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摘要
目標目的探討飲酒和吸煙對新診斷結核病耐藥的獨立和集體影響。
設計這是一項回顧性隊列研究。
設置中國山東。
參與者收集了2004年1月1日至2020年12月31日新診斷的結核病患者。排除標準:退案;肺外結核病;無藥敏檢測結果信息、吸煙、飲酒習慣的;細菌鑒定為non-tuberculous分枝杆菌．
主要和次要結局測量將患者分為4組，其中僅吸煙者(G1)，僅限酒者(G2)，吸煙者+飲酒者(G3.)、非吸煙者+非飲酒者組(G0)．我們描述了G的耐藥情況、臨床因素，並計算了不同耐藥的ORs1G2G3.，與G相比0通過單變量和多變量logistic回歸模型。
結果在納入的7996例結核病病例中，G1G2G3.和G0分別為8.25%、3.89%、16.46%和71.40%。耐藥(DR)結核、單耐藥結核、多耐藥(MDR)結核、多耐藥結核在G1，G2G3.和G019.24% / 16.4% / 17.33% / 19.08%, 11.52% / 8.68% / 10.94% / 11.63%, 3.03% / 2.57% / 2.96% / 3.66%和4.70% / 4.82% / 3.34% / 4.08%,分別。G3.有較高的風險凋亡:異煙肼+利福平(調整或(aOR) = 1.91, 95%置信區間CI: 1.036 - 3.532),但較低的風險DR-TB(優勢比= 0.84,95%置信區間CI: 0.71 - 0.99), rifampin-related阻力(優勢比= 0.68,95%置信區間CI: 0.49 - 0.93), streptomycin-related阻力(優勢比= 0.82,95%置信區間CI: 0.68 - 0.99), ethambutol-related阻力(優勢比= 0.57,95%置信區間CI: 0.34 - 0.95), MDR3:異煙肼+利福平+鏈黴素(優勢比= 0.41,95%置信區間CI: 0.19 - 0.85),任何異煙肼+鏈黴素抗性(優勢比= 0.85,95%置信區間CI: 0.71 - 1.00)。而G1和G0G2和G0在所有耐藥亞型。在G組中，齲齒患者發生DR-TB的風險較高3.(OR=1.35, 95% CI: 1.01 ~ 1.81)。
結論雖然我們沒有發現飲酒或吸煙對結核病耐藥性的獨立影響，但這兩種習慣對結核病耐藥性有聯合影響。
- 肺結核
- 呼吸道感染
- 風險管理
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
我們的研究探討了吸煙和飲酒對結核病耐藥性的聯合影響和獨立影響。
該數據收集於2004 - 2020年，具有較好的規模和時期特征。
缺點是，由於是回顧性模型，沒有將吸煙和飲酒情況分成更多的亞組。
另一個限製是二線抗結核藥物的藥敏試驗在中國沒有常規開展。
簡介
多年來，結核病已成為全球十大死因之一，並對衛生安全造成了全球性威脅，而結核病耐藥性的發展甚至使這種情況更加嚴重。1為實現全球結核控製目標，應更多關注耐藥結核(DR-TB)，特別是多藥耐藥結核(MDR)，其定義為至少對異煙肼和利福平產生表型耐藥。1根據世衛組織結核病報告，在2019年估計的1000萬活動性結核病新病例中，8.4%來自中國(僅落後於印度和印度尼西亞)，3.3%是耐多藥結核病/利福平耐藥結核病(RR-TB)。12019年，結核病感染已造成140萬人死亡。結核病治療的總體成功率為83%，而耐多藥結核病/ rr結核病的成功率僅為54%，廣泛耐藥結核病(廣泛耐藥結核病)的成功率為30%。2近年來，治療不完全、結核病消退、男性、結核病接觸史、HIV和糖尿病等因素與耐藥結核病的出現有關。3 4盡管如此，確定更多耐藥結核的臨床預測因素將有助於早期發現耐藥結核，並可指導抗結核藥物的經驗性選擇，特別是在無法進行藥敏試驗的低收入地區。4
吸煙和喝酒都是主要的公共健康問題。5個6全球約有13億煙草使用者，其中80%以上生活在低收入和中等收入國家。5全球15歲以上人群的年平均酒精消費量從2005年的5.5升純酒精增加到2016年的6.4升。6在全球範圍內，煙草和酒精消費導致8和2.8幾百萬分別為每年的過早死亡。5個6根據山東省的兩次橫斷麵調查，男性飲酒和吸煙的比例分別高達64.6%和46.5%，全體居民(18歲以上)飲酒和吸煙的比例分別高達36.9%和23.7%。7 8據估計，超過20%的成人結核病病例可歸因於吸煙，相比之下，16%的艾滋病毒病例和15%的糖尿病病例可歸因於吸煙。相比之下，估計全球約10%的結核病例可歸因於酒精。9根據以前的報告，吸煙使結核病感染的風險增加一倍，並導致結核病治療期間死亡的風險增加一倍。10此外，飲酒導致結核病感染風險增加35%(相對風險=1.35,95% CI: 1.09 - 1.68)，同時痰培養轉化率較低，治療結果較差。11日12近年來，一些研究發現，吸煙(調整後OR (aOR)=4, 95% CI: 1.2 - 13.2)和飲酒習慣(aOR=5.1, 95% CI: 1.4 - 18.7)可能是耐多藥結核病的獨立預測因素。13然而，這些研究中的大多數樣品量小，更多的混雜因素，如恢複的結核病病例，很少討論飲酒和吸煙對耐藥結核病的綜合影響。4 11 - 13吸煙和飲酒對多種耐藥亞型如單耐藥(MR)結核、耐多藥結核和耐多藥結核的影響也不清楚。
本研究基於2004 - 2020年中國山東省的回顧性資料，旨在從以下幾個方麵探討飲酒和吸煙對新診斷結核病耐藥的影響:首先，我們描述了吸煙者的臨床特征和耐藥譜(G1)，僅限酒者(G2)，吸煙者+飲酒者(G3.)和不吸煙+不飲酒組(G0),分別。二是不同耐藥程度的口服補液鹽1G2G3.相比之下,克0計算。最後，探討了G人群耐藥結核病的危險因素3.和G0．
參與者和方法
患者和公眾參與
患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
研究設計和設置
本研究回顧性分析了山東省30個監測點(德城區、臨清市、沈縣、東明縣、單縣、運城縣、兗州市、鄒城市、泗水縣、新泰市、長青區、曆城區、濟陽縣、鄒平縣、周春區、高清縣、臨朐縣、長樂縣、沂水縣、費縣、蒼山縣、郯城縣、膠南市臨沭縣、萊州市、龍口市、蓬萊市、乳山市萊陽市芝關區)2004年1月1日至2020年12月31日。排除標準:後撤病例;肺外結核病;沒有關於DST結果、吸煙或飲酒習慣的信息;細菌鑒定為non-tuberculous分枝杆菌．最後，共有7996名合資格參加者登記(圖1)．
患者納入流程流程圖。特種加工,non-tuberculous分枝杆菌;肺結核,肺結核;肺結核,肺結核。
山東是中國第二大人口大省，2019年人口達1.007億。雖然山東省結核病發病率從2005年的40.8 / 10萬下降到2017年的26.25 / 10萬，但細菌耐藥性的加劇使結核病的流行形勢依然嚴峻。1 142018年山東省耐藥結核病(DR-TB)、耐多藥結核病(MR-TB)、耐多藥結核病(MDR-TB)和多藥結核病(PDR-TB)患病率分別為21.38%、13.35%、3.73%和4.30%。15
細菌培養，菌株鑒定和DST
每個疑似結核病例至少采集兩份痰液或支氣管鏡檢查液樣本。塗片鏡檢，然後在固體Lowenstein-Jensen培養基中培養。所有帶生長菌落的培養物均送至山東省胸科醫院徐凱琳人類傳染病國際研究中心參考實驗室。實驗室技術人員通過菌落的形態和生長特征以及對硝基苯甲酸的抑製作用確定了菌株的類型。常規對異煙肼(INH, 0.2µg/mL)、利福平(RIF, 40µg/mL)、乙胺丁醇(EMB, 2µg/mL)、鏈黴素(SM, 4µg/mL) 4種一線抗結核藥物進行DST檢測。如果該菌株與標準參考菌株H37Rv相比生長速度高於1%，則定義該菌株對相應的抗結核藥物具有耐藥性。高級參比實驗室評估質量控製。
定義
吸煙者和飲酒者的定義:(1)吸煙者定義為一生至少吸過100支煙且在過去30天內至少吸過一次煙的受試者，非吸煙者則相反;(二)飲酒者是指在過去一年中12次或至少一次飲用啤酒、利口酒、白蘭地、威士忌等任何酒類的人;不飲酒者是指不飲酒的人。
結核病耐藥類型16:(1) MR-TB定義為對一線抗結核藥物的體外耐藥;(2) MDR-TB定義為在體外至少對INH和RIF產生耐藥性的結核感染;(3) PDR-TB是指對除INH和RIF外的至少兩種一線抗結核藥物產生耐藥性的TB;(4) DR-TB是指體外對抗結核藥物產生耐藥性的結核。
數據分析
僅吸煙者的人口學和臨床特征(G1)，僅限酒者(G2)，吸煙者+飲酒者(G3.)與不吸煙+不飲酒組(G0通過χ)2Fisher精確測試也描述了這四種人群的耐藥情況。此外，我們還將結核耐藥分為DR-TB、MR-TB、MDR-TB、PDR-TB、INH相關耐藥、RIF相關耐藥、SM相關耐藥、EMB相關耐藥，MDR1: INH+RIF+ SM, MDR2: INH+RIF+ SM, PDR2: INH+SM, PDR3: RIF+SM，任意INH+SM耐藥，然後采用多因素和單因素logistic回歸模型估計G間不同耐藥亞型間的OR、aOR及其95% CI1G2G3.相比之下,克0.根據既往研究，模型中納入年齡、性別、體腔、體重指數、共病等協變量。最後，我們計算了G .之間DR-TB的危險因素3.．所有統計檢驗均為雙側檢驗，顯著性水平為0.05。以上分析均采用SPSS統計軟件(V.20.0, SPSS, Chicago, USA)進行。
結果
病人的特點
共有7996名新近確診的結核病個案(表1)，其中8.25%(660)僅為吸煙者(G1)， 3.89%(311)為僅飲酒者(G2)， 16.46%(1316)為吸煙+飲酒者(G3.)， 71.40%(5709)為不吸煙+不飲酒組(G0)．相比之下,克0G1和G3.年齡在15到24歲之間的人的可能性更小(G1G3.G0: 7.58%/5.88%/16.75%)、25、44 (G1G3.G0: 19.85%/20.00%/26.83%)，但G1和G3.年齡在45 - 64歲之間的人更多(G1G3.G0: 35.76% / 47.56% / 29.69%)。G1有更高的比例，但是G265歲以上人群的比例比G0(G1/ G2/ G0: 35.76% / 20.39% / 26.32%)。G1，G2G3.更有可能是男性(G1/ G2/ G3./ G0: 99.09%/99.68%/99.7%/77.54%)，共有合並症(G1/ G2/ G3./ G0: 18.94%/17.04%/16.87%/11.68%)或糖尿病(G1/ G2/ G3./ G0: 8.94/8.36%/10.03%/6.60%)0．G1和G3.比G0,但G2有較低的比率(G1/ G2/ G3./ G0: 3.33% / 0.96% / 3.27% / 2.05%)。有趣的是，我們發現G1患慢性阻塞性肺病的可能性更大(G1對G0: 3.79% vs . 1.87%)和肝炎(G1對G0: 1.82% vs 0.68%)。此外，在G2G3.(G2/ G3./ G0: 38.25% / 47.86% / 44.43%)。G2比G0(7.95% vs 5.21%)。以上各項均有統計學意義，p<0.05。
耐藥模式
提出了在表2耐藥結核、耐多藥結核、耐多藥結核、多藥結核在G1，G2G3.和G019.24% / 16.4% / 17.33% / 19.08%, 11.52% / 8.68% / 10.94% / 11.63%, 3.03% / 2.57% / 2.96% / 3.66%和4.70% / 4.82% / 3.34% / 4.08%,分別。相比之下,克0G3.MDR1: INH+RIF (1.29% vs 0.65%)和MDR3: INH+RIF+ SM (0.61% vs 1.56%)耐藥率較高，但RIF相關耐藥率較低(3.80% vs 5.20%)。
飲酒和吸煙對結核病耐藥性的影響
吸煙者+鐵(G3.)有較高的MDR1風險:INH+RIF (OR=2.01, 95% CI: 1.13 ~ 3.57, p=0.018;aOR=1.91, 95% CI: 1.04 ~ 3.53, p=0.038)，但耐藥結核風險較低(aOR=0.84, 95% CI: 0.71 ~ 0.99, p=0.035)， rif相關耐藥性(OR=0.72, 95% CI:0.53 ~ 0.98, p=0.035;aOR=0.68, 95% CI: 0.49 ~ 0.93, p=0.015)、SM相關抗性(aOR=0.82, 95% CI: 0.68 ~ 0.99, p=0.042)、emb相關抗性(aOR=0.57, 95% CI: 0.34 ~ 0.95, p=0.032)、MDR3: INH+RIF+ SM (OR=0.39, 95% CI: 0.19 ~ 0.80, p=0.01;aOR=0.406, 95% CI: 0.19 ~ 0.85, p=0.017)，任意INH+SM抗性(aOR=0.85, 95% CI: 0.71 ~ 1.00, p=0.05)。而G1和G0G2和G0在所有耐藥亞型(表3)．
耐藥結核病的危險因素
所示表4而且表5(1)有飲酒和吸煙習慣的結核病例:齲齒患者耐藥結核風險更高(OR=1.35, 95% CI: 1.01 ~ 1.81, p=0.042);(2)無飲酒和吸煙習慣的結核病例:男性(OR=1.24, 95% CI: 1.05 ~ 1.46, p=0.011;aOR=1.26, 95% CI: 1.08 ~ 1.49, p=0.007)，腔隙性疾病(OR=1.17, 95% CI:1.02 ~ 1.35, p=0.03)可能增加非吸煙+不飲酒組耐藥結核的風險(G0)．相反，65歲以上的結核病例發生耐藥結核的可能性較低(OR=0.78, 95% CI: 0.63至0.97,p=0.023)。
討論
本文以山東省7996例結核病新診斷病例為研究對象，探討飲酒和吸煙對結核病耐藥的獨立影響和聯合影響。簡而言之，吸煙者+飲酒者3.)發生MDR1 (INH+RIF)的風險較高，但發生MDR3 (INH+RIF+ SM)的風險較低，且存在INH+SM耐藥。當分為任何一線抗結核耐藥性時，我們發現G3.不太可能是rif相關、sm相關、emb相關的電阻。有趣的是，當在結核病耐藥性的總體水平上進行分析時，我們發現G3.耐藥結核病的可能性比G0．然而，僅飲酒或僅吸煙對各種耐藥亞型沒有顯著影響(p>0.05)。與對照組比較(G0)，結核病例是否僅屬於吸煙者(G1)，僅限酒者(G2)或G3.，他們都有更多的男性，共患疾病(總數)和糖尿病。此外，在不吸煙+不飲酒的人群中，男性和空洞疾病更有可能是耐藥結核病(G0)．
根據我們的研究，與G0在結核病病例中，既有飲酒習慣又有吸煙習慣的病例具有不同的耐藥特征，如耐多藥1 (INH+RIF)風險增加，但耐藥結核病風險較低。我們的發現與之前的薈萃分析不同，後者顯示吸煙習慣與耐藥結核病(OR=1.57, 95% CI: 1.33 - 1.86)和耐多藥結核病(OR=1.49, 95% CI: 1.19 - 1.86)的風險增加相關。17另一項研究發現，酗酒(OR=1.3;95% CI: 1.0 ~ 1.8)是耐多藥結核病的危險因素。18然而，在我們的研究中，隻飲酒、隻吸煙與結核病耐藥性之間缺乏相關性，這與以往大多數研究的發現不一致。17 18
我們都知道，許多因素，如治療不完全和不充分、糖尿病並發症、耐藥菌株的直接傳播，都是造成耐藥結核病的原因。4 18 19因此，飲酒和吸煙也可能通過上述途徑影響結核病的耐藥性。飲酒和吸煙習慣對結核病耐藥性的綜合影響可能有一些解釋:(1)吸煙與結核病耐藥性:研究發現吸煙與結核病感染風險評估、結核病相關死亡率增加和治療依從性較低有關。9日10吸煙在結核病發病機製中的作用是:吸煙降低了粘液纖毛的清除，降低了肺泡巨噬細胞的免疫反應，導致腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-12的產生減少，阻礙了肉芽腫的形成，從而為結核病的感染和發展創造了條件。10個20以前的研究表明，與結核病耐藥性相關的突變通常會導致細菌生長速度受損和毒力下降，這被稱為“適應度成本”。21據推測，吸煙導致的人體免疫功能下降可能導致了一些耐藥結核菌株(如MDR1)的感染。此外，吸煙的結核病患者依從性較低，不太可能完成抗結核治療，從而導致獲得性耐藥性。17日22(2)飲酒與結核病耐藥:與吸煙者相似，有飲酒習慣的結核病患者的治療結果也較差，包括失去隨訪、死亡、治療失敗，包括敏感結核病(OR=1.99, 95% CI: 1.57 - 2.51)和耐多藥結核病(OR=2.00, 95% CI: 1.73 - 2.32)，而治療失敗是獲得性耐藥的獨立危險因素。23日24飲酒還可能導致免疫力減弱、肝髒損傷和營養缺乏，導致敏感和耐藥結核病感染。25有趣的是，我們發現飲酒和吸煙對抵抗有保護作用。易感性的改變也可能導致對不同結核菌株的感染，但更多的潛在機製仍有待探索。最後，我們的研究表明，飲酒和吸煙的聯合影響可能比單獨更顯著，這可能解釋了在僅飲酒和僅吸煙人群中沒有統計意義的結果。
同時有吸煙和飲酒習慣的人多為男性(占99.7%)，年齡在45 - 64歲之間(占47.56%)。他們也有更高的合並症(16.87%)和糖尿病(10.03%)。吸煙和飲酒習慣的性別差異是巨大的。例如，中國一項基於人口的研究發現，45%的男性和3%的女性吸煙，34%的男性和4%的女性喝酒。26男性也有更多的結核病病例，據報告，2017年約有600萬成年男性和320萬成年女性患結核病。27吸煙和飲酒對人類健康有許多不利影響，它們可能會增加心血管疾病、中風、感染、糖尿病等的風險。11 22 28
在有飲酒和吸煙習慣的結核病例中，有齲齒的結核病例耐藥結核風險更高，而在沒有這些習慣的結核病例中，男性和齲齒疾病都是耐藥結核的危險因素。到目前為止，關於性別與結核病耐藥性之間關係的研究仍不一致，一些研究發現女性比男性更容易患耐多藥結核病(aOR=1.315 95% CI: 1.117至1.548,p=0.001)，但另一項研究發現，無論男女，患耐多藥/ rr結核病的風險都更高。29 30不同的性別往往意味著不同的生活習慣，如吸煙和飲酒、社會壓力、獲得保健服務和接觸其他風險因素。30 31應該將男子和患有齲齒的結核病疾病視為耐藥結核病的脆弱人群，並改善他們獲得夏令時的機會。一種直接觀察的治療策略可能有助於更有效地減輕中國的結核病負擔。
我們的研究有幾個優勢。首先，盡管吸煙和飲酒對結核病耐藥性的聯合影響(包括許多亞型)在以前的出版物中很少被討論，但我們的研究探索了聯合影響和獨立影響。其次，我們的研究具有良好的規模和周期，收集了2004 - 2020年山東省所有具有DST結果的新診斷結核病例、吸煙和飲酒情況。第三，我們的研究是在排除所有複診病例後在新發結核病病例中進行的，這將有助於減少更多的混雜因素。我們的研究的一個缺點是，它沒有把吸煙和飲酒情況分成更多的亞組。此外，由於這是一項回顧性研究，我們隻使用了可用的信息。另一個限製是二線抗結核藥物的DST在中國不常規進行，除非患者要求。
結論
雖然我們沒有發現飲酒或吸煙對結核病耐藥性的獨立影響，但這兩種習慣對結核病耐藥性有聯合影響。吸煙者+鐵(G3.)發生MDR1 (INH+RIF)的風險較高，但發生DR-TB、RIF相關耐藥、SM相關耐藥、emb相關耐藥、MDR3 (INH+RIF+ SM)和任何INH+SM耐藥的風險較低。僅屬於吸煙者的肺結核病例(G1)，僅限酒者(G2)或G3.患者多為男性，或合並共病(總)和糖尿病，同時，腔隙性疾病是G患者DR-TB的危險因素3.．總之，考慮到飲酒或吸煙對結核病耐藥的綜合影響，我們應該警惕這些人群中出現INH+RIF耐藥。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。
倫理語句
發表患者同意書
倫理批準
倫理委員會批準了山東大學附屬山東省醫院(SPH)和山東省胸科醫院(SPCH)倫理委員會在本研究中應用的方案。在數據分析和報告之前，去除結核病患者的個人標識。相關的指導方針和法規執行所有的方法。
致謝
感謝山東省醫院、山東省胸科醫院、13個市級和21個縣級地方衛生部門提供藥敏數據、社會人口和臨床數據。
參考文獻
腳注
W-mS、S-jL和J-yL的貢獻相當。
貢獻者HCL, WMS, SJL, JYL和YFL構想和設計了這項研究。HCL、CBY、QQA、SQL、QF、JD指導其實現，包括數據分析和論文撰寫。WMS、JD和YFL對數據進行了分析。YL, QYZ, JYL, TTX, SJL和NNT貢獻材料/分析工具。WMS和HCL撰寫並修改稿件。所有作者都對其重要的知識內容進行了批判性的修訂，對將要出版的版本進行了最終批準，並同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。HCL對整體內容負責，為保證人。
資金基金資助:山東省自然科學基金資助項目(No.;山東省科學技術廳(CN) ZR2020KH013 (No.2007GG30002033;No.2017GSF218052)、濟南市科技局(CN) (No.201704100)。研究發起者未參與研究設計、數據收集、分析和解釋;在寫手稿時;並決定將手稿提交出版。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。