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摘要
簡介急性腎損傷(AKI)是指持續數小時至數天的腎功能下降。全球AKI發病率的上升以及腎髒替代治療的相關費用是公共衛生的優先事項。由於唯一的治療選擇是支持性治療，預防和早期診斷將有助於及時幹預，防止進展為慢性腎髒疾病。雖然許多因素已被確定為AKI的預測因素，但沒有一個單獨顯示出足夠的敏感性或特異性。許多工具是在非傳染性疾病發病率較高的發達國家群體中開發的，但很少得到驗證和實際執行。開發和驗證一種包含臨床、生化和影像學參數的預測工具，以及量化它們對AKI發展的影響，應該能夠及時和改進AKI的預測。這項研究的目的是在南非農村三級醫院的危重病人中開發和驗證AKI預測工具。
和分析方法危重症患者將從入院到出院或死亡進行隨訪。將利用統計模型確定AKI的危險因素並對其影響進行量化。開發的模型的內部驗證將在不同時間入院的不同患者上進行。此外，發生AKI的患者將接受3個月的監測，以評估腎髒恢複和生活質量。該研究還將探索使用生物標誌物Syndecan-1和毛細管泄漏測量的內皮監測在預測持續性AKI中的效用。
道德和傳播該研究已獲得Walter Sisulu大學健康科學研究倫理和生物安全委員會(WSU第005/2021號)和東開普省健康研究倫理司(批準號:EC 202103006)的批準。研究結果將與設施管理部門分享，並在相關會議和研討會上發表。
- 急性腎功能衰竭
- 成人重症監護
- 流行病學
- 臨床生理學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
數據將前瞻性地收集，以確保質量和特定預測數據的收集，以建立模型。
預測模型將進行內部和外部驗證。
首次在資源有限的環境下進行這樣的研究。
這是一項單中心研究，隊列異質性有限，模型有過擬合的可能性。
由於生物標記物的額外測試，樣本量相對較小。
簡介
第三世界重症監護室的急性腎損傷發生率
《腎病改善全球轉歸指南》將急性腎損傷(AKI)定義為在數小時至數天內發生的腎功能突然下降，導致含氮廢物積累和液體過載。1來自主要高收入國家的數據表明，急性呼吸道感染發生在約21%的成人和34%的兒童中，相關死亡率分別為24%和14%。2危重患者的AKI發生率甚至高於普通醫院住院患者，據報道超過50%，與未患AKI的患者相比，其死亡風險增加了4倍。3.
可獲得的資源被認為是AKI發病率上升的一個重要因素。2一項AKI的全球發病率薈萃分析發現，AKI發病率與國家衛生總支出之間呈負相關關係。2此外，來自英國國家對患者結局和死亡的保密調查(NCEPOD)的數據表明，醫院內AKI的發生率與糟糕的醫療質量有關，因為如果有一些簡單的幹預措施，如細致的液體滴定和避免腎毒素，超過一半的AKI病例是可以避免的。4
急性呼吸道感染的管理費用在低收入國家根本無法負擔。來自南非(中上收入國家)一家三級醫院的數據顯示，一半以上的AKI住院患者需要重症監護住院和透析;5這兩種幹預措施在該國都供不應求。2016年，南非成年患者的透析費用估計為人均國家衛生預算撥款的四倍。6
迄今為止，除了支持性腎替代治療(RRT)外，對已確診的AKI沒有有效的治療方法，對死亡率的影響有限。近期沒有證據表明AKI藥物治療成功。AKI發病機製的異質性可能是難以找到治愈方法的原因之一。此外，早期診斷的困難往往導致AKI呈現出既定的不可治療狀態。因此，目前可用於改善患者預後的唯一幹預措施是早期識別危險患者、腎損傷預防策略和早期診斷AKI以阻止進一步損傷。
急性腎損傷的病理生理學:探索的機會
目前正在進行生物醫學研究，以闡明AKI的機製，確定藥物治療的分子靶點，並確定預防和治療AKI的幹預措施。在了解腎細胞和線粒體功能方麵已經取得了重大進展，新的治療方案正在醞釀中。7氧化應激、炎症、細胞凋亡和壞死等多種生理途徑參與了AKI的演變過程。AKI病理生理學的複雜性使得尋找治療困難，因為多種表型不適合一個病理生理學途徑已經被描述。8不論病因如何，AKI的主要病理生理機製、缺血和中毒性損傷都有共同的組織病理學表現:炎症、血管和管狀損傷。此外，敗血症中的AKI表現為微血管功能障礙引起的相對缺血和炎症，並伴有氧化應激。9薩頓等描述了由缺血損傷引起的小管損傷的四個階段:起始、延伸、維持和恢複。10這些臨床分期與損傷和恢複過程中的細胞事件直接相關，並與腎髒灌注減少的程度相關。10 11內皮損傷和炎症是延長期的特征，這可能是將短暫性AKI轉化為持續性AKI的決定性事件。11內皮損傷改變腎髒灌注，導致組織缺氧和炎症。當內皮損傷發生時，血流動力學療法如液體和血管加壓藥是無效的，可能不利於腎髒的恢複。因此，內皮損傷監測是AKI早期診斷的一個相對未開發的工具。目前使用的一種內皮損傷的生物標誌物是Syndecan-1，它是內皮細胞內生理活性層內皮糖萼(eGCX)的蛋白多糖成分。Syndecan-1和硫酸肝素的循環水平與eGCX損傷程度成比例相關，並與促炎狀態相關。12Syndecan-1是在多器官衰竭情況下預測AKI的一個很有前途的生物標誌物，已經在敗血症、心力衰竭和兒童心髒手術中進行了研究，結果不同。13 - 15
生化AKI前的遠處器官衰竭，常見於危重患者，由廣泛性炎症和內皮功能障礙介導。呼吸衰竭是AKI前最常見的器官衰竭，16通過檢測內皮功能障礙引起的肺水腫和毛細血管通透性，可提高對AKI的警覺性和改善血流動力學支持。研究內皮功能障礙和呼吸衰竭作為早期AKI的預測因子，有可能改善血流動力學管理以防止AKI的進展。
重症監護病房的急性腎損傷預測工具
已發表的AKI預測模型超過20個，其中大多數基於慢性疾病標誌物、急性生理變化和生物標誌物。這些模型是針對特定的患者子集開發的，在混合重症監護病房(ICU)人群中並不總是有效。此外，一些衍生隊列中AKI發生率較低，並使用肌酐作為預測因素和結果變量。此外，許多預測模型還沒有得到驗證和使用。結合生物標誌物和臨床參數的預測工具優於僅依賴單一類型參數的工具。尿細胞周期阻滯標誌物，如腎檢查，尿液胰島素樣生長因子結合蛋白7 (IGFBP7)和金屬蛋白酶組織抑製劑-2 (TIMP)的組合，是目前用於重症監護患者的最準確的預測生物標誌物。17 18腎檢查檢測細胞周期阻滯，腎小管細胞缺血時的冬眠階段。
不能假設目前可用的AKI預測模型適用於資源較低的國家的患者，因為患者通常較年輕，由於獲得醫療保健和ICU的機會有限，病情較重，並有較少的共病。此外，由於獲得抗逆轉錄病毒治療的機會有限，與艾滋病毒相關的疾病往往處於晚期狀態，這可能影響AKI的發生和並發症。此外，需要探索在低收入和中等收入國家非常普遍的獨特風險因素，如草藥和傳統藥物以及妊娠高血壓疾病。19因此，參與者和預測者與高收入環境中用於開發AKI預測模型的隊列有獨特的不同。
這項研究的目的是:
在資源有限的環境下，利用現有的ICU數據確定危重患者AKI的預測因子。
研究遠端器官功能障礙和肺水腫作為早期AKI的預測因素。
研究內皮脫落生物標誌物Syndecan-1作為AKI預測因子，並將其性能與已知AKI生物標誌物腎病檢查(尿液IGFBP7和TIMP的組合)進行比較。
研究腎血管反應異常與內皮功能障礙的關係，並將其作為AKI的預測因子。
利用隊列中的強預測因子，開發並驗證多變量臨床預測模型。
確定ICU發生AKI患者的3個月預後(死亡率和生活質量)
和分析方法
研究設計和實現流程
我們計劃進行四個階段的研究，如圖1．
概述學習計劃的視覺輔助。AKI，急性腎損傷;ICU，重症監護室。
數據的來源
這項研究將在納爾遜·曼德拉學術醫院(NMAH)的多學科ICU進行，這是南非姆塔薩的一家擁有600個床位的三級教學醫院。第一階段將使用來自ICU記錄的回顧性數據，而2-4階段將收集前瞻性參與者的臨床數據。
參與者
在第一階段，研究人群將包括2019年至2020年期間在ICU住院的所有患者。在2-4階段，所有獲得同意的合格患者將被納入前瞻性研究。
入選標準
第一階段:所有患者年齡為12歲，入住ICU至少24小時。NMAH的ICU收治12歲及以上的患者。青少年的腎功能和青年人的一樣。20.
2-4階段，所有12歲以上且能獲得適當同意/上升的患者，入住ICU至少24小時，需要一個或多個器官支持。
排除標準
入住ICU時發生2期(或以上)AKI的患者
慢性腎髒疾病患者。
結果評估
1.主要結局:新的AKI第1期或更糟(SCr升高>1.5倍於基線或>26微摩爾/升，48小時內或尿量<0.5 L/kg/h，持續6-12小時)
基線可控矽比率的值與以前出版物中使用的相同，將是過去7天的數據。如果沒有最近的結果，將使用實驗室記錄中前2個月的檢測值，否則，將使用腎髒疾病飲食調整配方(估計腎小球濾過率為75毫升/分鍾/1.73米)根據年齡和性別進行估計2．20 21
2.次要結果:(i)臨床醫生評估的RRT的必要性。(ii)從ICU住院的第三天開始評估結果，並隨訪至出院、住院或死亡，如圖中的可視化流程圖所示圖2．
說明招聘和2-4階段後續工作的時間表。ICU，重症監護病房;IGFBP7，胰島素樣生長因子結合蛋白7;金屬蛋白酶組織抑製劑-2。
基線特征，實驗室參數預測，結果評估和隨訪
第1階段:回顧性病例對照研究
回顧性資料收集自ICU數據庫:
所有在2019年和2020年(前瞻性研究階段開始之前的一段時間)在ICU住院期間發生AKI的1期或更嚴重的患者，從數據庫中確定。
比較對象:同期入院的未發生AKI的患者。
比較兩組患者的臨床和實驗室參數。以下數據將被收集。
人口統計數據:年齡，性別，種族共病。
臨床資料:診斷、轉診學科及醫院、手術幹預詳情及其他icu前臨床資料。
入院時的急性疾病嚴重程度評分、急性生理和慢性健康評估II (APACHE II)、每日順序器官衰竭評估(SOFA)評分、每日排尿量和累積體液平衡。
ICU幹預:通氣、收縮素、抗生素、透析細節，如適用。
實驗室參數:血清尿素/肌酐比、氯化物、白蛋白、微生物學結果、艾滋病毒狀態和病毒載量。
第二階段:前瞻性隊列研究:推導預測模型
這一階段將包括評估從第一階段確定的重要預測因素。此外，以下數據將在入ICU後12小時內收集，在ICU住院期間每天收集，直到3-7天、出院或死亡:
人口統計數據:年齡、性別、種族、轉診醫院和紀律、轉診醫院和三級醫院的入院時間、確定入院延誤。
臨床參數:診斷、手術幹預、生理參數、ICU前液體複蘇(液體類型和量)、體重、入院時液體狀態評估(如被動抬腿、中心靜脈壓、收縮壓變化)、超聲引導下下腔靜脈液體狀態評估。每天記錄器官支持參數，計算SOFA得分。
實驗室/影像學:酸堿，乳酸，尿素和電解質，肺超聲(每日)，多普勒腎抵抗指數(RI)，血管外肺水指數(EVLWi)經肺熱稀釋測量。
生物標誌物:血清Syndecan-1，尿細胞周期阻滯標誌物:TIMP2和IGFBP7，腎檢查。在ICU住院的第2天和第3天采集血清和尿液樣本。
Syndecan-1是eGCX脫落的生物標誌物(Abcam, Cambridge, MA, USA)。其檢測範圍為4 ~ 256 ng/mL，檢測內變異係數為6.2%。使用市售酶聯免疫吸附試驗(Diaclone SAS, Besancon, France;檢測下限4.94 ng/mL)。
尿[TIMP-2]·[IGFBP7]將使用腎檢查試驗(Astute Medical, San Diego, CA)以(ng/mL)2/1000為單位進行測量。測試過程包括將新鮮尿液樣本加入與熒光抗體偶聯物混合的緩衝液中。樣品被應用到一個墨盒，並插入到一個指定的平台進行孵育，讀取，結果計算和結果顯示。這種塑料盒是一次性使用的，內含TIMP-2和IGFBP7免疫測定試劑盒。該測試分數被稱為AKI風險評分，是由兩種生物標誌物水平的濃度相乘得出的。如果AKI風險評分為0.3或以下，則表明在評估後12小時內發生中度至重度(AKI分期2和AKI分期3)AKI的風險較低，而如果AKI風險評分大於0.3，則表明在12小時內發生中度至重度AKI的風險較高。AKI風險評分在0.3的建議截止值和0.002的定量下限下顯示出約10%的變異係數。22
第二和第三天將使用7.5 MHz換能器進行腎血管反應性腹部多普勒超聲，使用之前描述的RI測量技術。23日24超聲和彩色多普勒模式將用於定位每個腎髒及其葉間動脈。脈衝波多普勒將測量葉間動脈的血流速度。在五個連續脈衝中測量收縮壓峰值和舒張末期速度。RI =(收縮壓峰值速度-舒張末期速度)/收縮壓峰值速度。記錄的RI值將是每個腎髒五次測量的平均值。RI測量將由合格的超聲技師進行。
心排血量(CO)和EVLWi將通過經過驗證的EV1000 VolumeView係統經肺熱稀釋測量。25日26日將20ml冷生理鹽水(<8°C)注入引流至上腔靜脈的中心靜脈進行測量。VolumeView係統在連續三次注入平均後提供EVLWi測量結果。VolumeView使用經肺熱調節曲線的曲線下麵積(AUC)來測量CO，通過經肺熱調節曲線的斜率來計算胸內液量和胸內血容量。兩者之間的差異表示胸腔內有血管外液，稱為EVLWi。EVLWi正常值<7 mL/kg預測體重。27
階段3:預測模型的驗證
開發的臨床模型將在這一階段使用一個新的ICU患者隊列進行驗證。將收集與第二階段相同的數據，以測試第二階段開發的模型。將模型的預測能力與AKI的實際發生進行比較。
第四階段:前瞻性隊列研究:隨訪AKI患者
發生AKI的患者將在出院後進行長達3個月的隨訪:
對總體健康和生活質量的評估。
3個月或之後的腎功能、血清尿素、肌酐和電解質。
道德和傳播
該研究已獲得Walter Sisulu大學健康科學研究倫理和生物安全委員會(WSU第005/2021號)和東開普省健康研究倫理司(批準號:EC 202103006)的批準。研究結果將與設施管理部門分享，並在相關會議和研討會上發表。
參與者保密
在登記前，將從每位參與者或患者的近親處獲得書麵知情同意(如果無法從患者本人處獲得)。
參與者和記錄數據將以電子或紙質病例記錄表(CRF)的形式收集。紙質crf將存儲在醫院一個上鎖的辦公室內，因為它們將包括可識別的患者數據，以便跟蹤臨床結果。通過生成和使用與電子CRF中參與者姓名脫鉤的唯一數字代碼，電子數據將被偽匿名化。分配給每個參與者的數字代碼將獨立於電子CRF以電子方式存儲在研究電子數據捕獲(REDCap)平台上的一個安全的、受密碼保護的、基於互聯網的文件中。因此，每個病人在電子CRF上隻能通過他們的數字代碼進行識別。
患者和公眾的參與
研究構思和設計不涉及患者。按照南非倫理委員會的要求並在研究同意書中說明，在研究結束時，將向所有研究參與者(及其近親)提供一份簡單的英語摘要和科薩語(當地語言)翻譯本。研究結果將通過媒體、病人支持小組和醫院的公開活動向社會更廣泛地傳播。
抽樣和樣本量估計
符合入選標準的參與者將被方便地登記參加這項研究。12歲以上入住ICU且住院時間至少24小時的患者將納入一期治療。第2-4階段的參與者將與第1階段的參與者一樣，具有知情或代理同意。
第一階段:使用Epi Info軟件V.7.02 STAT CALC計算病例對照研究的樣本量和功率，回顧性收集2019年至2020年入院後發生AKI的55例匹配患者(病例)和同期未發生AKI的55例患者(對照組)。
階段2和3:為了提高樣本量的統計能力，我們使用了最常提到的“經驗法則，每個預測器需要10個事件”。28-31考慮到四4模型中包含的潛在預測因子相當於40(4*10)例AKI。在我們的設施中，AKI的報告患病率為50%。研究的每個推導和驗證階段都需要至少80名(100/50*40)參與者的樣本量。至少160例AKI患者就足以建立該模型。
分析計劃
數據管理，處理缺失數據和後續數據的損耗
數據將使用REDCap收集，然後下載到CSV在Excel中探索。
由於我們的設置中存在次優記錄歸檔係統，為了在不影響模型的情況下保留盡可能多的記錄，我們將在第1階段中為每個記錄應用缺失參數的40%的閾值，也就是說，任何缺失參數超過40%的記錄都將從數據分析過程中排除，因為如此大量的缺失將降低統計能力並增加標準誤差。當缺少數據的情況被忽略時，信息就會丟失，從而降低統計能力並增加標準誤差。32然而，根據班尼特的說法，當超過10%的數據缺失時，統計分析很可能是扭曲或有偏見的。在缺失數據比例較低的情況下，將考慮使用多重對應分析的多重imputation (MI)，並測試數據的擬合優度。33
階段2-4(預期階段)中缺失的數據將使用MI方法處理。該方法考慮了缺失數據的情況，提供了更準確的參數估計。MI過程不直接替換缺失的值;相反，他們使用來自可觀察數據的信息和統計假設，以統計估計人口參數和缺失的數據機製，以最準確地表示可用數據集。34
MIs根據缺失的數據情況創建多個完整的候選數據集，然後將這些候選數據集組合成一個缺失數據的估計，而不是為每個缺失的數據輸入單個值。35在這種情況下，使用MI的驗證將通過使用回歸模型假設驗證imputation模型的擬合優度來進行檢查。將使用的標準回歸診斷方法包括殘差、異常值和有影響實例的調查。如果診斷表明模型擬合較差，則需要在生成imputation之前運行算法幾次。36
3個月隨訪期間的患者減損將被考慮到樣本池估計中;然而，全麵的出院計劃和家庭隨訪協議(電話、短信和家訪，視情況而定)將被實施，以改善患者的護理過渡和減少流失率。37 38
數據分析
Stata V.13 (StataCorp, College Station, TX)和統計計算軟件R項目將用於數據分析。
對樣本組將使用描述性統計(根據情況，平均值和標準差或中值和IQRs)。如果數據是正態分布的，則使用非配對t檢驗來比較連續變量組均值;否則，非參數(Mann Whitney U)方法將被考慮。的χ2將使用分類變量檢驗和方差分析以及正態分布連續變量的事後Scheffe分析來比較發生AKI患者和未發生AKI患者之間的患者特征和預後。
多變量回歸分析將通過比較變量與結果的單變量關聯來闡明相關性。將使用多元回歸模型來確定所選自變量在AKI發展中的個體貢獻。在此基礎上，建立基於加權強預測因子的統計模型。Kaplan-Meier估計器和Cox比例-危險模型將用於確定AKI患者的生存特征。Hosmer-Lemeshow檢驗將用於確定邏輯回歸模型的擬合優度。在所有分析中，p值為0.05將被認為具有統計學意義。模型將首先在測試(衍生)集中進行驗證，新模型的性能將在驗證數據集中進行評估。通過計算受試者-操作者特征曲線和AUC，確定作為AKI預測指標的預測參數的檢驗特征(敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值)。決策曲線分析(DCA)將用於顯示新模型用於預測AKI風險的整個預測閾值範圍。該模型將使用懲罰邏輯回歸模型和選擇算子(lasso)方法對最終模型中的變量進行校正，以最小化殘差平方和，提高臨床預測ICU患者AKI風險的準確性。
參與者的退出將在分析階段進行調整。如果需要，我們將同樣考慮MI進程。39 40為了評估不同隨訪時間點的組間差異，將根據需要使用描述性統計和雙變量關聯檢驗。關鍵變量與研究結果之間的關係將通過適當的單變量、多變量和混合模型多水平分析進行檢驗。
研究時間表
我們估計這項研究將持續2年。第二階段的患者登記從2021年6月開始，將需要9-12個月，隨後3個月用於數據清理和分析，以及準備手稿和摘要。
討論
該項目是在資源有限的農村環境中對AKI危重患者進行管理的首例。這是第一次專門為AKI的臨床預測開發和驗證預測模型，而不是根據其他情況下患者開發的模型進行調整。該工具將在一個資源有限的環境中開發，在這種環境中，患者較年輕，艾滋病毒流行率高，並可能接觸到來自草藥的新型腎毒素。該項目的目標是改進AKI篩查，以防止腎毒性醫源性幹預(如藥物和液體)的進一步傷害。該工具有望降低急性呼吸道感染的發病率和死亡率，同時為衛生係統節省成本。此外，作為一個隨訪項目，我們將對AKI患者進行長達3個月的隨訪，以評估腎髒恢複和生活質量，從而提高對這些患者長期預後的了解。
認識到AKI病理生理學中的多種途徑，該研究旨在研究新型預測因子的效用，如內皮脫落生物標誌物Syndecan-1，並探索改善液體管理指導和腎髒血流動力學支持的可能性，這是AKI前遠端器官功能障礙的早期診斷。
本研究將堅持對個體預後的多變量預測模型的透明報告或診斷聲明指南對診斷預測模型的透明報告。41
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者BM、CS-R、FP構思項目思路;BM和OO發起了發布該協議的討論;BM, FP和OO創建了初稿，並參與了該提交的修訂。所有的作者都提供了批判性的審查並批準了這個最終版本。
資金本刊報道的研究得到了該發現的支持(批準號:038208)。內容完全是作者的責任，並不一定代表Discovery的官方觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。