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摘要
客觀的全麵審查中國大陸已注冊的與covid -19相關的隨機對照試驗(rct)，並通過比較注冊、方案和完整報告來評估報告的透明度。
設計對試驗注冊和出版物的係統審查。
數據源國際臨床試驗注冊平台、中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov、ISRCTN注冊中心和歐盟臨床試驗注冊中心於2022年2月1日被訪問。檢索時間為2022年2月10日至2022年2月12日的PubMed、Embase、Cochrane Library、穀歌Scholar、CNKI.net和萬方數據(Wanfangdata)。
合格標準符合條件的試驗是在中國大陸進行的與COVID-19相關的隨機對照試驗。排除了觀察性研究、非隨機試驗和單臂試驗。
數據提取與合成兩名審稿人獨立地從注冊、出版物中提取數據，並對試驗報告進行偏倚風險評估。通過注冊和出版物提供的信息進行了比較。研究結果用描述性統計進行了總結。
結果符合條件的研究數量為415項。從這些研究中，發表了20個方案和77個隨機對照試驗報告。7個試驗同時發表了方案和RCT的完整報告。在注冊和發表之間，樣本量(協議為7,35.0%，報告為47,61.0%，下同)、試驗設置(13,65.0%和43,55.8%)、納入標準(12,60.0%和57,74.0%)、排除標準(10,50.0%和54,70.1%)、屏蔽方法(9,45.0%和35,45.5%)和主要結局或主要結局測量的時間框架(14,70.0%和51,66.2%)存在差異或遺漏。在方案和完整報告之間，5份(71.4%)報告的主要結果或主要結果測量的時間框架存在差異。
結論登記、協議和報告之間的差異表明，中國大陸與covid -19相關隨機對照試驗報告的透明度有所降低。應進一步強調試驗注冊的重要性，以提高RCT報告的透明度。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 臨床試驗
- 統計與研究方法
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
該研究對公開注冊的與COVID-19感染的預防、治療或預後相關的隨機對照試驗(rct)進行了全麵覆蓋。
該研究確定了引用這些登記記錄的出版物，並審查了登記、議定書和完整報告之間方法的一致性。
該研究隻包括在中國大陸進行的隨機對照試驗。
沒有引用任何注冊編號(如果有)的隨機對照試驗報告不包括在分析中。
簡介
循證醫學的目的是利用目前最好的證據，在個別患者的護理中實現最佳決策。1在所有類型的證據中，隨機對照試驗(RCT)和對RCT的係統評價具有最高的可信度，因此在循證醫學中發揮著重要作用。2然而，並不是所有的RCT都具有相同的質量，這導致臨床研究方法學家強調RCT報告的透明度。3.
“整個醫學都依賴於透明的臨床試驗報告。”4透明的報告需要完整地描述收集和分析試驗數據的方法，一份不遺漏試驗產生的任何數據的報告，以及一種標準的寫作方式。3.在促進透明報告方麵作出了大量努力，包括國際醫學期刊編輯委員會(ICMJE)成員要求在注冊前在公共試驗登記處注冊5以及公布試驗報告綜合標準(CONSORT)聲明。6然而，隨機對照試驗的總體透明度仍然不理想，出版報告的不完整或選擇性仍然是一個問題。在2005年ICMJE強製實施強製性臨床試驗注冊之前，陳等62%發表的試驗報告在比較哥本哈根和腓特烈斯堡科學倫理委員會批準的試驗方案時進行了修改、引入或省略7；當類似的方法應用於加拿大衛生研究院批準資助的試驗時，研究人員發現在40%的試驗中，報告和協議之間的主要結果不同。8
為了確保試驗報告的透明度和減少選擇性報告，ICMJE倡議鼓勵研究人員向公眾提供試驗信息。5從那時起，注冊人數大幅增加。9日10前瞻性注冊是減少選擇性報告的有力工具，因為它反映了研究人員在試驗規劃階段的意圖，並可與已發表的完整報告進行比較。11馬修等比較了在心髒病學、風濕病學和消化病學中影響因子最高的期刊上注冊的rct和發表的rct，發現31%或正確注冊的rct在注冊和發表的主要結果之間存在差異12；根據Rayhill等在美國，隻有約25%發表在頭痛醫學核心期刊上的rct顯示了試驗注冊的適當符合性。13在兩篇係統綜述中，瓊斯總結了比較注冊和完整報告的研究等發現初步結果存在差異的試驗中位數比例為31%，14和李等結果報告的不一致性也很高，從14%到100%不等。11
當前的COVID-19大流行是一個重大的公共衛生問題。許多臨床試驗已經注冊並發表，以解決有關該疾病的預防、治療和預後的科學問題，到目前為止，已經發表了許多報告。Kataoka等對medRxiv和PubMed上的COVID-19隨機對照試驗文章進行了研究，發現了研究方法方麵的問題以及加速發表對報告質量的影響。15然而，沒有一項研究通過比較完整報告和試驗注冊來審查COVID-19試驗的透明度和選擇性報告。在本研究中，我們旨在對中國大陸已注冊的covid -19相關隨機對照試驗的特征進行全麵審查，並通過比較試驗注冊、已發表的方案和完整報告來評估透明度和選擇性報告的水平。
方法
臨床試驗注冊篩選
國際臨床試驗注冊平台(ICTRP)、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、ClinicalTrials.gov (NCT)、ISRCTN注冊中心(ISRCTN)和歐盟臨床試驗注冊中心(EUCTR)於2022年2月1日被訪問。從ICTRP檢索了2022年1月22日更新的COVID-19試驗完整清單。符合條件的研究是與COVID-19感染的預防、治療或預後相關的隨機對照試驗。如果是觀察性、非隨機、單臂試驗或中國大陸以外的研究被排除在外。對於多中心試驗，所有中心必須位於中國大陸才有資格進行分析。從ChiCTR獲得了2021年12月22日更新的COVID-19研究索引。在此日期之後注冊的研究被手動篩選。從NCT中獲取與COVID-19相關的介入臨床研究列表，並使用地圖麵板選擇在中國大陸進行的研究。在ISRCTN和EUCTR，以“COVID-19”、“COVID-19”、“SARS-Cov-2”或“2019-nCov”為關鍵詞進行人工搜索，並根據上述標準對搜索結果進行資格篩選(審查方案和詳細搜索策略見在線補充文件1)．
我們從注冊記錄中提取了注冊ID、注冊日期、最後更新日期、首次注冊日期、科學/官方頭銜、目的、興趣幹預、比較國、主要目的、招募狀態、估計注冊人數、武器、倫理批準信息(僅ChiCTR)、中心名稱和位置、隨機化(僅ChiCTR)、屏蔽、納入和排除標準、主要結果和其他相關信息。通過檢查試驗特征的相似性來識別重複注冊。對於多次注冊的試驗，隻有公開引用的記錄和(如果所有/沒有重複注冊記錄被引用)最近更新的記錄才有資格進行進一步分析。對納入登記的特征進行總結，並以計數(%)或中位數(IQR)表示。用散點圖和折線圖表示中國大陸各省注冊試驗的趨勢。
文獻檢索
從2022年2月10日至2022年2月12日，在PubMed、Embase、Cochrane圖書館、穀歌Scholar和兩個常用的中文文獻數據庫CNKI.net和萬方數據中檢索引用這些注冊的文獻，使用注冊ID作為唯一標識。從已發表的方案和試驗報告中提取了首次入組日期、估計入組人數、研究部門、中心名稱、納入/排除標準、主要/次要結果和關於隨機和遮蔽的信息。使用RoB 2對已發表的試驗報告進行偏倚風險評估。16接下來，從注冊記錄、發布的協議和報告中提取的信息進行比較，並評估一致性水平。
注冊篩選、文獻檢索、數據提取、偏倚風險評估和比較由兩位審稿人獨立完成，並通過討論達成共識。
患者和公眾的參與
患者或公眾不參與設計、實施、報告或傳播計劃，因為本研究的研究問題不需要這樣的參與。
結果
共有435項注冊記錄符合資格標準，其中20項研究在ChiCTR和NCT上重複注冊，使符合資格的研究數量達到415項(見在線補充文件2)．篩選工藝流程如圖所示圖1．
登記記錄的篩選過程。
注冊試驗的特點
在所有納入的研究中，有303項(73.0%)在ChiCTR注冊，111項(26.7%)在NCT注冊，1項(0.2%)在ISRCTN注冊，243項(58.6%)在首次注冊之前注冊。大多數試驗旨在調查COVID-19的預防(105,25.3%)或治療(29,69.9%)。在最新更新時，133項(32.0%)試驗未開始招募，206項(49.6%)試驗正在招募，55項(13.3%)試驗完成招募，21項(5.1%)試驗暫停、終止或撤回。估計入學人數中位數為120人。32.8%(126)例為多中心試驗，68.4%(284)例為雙臂試驗。285個(68.7%)試驗招募了臨床確診的coivd -19感染患者，8個(1.9%)試驗招募了疑似病例或確診患者的密切接觸者，122個(29.4%)試驗招募了未感染COVID-19的參與者。39.5%(164)項注冊沒有指定任何遮蔽方法，125(30.1%)項為開放標簽研究，126(30.4%)項研究采用單/雙遮蔽。共有415個試驗記錄了2951個結果，包括1048個主要結果和1903個次要結果。共有186個(44.8%)試驗在注冊記錄中指定了一個主要結果，226個(54.5%)試驗聲明了一個以上的主要結果。3例(0.9%)注冊患者未獲得主要轉歸。 313 (75.4%) registrations had prespecified secondary outcomes (表1)．
繪製圖表以說明中國大陸和各省試驗注冊人數增加的趨勢。2020年1月23日，中國內地首次注冊COVID-19臨床試驗。隨著疫情從武漢開始，與covid -19相關的隨機對照試驗首先在湖北省出現，然後擴展到其他省份。接下來的4個月，試驗注冊數量急劇增加。這一趨勢在2020年6月左右達到平台期，此後穩步增長，直到數據提取日(圖2一個)．
(A)與covid -19相關隨機對照試驗的注冊總數和各省趨勢。當一項試驗是多中心的，招募的參與者來自多個省份時，該試驗被認為是在這些省份同時進行的。這些已注冊的試驗的出版狀況也顯示出來。(B)本綜述中包含的每個RCT報告的偏倚評估風險結果，並總結了每個領域的風險和總體風險。隨機對照試驗。
注冊試驗的出版物
在415項注冊試驗中，發表了85份報告和20份方案;由於研究設計被描述為非隨機對照試驗(rct)，有8份報告被排除在分析之外在線補充文件1)．77份RCT報告進行了偏倚風險評估。總體而言，35份(45.5%)報告存在高風險;33份(42.9%)報告存在一些擔憂;9例(11.7%)風險較低。最常見的偏倚風險是報告結果的選擇，60份(77.9%)報告存在一些擔憂或高風險。偏離預期幹預(43,55.9%的研究有一些擔憂或高風險，下同)和隨機化問題(31,40.3%)也經常被記錄。（圖2 b）
方案和試驗注冊的比較
20份已發表的協議中，樣本量偏差6份(30.0%)，設置不一致8份(40.0%);半數以上患者的納入標準差異(12,60.0%)或排除標準差異(10,50.0%);9(45.0%)沒有在文本或注冊中指明誰被屏蔽。在注冊和協議之間，主要結果的性質有11個(55%)差異。這包括在方案中引入新的主要結果(8,40.0%)，忽略已登記的主要結果(8,40.0%)，並將已登記的主要結果描述為次要結果(9,45.5%)。所有方案均未聲明結果改變和基本原理。隻有兩個(10.0%)協議在所有域(表2）(見在線補充文件2)．
報告和試驗注冊的比較
在74份注冊報告中，出版了77份符合分析條件的隨機對照試驗報告。47份(61.0%)報告的樣本量存在差異，其中36份(46.8%)報告的樣本量偏差超過20%。21例(27.3%)報告存在設置差異。54份(70.1%)報告的納入標準有偏差，46份(59.7%)報告的排除標準不同。7份(9.1%)報告的掩模方法存在偏差，其中5份(6.5%)報告的掩模升級(開放標簽改為單/雙盲或單盲改為雙盲)，2份(2.6%)報告的掩模降級。在主要轉歸方麵，4份(5.2%)報告沒有在文本或相應的登記中明確主要轉歸;34份(44.2%)報告的主要結局存在偏差，包括引入新的主要結局(18,23.4%)，遺漏已登記的主要結局(23,29.9%)，將已登記的次要結局描述為主要結局(7,9.1%)，將已登記的主要結局描述為次要結局(15,19.5%)。此外，7份(9.1%)報告在注冊表/文本中未指定主要結局測量的時間範圍，6份(7.8%)報告在主要結局測量的時間範圍存在偏差。沒有一份報告宣布結果的改變和理由。隻有四份(5.2%)報告在所有領域保持完全一致(表2）．在74例登記的183個主要結果中，59例(32.2%)報告正確(見在線補充文件2)．
討論
總而言之，中國大陸415個注冊項目中發表了20個方案和77個RCT報告。與注冊相比，90%的協議和94.8%的報告至少在一個領域存在差異，其中60%(12/20)的協議和51.9%(40/77)的報告發生了主要結果或主要結果測量的時間框架的偏差。在方案和報告同時發表的試驗中，71.4%(5/7)的完整報告與方案相比在主要結果或測量時間框架上存在差異。此外，偏倚風險評估顯示，大多數(88.4%)的RCT報告在總體偏倚方麵存在一定的擔憂或較高的風險，報告結果的選擇是最普遍的問題。
由於COVID-19大流行是一個重大的公共衛生問題，迫切需要RCT證據來支持該疾病的預防、治療或預後方麵的臨床決策。然而，研究人員注意到這類試驗在方法上的問題。此前,Kataoka等報告了medRxiv和PubMed出版物中與COVID-19隨機對照試驗相關的研究方法和報告問題，13篇medRxiv文獻中的62%和16篇PubMed文章中的30%與試驗注冊不一致;作者指出，這些問題可能是由於加速的出版過程，15然而，該研究隻涵蓋了有限的出版物，因為它是在2020年6月進行的。一年半後，我們對COVID-19試驗注冊、方案和報告的全麵審查表明，這一發現並非偶然。
為了評估我們發現的意義，我們將結果與其他評估試驗注冊、方案和報告之間一致性的研究進行了比較。2011年,Dwan等係統回顧了比較試驗注冊條目或方案與試驗報告內容的隊列研究，33% - 67%的rct方案中的主要結果與發表的結果相同，而69%-82%的rct報告中的主要結果與試驗注冊的結果一致17；在李學中等，結果報告的中位不一致性為54% (IQR: 29%-72%)11；瓊斯等報告的中位數比例為31%的試驗在注冊和發表的主要結果之間存在差異。我們的研究報告的差異率高於Dwan等或瓊斯等與李報告的中位數比率相似et al。
這些結果表明，中國大陸與COVID-19相關的隨機對照試驗報告的透明度有所降低，也表明在其他研究領域的隨機對照試驗中存在選擇性報告。這些發現尤其值得同行審稿人和期刊編輯注意，因為透明度的降低可能會削弱這些試驗的價值。此外，RCT報告隻有不到四分之一的注冊試驗發表，這一事實表明可能存在發表偏倚:一種根據結果選擇性發表研究的現象。18然而，由於我們的研究方法並沒有被設計用來檢測發表偏倚，我們決定把這個問題留給以後的研究。
ICMJE在成員期刊上強製前瞻性注冊的政策導致了試驗注冊的急劇增加，而注冊數據往往不充分，隨著時間的推移而變化，注冊和發表之間存在差異。19ICMJE政策的目標是促進試驗的透明報道，但這無法實現，除非期刊編輯和審稿人充分利用試驗注冊提供的信息:Mathieu的一項調查等建議隻有大約三分之一的審稿人在審稿時經常使用注冊信息。20.主要結果或試驗設計的其他領域的變化可能是由於良好的理由或研究人員努力從數據中產生有利的結果。14在這兩種情況下，如果不強調報告的透明度，就無法自信地評估審判提供的證據的有效性。為了提高透明度，需要不同利益攸關方的合作。我們建議主要研究者應確保試驗的前瞻性注冊和注冊信息填寫正確;同行審稿人應定期使用試驗注冊表來評估稿件，並在出現差異時要求解釋;期刊編輯應在同行評審過程中優先評估試驗注冊。11日14未來的研究將需要揭示隨著時間的推移的一致性趨勢，並評估同行審稿人的嚴格審查、期刊的新政策和研究人員對試驗注冊過程的日益熟悉可能導致的改善。
這項研究有幾個局限性。首先，從ICTRP和ChiCTR檢索與covid -19相關臨床試驗的完整列表，並根據列表提供的標簽進行篩選，記錄篩選的完整性和準確性依賴於這些列表的正確性。第二，以試用注冊編號作為唯一標識，搜尋符合資格的刊物注冊記錄;如果一份出版物沒有引用任何注冊號，該文章就不能列入分析。這種方法可能會導致遺漏不包含任何試驗標識符的出版物，但在將注冊與出版物聯係起來方麵提供了明確的證據，並將出錯的可能性降到最低。第三，審稿人隻分析了注冊記錄的最新更新版本，沒有考慮曆史的變化，但這一審查結論的有效性並不會受到影響，因為這種方法往往會高估，但不會低估整體的透明度，因為注冊經常在試驗完成後被修改，以顯示與出版物的虛假一致性。14日19最後，我們的搜索結果僅限於同行評議的英文和中文文獻，結果不能可靠地代表以英文或中文以外的語言發表的研究。我們沒有審查任何沒有經過同行評議過程的文獻(例如，發布在預印本服務器上的手稿)。但是，在評審過程中沒有質量控製的情況下，我們可以合理地假設這些預印本與同行評審出版物的差異率並不低。
結論
中國大陸與covid -19相關的隨機對照試驗的注冊、方案和完整報告之間的高差異率表明，試驗報告的透明度有所降低。研究者、同行審稿人和期刊編輯應該努力改進試驗注冊信息的利用並促進透明的報告。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為在線補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
不適用。
致謝
作者要感謝審稿人提出的寶貴建議。
參考文獻
腳注
貢獻者兩位審稿人(YC和RY)在概念化、數據提取、分析、可視化和起草稿件方麵貢獻相同。兩位審稿人都閱讀並認可了這份手稿。RY擔任這項研究的擔保人。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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