP)藥物:
ACE抑製劑(ACEi)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)的半劑量(或最低劑量，如果這是他們已經在使用)將繼續。
停用所有利尿劑。
停用所有鈣拮抗劑。
他汀類藥物:
繼續術前劑量。
在後續的隨訪中，根據肥胖門診工作人員的要求，單獨滴定藥物，以達到特定的目標:hba1c <6.5% (48 mmol/mol)， BP<130/80 mm Hg, LDL<2.6 mmol/L。
外科手術
所有手術將由具有腹腔鏡RYGB或SG經驗的顧問外科醫生進行。患者在禁食一晚後，將在手術當天入院。根據先前描述的技術，RYGB和SG的程序都是標準化的，並將按以下方式執行。25日26日腹腔鏡RYGB將在全身麻醉下進行，並創建一個20-30毫升的袋，約80厘米的膽道肢和約120厘米的消化道肢。線性吻合器通常用於形成胃空腸吻合術和側對側空腸吻合術。腸係膜缺損和彼得森氏缺損將常規使用不可吸收夾閉合。對於接受SG手術的患者，將利用線性吻合器，從幽門4-6厘米處開始，向His角度移動胃的較大彎曲，以便進行胃的分割。一個32Fr的支架將被用來幫助引導胃的分裂。所有患者術中均應給予深靜脈血栓預防，以加壓襪和間歇氣動加壓的形式，並在手術後給予依諾肝素皮下注射，除非有禁忌。在麻醉誘導時給予預防性抗生素。兩組患者都將接受相同的飲食谘詢，包括食物的稠度和向固體食物的轉變，以及微量營養素替代和生化監測的長期隨訪。27將在基線、3個月、6個月、12個月檢查血液結果，之後每年檢查一次，包括校正後的鈣、維生素D、鐵蛋白/鐵譜、維生素B12、葉酸。每12個月檢查一次甲狀旁腺激素(PTH)、銅、鋅、硒，此後每年檢查一次。鎂、鉻和脂溶性維生素不會被常規檢查。
藥物滴定和安全監測
對於手術加重症治療組的患者，術後期間的藥物隨訪將通過門診協調。將繼續使用二甲雙胍，但如果HbA1c <6% (42 mmol/mol)，則可減少劑量，如果有記錄的低血糖發作或嚴重的胃腸道副作用，則停藥。完全停藥控製血糖的參數是HbA1c<6% (42 mmol/mol)和空腹血糖5.5 mmol/L (100 mg/dL)。控製血壓、ACEi和ARB的藥物以及控製血脂的他汀類藥物將繼續使用，但劑量可能會減少，以避免副作用。在隨後的隨訪中，該隊列患者將檢查他們的HbA1c、BP和LDL，結果用於指導劑量滴定，以達到預定的治療閾值:HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)， BP<130/80 mm Hg, LDL<2.6 mmol/L。
結果
主要結果是:
每組患者1年時HbA1c<6.5% (48 mmol/mol)的比例。
每組患者中達到ADA所概述的糖尿病良好控製的複合終點的比例，即5年時HbA1c<6.5% (48mmol/mol)，血壓<130/80 mm Hg, LDL<2.6 mmol/L。
二次結果
次要結局是每個終點從基線到5年的變化，時間變化、平均水平和峰值水平將酌情分析:體重、BMI、腰圍、血漿脂質濃度、血漿肝功能測試、尿肌酐:白蛋白比、炎症標誌物(包括C反應蛋白)、多維健康概況:健康功能問卷評分(MHP-H)、社會功能問卷評分(SFQ)和藥物數量。
在血壓和血糖控製手術後同時用藥的安全性也將通過以下事件的標準化報告程序進行監測:
有症狀或無症狀的低血糖，定義為BM(毛細血管血糖)<4 mmol/L (70 mg/dL)。
收縮壓< 90mmhg為症狀性或無症狀性低血壓。
將與患者討論低血糖或低血壓的症狀，並指導患者聯係研究協調員安排臨床複查，以便在必要時進行藥物滴定。
參與者的時間表
篩選訪問
篩選訪問將由減肥和研究小組的一名成員進行。在訪問期間，患者將被告知有關研究設計、隨機化過程、兩個研究組和隨訪程序的信息。患者也將有機會討論參加試驗的風險和益處，以及每個試驗組的具體風險。將使用一份標準化的檢查表，以確保未來的患者符合納入和排除標準。所有參與手術(RYGB/SG)和後續隨訪的患者都需要書麵知情同意。基線血液和尿液測試將與身高、體重、腰圍和血壓測量一起進行。將對藥物進行審查，對於那些血糖控製治療不理想的患者，將根據需要開始或滴定降壓或降脂藥物。
隨機訪問
所有患者將被要求在篩查訪問後4-6周參加全麵的臨床評估，以確保滿足所有資格要求。一旦確診，患者將被分配一個識別號碼，用於所有進一步的文件記錄。所有患者均需接受上消化道內窺鏡檢查。隨機化訪問後兩周，將審查所有臨床評估，以確保患者有資格繼續參與試驗。一名營養師將對兩組患者進行評估，並具有管理肥胖患者和減肥手術後的專業知識。營養師的預約將側重於堅持術後飲食改變和營養補充劑攝入的重要性。
樣本大小
根據已發表的數據，比較最佳藥物治療聯合減肥手術與最佳藥物治療單獨治療對T2DM患者血糖控製、血壓和膽固醇水平的影響大小，我們估計對照組中30%的患者和強化治療組中50%的患者將達到主要終點。28根據這些數據，我們計算出，要有80%的能力在α = 0.05時檢測組間的統計學顯著差異，我們需要每組55名患者。我們將在每組中招募75名患者，以考慮可能的20%-25%的退出率。
招聘策略
所有到參與中心肥胖診所就診的患者，如果他們將接受RYGB或SG，並符合資格標準，將獲得有關參與研究的書麵和口頭信息。在至少24小時的時間來考慮這些信息後，患者可以表明他們是否願意參與，並將被要求提供書麵同意。
幹預措施分配
序列生成
患者將由一名獨立研究人員隨機分組，該研究人員不參與患者招募、治療或隨訪。計算機生成的序列將以1:1的比例將患者隨機分配到手術+標準醫療護理或手術+強化目標導向的醫療治療中，隨機塊大小為4。
隱藏機製
隻有在正式招募患者參加試驗後，隨機化代碼才會公布。隨機序列將由一名與本試驗沒有直接關係的高級項目經理保管，任何研究人員在任何時候都無法獲得隨機序列。由於中央隨機化，參與者、工作人員和研究人員將無法預見分配。所有參與者的數據將被偽匿名化(個人信息被刪除並用編碼標識符代替)，該列表將提供給中心分配，中心分配將患者隨機分配到研究的任何一組。
基礎墊層
由於研究的性質，研究人員和患者都不能對他們的分配視而不見。所有負責統計分析或樣本分析的研究者(實驗室工作人員)對患者分配不知情。
數據管理
為了確保數據質量，有幾個程序，包括丟失數據，允許/不允許的值範圍和邏輯檢查。建立了檢查清單和標準操作程序，並定期使用，以確保數據完整可靠。由於這是一個多中心試驗，培訓將在主辦機構集中進行，所有地點的成員都在場，所有數據收集表格都是標準化的，以確保數據收集和輸入的同質性。研究小組的每個成員都需要在研究開始前接受培訓，並分配角色。每個參與者將收到一個數字代碼，以確保保密和跟蹤。原始文件(論文)將存儲在每個站點的安全位置，所有文件根據其數字代碼存儲，僅供研究小組訪問。
專門為本協議指定的監督員將負責源數據驗證，並為所有參與者的源文件創建查詢和/或數據澄清表格。這名監督員將確保質量保證和控製，統計學家將在整個研究過程中負責最終數據驗證和數據庫分析。
保留
我們預計在60個月的隨訪期間有20%-25%的退出率。這反映在計劃樣本量的功率計算中。為了減輕失去隨訪患者的影響，試驗協調員將盡一切可能在整個研究期間對患者進行隨訪。使用多種聯係方法的策略，如電子郵件、信件、電話，將被采用，以達到盡可能高的跟進水平。
參與者取款
在參與者決定退出研究的情況下，他們將被要求在退出後提供進一步的監測和數據收集。對於那些盡管試圖聯係但仍無法追蹤的參與者，他們的數據將被輸入。
病人及公眾參與
進行了定性研究，專門檢查患者對接受減肥手術治療T2DM的期望和經曆。這些信息被用來幫助發展研究問題，確保患者的優先級在研究設計和結果測量的選擇中得到反映。本研究還探討了患者對手術後繼續用藥的看法，以確定所建議的幹預措施是否為目標人群所接受。
統計方法
所有數據分析和統計方法均由統計學家提出建議，並將根據意向治療原則(ITT)進行。分析方法的概述在表2．我們將使用無條件logistic回歸模型比較減肥手術和目標導向藥物治療與減肥手術和常規護理之間達到主要結局的參與者比例。連續結果將通過混合效應廣義線性模型進行分析，該模型調整了響應變量的基線版本。缺失的數據將使用幾個不同的模型進行輸入，假設數據是隨機缺失的。參與者的人口統計數據和臨床特征將使用未配對的學生t檢驗對連續變量進行分析，而二分變量將使用Fischer精確檢驗進行分析。數據將以平均±標準差、中位數和IQR或計數(百分比)表示。在任何情況下，具有不對稱分布的變量都將使用標準數學模型(對數、平方根等)進行轉換。主要結局的統計學顯著性為1.7%(雙側)，次要結局的統計學顯著性為5%。主要結論將基於ITT原理和邏輯回歸模型。所有數據分析將使用Stata (V.13.0, Stata Corp, College Station, Texas, USA)進行。
額外的分析
所有的初步分析將在ITT的基礎上進行，但隨後的研究可能在協議的基礎上進行。初步分析也將采用多種方法進行。我們還將提供限於完整案例的分析結果，以比較多個imputation過程的結果。
調整分析
在運行所有統計模型時，將對基線特征進行適當調整。
分析人口和缺失數據
在數據缺失的情況下，我們將根據White的建議進行多重imputation分析並報告et al。29假設所有數據都是隨機丟失的，將使用多種方法處理缺失數據。我們將結合使用預測均值匹配和基於回歸的方法來估算缺失數據。具體地說，我們將結合使用預測均值匹配和基於回歸的方法來估算缺失數據。總共將創建100個數據集，以減少采樣可變性。將使用500次迭代的磨合期。將在Stata V.14.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA)中進行補位。
監控
不良事件
AE被定義為在患者或臨床研究對象中發生的任何不愉快的醫療事件，即使它與醫療或手術幹預沒有直接關係。嚴重不良事件(sae)被定義為任何不幸和意外的醫療事件或影響，其中:
結果是死亡。
威脅生命——指事件發生時，當事人有死亡的危險;它並不是指一個假設如果它更嚴重的話可能會導致死亡的事件。
需要住院治療，或延長現有住院治療。
導致持續或嚴重的殘疾或喪失工作能力。
所有AE或SAE都必須在24小時內報告給研究和倫理委員會，並提供詳細的文件。
審計
在整個研究過程中，將由一名專門監測員對所有源文件和參與者使用若幹關鍵指標進行審計。關鍵指標包括知情同意書(ICF)和流程、資格標準、入組、研究組分配、計劃和錯過的測試和程序、保護參與者的政策、伴用藥和禁用藥物、配藥程序、ae和sae的識別和報告、偏差報告、監管文件以及與當地研究和倫理委員會的溝通。根據國際協調會議- gcp和監管機構指南。
道德與傳播
研究倫理批準
方案、ICF和招募材料由研究地點的當地研究和倫理委員會審查和批準。愛爾蘭於2020年2月11日(聖文森特大學醫院)獲得批準，英國於2020年12月2日(富勒姆研究倫理委員會)獲得批準。委員會成員的完整名單可在在線補充文件1．各站點將定期報告學習進度。
協議的修正案
初步批準後需要的所有更改將重新提交給研究和倫理委員會進行審查。臨床方案的修改將需要正式審查，並附有由研究者和參與者簽署的最新知情同意書。如果對協議進行了任何更改，曆史記錄將可用，並按版本和日期更改進行跟蹤。
同意
確定為潛在參與者的患者將從調查員(醫生)那裏獲得口頭和書麵信息。將提供一份研究材料和ICF副本，並允許患者有機會與家人/朋友回顧和討論。在給予至少24小時的時間來考慮材料後，將與患者和研究者進行正式討論。病人將被允許提出任何問題，並澄清任何不確定的領域。如果患者決定參加，他們將得到一份ICF(也由研究者簽署)，之後他們被認為是研究參與者。本研究不需要同意書和輔助研究同意書。
保密
從研究中獲得的所有醫療信息都是保密的，不允許第三方訪問。指定人員將處理儲存在有密碼保護的電腦和編碼的病人筆記上的來源/數據信息，以保護機密。
研究讚助和數據獲取
數據將隻提供給授權的調查人員。第三方在獲得首席研究員的明確書麵許可後可以訪問數據。但是，保薦人不會參與數據分析，也無法獲得全部或部分數據。
輔助和試驗後護理
參與網站將有保險政策，涵蓋與協議相關的非過失傷害，包括額外的醫療保健、賠償或損害賠償，無論這些賠償是由by PLUS研究自願給予的，還是通過法院提出的索賠。
傳播策略
試驗方案發表後，研究人員計劃公布所有列出的終點，因為該隨機對照試驗是第一個比較T2DM和肥胖患者的強化目標導向藥物治療聯合減肥手術與減肥手術和標準醫療護理的試驗。該試驗的結果將發表在同行評審的科學期刊上，並在主要會議上發表，無論觀察到的效果的大小或方向如何。
試驗組織與管理
研究人員負責填寫所有相關信息，使用臨床報告表格，數據的準確性和維護患者數據的機密性。隻有調查人員才能獲得最終的數據集。如果需要由主辦方或監管機構進行監督、審計或檢查，所有文件將在研究終止後保存5年。
倫理語句
患者同意發表
參考文獻
補充材料
-
補充數據
這個僅限網絡的文件由BMJ出版集團從作者提供的電子文件中製作而成，並沒有為內容進行編輯。
腳注
推特@AlexisSudlow
貢獻者AS, ADM, HK, JT, RVC, HH, CLR和DJP:構思試驗並參與後勤規劃。AS, ADM, HK, RVC, HH, CLR和DJP:起草文章。
資金AS和DJP獲得了英國皇家外科醫學院的資助。資助編號:PO117623。
相互競爭的利益RVC作為強生公司的發言人小組成員獲得了一筆酬金。CLR得到了愛爾蘭科學基金會、衛生研究委員會、愛爾蘭研究理事會、強生公司和AnaBio的資助。已收到來自禮來、強生、賽諾菲安萬特、阿斯特拉捷利康、楊森、百時美施貴寶和勃林格殷格翰的個人費用。他是GI動力學的顧問委員會成員。DJP收到了諾和強生公司的個人費用。
病人及公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過英國醫學雜誌出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是作者的意見或建議，不被BMJ認可。BMJ不承擔所有的責任和責任，因為任何依賴放置在內容上。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規，臨床指南，術語，藥物名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他方式引起的任何錯誤和/或遺漏負責。