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摘要
客觀的懷孕期間的高血糖與母親和後代的心髒代謝風險有關。妊娠期糖尿病(GDM)的母親有亞臨床動脈粥樣硬化的跡象，包括頸動脈內膜-中膜厚度(CIMT)增加。我們評估了GDM是否與出生時後代CIMT增加相關。
設計及設置mysweeheart隊列研究是在瑞士進行的一項前瞻性隊列研究。
參與者、暴露和結果測量這項工作包括妊娠24-32周有和沒有GDM的孕婦及其單胎活產後代，並有CIMT主要結局的數據。GDM是根據國際糖尿病和妊娠研究小組協會的標準診斷的。出生後(1-19天)，超聲檢測子代CIMT。
結果有99名非GDM婦女的後代和101名GDM婦女的後代的CIMT數據。母親的年齡從18歲到47歲不等。約16%的GDM女性和6%的非GDM女性患有肥胖症。患有GDM的女性懷孕期間吸煙的頻率(18%)高於沒有GDM的女性(4%)。兩組新生兒特征具有可比性。GDM女性和非GDM女性後代的CIMT差異為0.00 mm (95% CI−0.01至0.01;p=0.96)，在對潛在混雜因素(如孕婦孕前體重指數、孕婦教育程度、懷孕期間吸煙、糖尿病家族史以及後代的性別、年齡和體表麵積)進行校正後保持相似(0.00 mm (95% CI−0.02至0.01;p = 0.45)。
結論我們沒有發現暴露於GDM的新生兒CIMT增加的證據。長期隨訪包括額外的血管測量，如內皮功能或動脈硬度，可能會進一步闡明GDM母親所生兒童的心血管健康軌跡。
試用注冊號NCT02872974;Pre-results．
- 心血管成像
- 兒科心髒病學
- 孕期糖尿病
- 新生兒學
- 心髒流行病學
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。應合理要求，主要研究者和通訊作者(NS: nicole.sekarski@chuv.ch)可提供數據。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用屬性4.0 Unported (CC BY 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人出於任何目的複製、重新分發、重新混合、轉換和構建此作品，前提是原始作品被正確引用，提供到許可證的鏈接，並表明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究的一個重要優勢是其前瞻性設計和在妊娠糖尿病診斷時納入參與者。
根據已發表的指南，由經驗豐富的兒科心髒病專家使用自動方法和手動示蹤調整測量未服用鎮靜劑的新生兒頸動脈內膜-中膜厚度。
本研究的局限性包括樣本量相對較小，存在殘留混雜的可能性，泛化能力有限。
介紹
妊娠期糖尿病(GDM)是在妊娠期間發病或首次發現的高血糖狀態。1 - 3近幾十年來，懷孕期間高血糖的患病率有所增加，2019年全球高血糖患病率估計為16%，其中84%的病例是由妊娠糖尿病引起的。4GDM與母親和後代的長期代謝後果有關，如2型糖尿病和肥胖。5患有GDM的女性也有亞臨床動脈粥樣硬化，晚年患心血管疾病(CVD)的風險增加。6 7然而，人們對他們後代的心血管風險知之甚少。
頸動脈內膜-中膜厚度(CIMT)是動脈粥樣硬化的替代標記物，在生命的前1000天暴露於危險因素的兒童中，如胎兒生長不良，CIMT會增加。8還有患有1型糖尿病的兒童。9從健康和疾病的發展起源來看，10早期生活中的不良經曆可能會對器官的結構和功能產生終身的適應，並可能規劃心血管疾病的風險。例如，一項係統綜述和薈萃分析顯示，GDM與兒童時期較高的收縮壓有關。11GDM是否對兒童CIMT有影響尚不明確。盡管CIMT測量從出生起就可行，並有助於區分出生前或產後發生的變化，但在非常年幼的兒童中，證據尤其缺乏。12為了填補這一空白，我們進行了mysweeheart隊列研究，以評估GDM的早期心血管後果。13在這裏，我們評估了患有和不患有GDM的母親的後代出生時的CIMT。
方法
研究設計與設置
mysweeheart隊列研究是在瑞士洛桑大學醫院(CHUV)進行的一項前瞻性隊列研究。13
研究人群
該隊列包括妊娠24 - 32周的孕婦，有或沒有GDM。其他入選標準是年齡在18歲以上，懂法語或英語。排除標準為既往糖尿病、嚴格臥床休息或嚴重精神障礙。為了促進招聘和共享資源，我們與mysweeheart Trial (NCT02890693)，14一項隨機對照試驗，評估生活方式和社會心理幹預對GDM女性及其後代心髒代謝結果的影響。因此，患有GDM的女性被邀請參與這兩項研究。有或沒有GDM的參與婦女被納入當前的分析，如果他們的活產單胎新生兒CIMT數據可用。所有家庭都簽署了使用他們數據的知情同意書。
數據收集
GDM篩選
在CHUV產前保健診所篩查的孕婦在妊娠24 - 28周期間進行空腹血糖(FPG)測試，如果測試結果≥5.1 mmol/L，則診斷為GDM。13如果FPG <5.1 mmol/L，但≥4.4 mmol/L，女性進行2小時75 g口服糖耐量試驗(OGTT)，根據國際糖尿病和妊娠研究小組協會(IADPSG)的標準診斷為GDM。15在沃州，由外部產科醫生篩查的孕婦接受相同的手術或直接進行2小時75克OGTT。
頸動脈超聲和CIMT測量
大多數新生兒(n=191)在出生後1 - 7天進行頸動脈超聲評估。由於組織和後勤方麵的限製，一小部分(n=9)在出生8到19天之間進行了考試。父母們被告知在頸動脈超聲檢查前給孩子喂食並打嗝，以使他們更放鬆。如果新生兒在檢查期間變得焦躁不安，用30%葡萄糖溶液喂養或管理來安慰新生兒。檢查在一個黑暗安靜的房間裏進行，新生兒的肩膀下放置一塊布，以促進頸部的伸展。
超聲圖像采集和分析由兩名經驗豐富的兒科心髒病專家進行，他們對母親的血糖狀況不知情。圖像采用無諧波b模式，sonoCT，動態範圍60 dB，幀速率100-120 Hz，深度1-2 cm。根據美國心髒協會關於兒童和青少年亞臨床動脈粥樣硬化標準評估的建議，使用Philips EPIC超聲心動圖儀(Philips Medical, Netherlands)和L 15-7 MHz高分辨率線性陣列換能器掃描左右頸動脈。16每個觀察者從每邊的兩個不同角度連續記錄了三個3秒的電影循環，這些循環被存儲為原生的醫學數字成像和通信(DICOM)格式，用於後續的離線分析(QLab，飛利浦醫療，荷蘭)。當圖像質量足夠理想時，選取6個右幀和6個左幀，分別測量頸總動脈遠壁的最大內膜-中膜厚度。測量距離頸動脈球近端1厘米的感興趣區域，在ECG r波上或最靠近r波處，使用半自動邊緣檢測軟件，必要時可手動跟蹤調整。大多數新生兒(n=170)的分析使用12個最大CIMT測量值的平均值。兩個新生兒隻有一個測量值，而其餘的新生兒平均有2到11個測量值。我們實驗室之前已經證明了對非鎮靜嬰兒的測量具有良好的觀察者間信度(變異係數=5.9%)。12
其他樣本特征
關於母親特征(年齡、原籍國、教育程度、懷孕期間吸煙、孕前體重和身高或胎次)和糖尿病家族史的數據是基於記錄的或由母親在研究納入時進行的研究人員管理的訪談中自我報告的。懷孕期間吸煙的定義是在研究基線時，即懷孕24至32周期間，母親是積極吸煙者。在基線時還進行了母親血液取樣，並測量了糖化血紅蛋白。孕前體重指數(BMI)計算方法為:孕前體重(kg)除以身高(m)的平方2)．分娩數據，如新生兒性別、人體測量、胎齡或分娩方式從醫療記錄中獲得。研究小組在頸動脈超聲檢查時測量新生兒體重、身高和血壓。體表麵積(m2)用Mosteller方程計算。17使用臨床驗證並定期校準的振蕩式血壓計(Accutorr Plus;Datascope, Paramus，新澤西州，美國)與新生兒袖口。
數據分析
研究參與者的描述性統計數據以百分比(%)或平均值、標準差(SD)、最小值和最大值報告。GDM與CIMT的關係通過一組線性回歸模型進行評估，這些模型包含或不包含潛在混雜因素，即與代謝和心血管風險、後代性別和CIMT評估時的人體測量相關的基線協變量。潛在的混雜因素包括孕婦孕前BMI、孕婦教育程度(大學/沒有大學)、懷孕期間吸煙(是/否)和糖尿病家族史(是/否)。糖尿病的可變家族史總結了母親一級親屬、父親一級親屬或父親本人的疾病發生情況，並假設這些變量中的任何數據缺失為無糖尿病史，除非所有三個變量的值都缺失。為了解釋體型的差異，18 19我們在CIMT評估時調整體表麵積和年齡。所有統計分析均在Stata V.16中進行。
患者和公眾參與
患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
研究參與者的特征
數據收集始於2016年9月，結束於2020年10月。研究共招募了137名未接觸GDM的參與者和212名接觸GDM的參與者。101例未暴露於GDM的新生兒和117例暴露於GDM的新生兒在出生後早期進行了心血管隨訪。其中，200例妊娠36周以上出生的單胎新生兒(非gdm: n=99;GDM: n=101)進行了CIMT測量，構成了當前分析的分析樣本。
研究參與者的家庭和新生兒特征在表1．非GDM組和GDM組的母親特征一般具有可比性。大多數女性是非瑞士人，年齡在18歲到47歲之間。每組中大約有一半的婦女受過高等教育，以前沒有分娩經曆。更多GDM患者(16%)為肥胖(孕前BMI≥30 kg/m)2)與無GDM的女性相比(6%)。患有GDM的女性懷孕期間吸煙的頻率(18%)高於沒有GDM的女性(4%)。患有和不患有GDM的婦女的後代具有相似的新生兒特征，如性別、胎齡、出生體重、身高或血壓。大多數是足月出生，即在37 - 41周之間出生(GDM: 96%;非GDM: 98%)和一小部分有巨大兒，即出生體重高於4000克(GDM: 6%;non-GDM: 5%)。患有GDM的女性後代(46%)比非GDM的女性後代(24%)有更高的糖尿病家族史。
出生時的GDM和CIMT
CIMT值的分布在圖1，圖2和在線補充圖S2．CIMT範圍為0.21 - 0.42 mm，總體平均CIMT為0.30 mm (SD 0.04)，在每個研究組中(表2，在線補充表S1)．
出生時CIMT的直方圖，總體和GDM暴露。該圖顯示了樣本中CIMT值的分布，總體(n=200)和GDM暴露(非GDM: n=99;GDM: n = 101)。黑線表示核密度估計。CIMT，頸動脈內膜-中膜厚度;妊娠期糖尿病;N，參與者人數。
出生時通過GDM暴露和生活方式和社會心理幹預分配的CIMT箱線圖。該圖顯示了CIMT在無GDM婦女後代中的分布(非GDM;n=99)和未接受幹預的GDM婦女的後代(GDM，非i;n=48)或生活方式和社會心理幹預(GDM, I;n=53)，這是他們參與mysweeheart試驗的一部分。方框內的線代表分布的中值，而方框的下界和上界分別代表第一(Q1)和第三(Q3)四分位數。IQR對應Q3-Q1。晶須從箱體兩側延伸至1.5*IQR(即Q1-1.5 *IQR和Q3 +1.5*IQR)。離群值用圓圈表示。CIMT，頸動脈內膜-中膜厚度; GDM, gestational diabetes mellitus; I, intervention; IQR, interquartile range; n, number of participants.
GDM與後代出生後早期CIMT的關係在表2和圖3．在未調整的分析(模型1)中，患有GDM和沒有GDM的女性後代的CIMT差異為0.00 mm (95% CI−0.01至0.01;p = 0.96)。對後代性別和潛在混雜因素(模型2)以及CIMT評估時後代體表麵積和年齡(模型3)進行調整後，差異為0.00 mm (95% CI−0.02至0.01;p = 0.45)。在參與mysweeheart試驗時，對母親被分配或未被分配生活方式和社會心理幹預的後代的GDM暴露情況進行了單獨分析，結果與上述相似(在線補充表S1和在線補充圖S1)．
討論
研究結果總結及與其他研究的比較
我們的目標是評估GDM與新生兒CIMT的關係。我們沒有發現有證據表明患有GDM的婦女所生新生兒的CIMT與非GDM的婦女所生新生兒相比有所增加。我們的發現與其他評估宮內暴露於母體高血糖後CIMT的研究一致。最近的一項薈萃分析彙集了三項研究的數據，並報告了與未暴露於母體高血糖的兒童相比，暴露於母體高血糖的兒童CIMT增加的明確證據(彙總標準化平均差(SMD): 0.08 (95% CI−0.16至0.33))。8其中兩項研究分別包括6歲和8歲兒童，並發現暴露於GDM後CIMT無差異(6歲時SMD 0.00 (95% CI−0.28至0.28)，8歲時SMD 0.00 (95% CI−0.41至0.41))。8 20 21第三項研究納入了新生兒，發現糖尿病暴露人群的CIMT略高(SMD 0.46 (95% CI−0.07至1.00))，8日22但估計差異的不精確性很高，該研究的樣本量非常小(n=55)，作者沒有具體說明他們是否包括患有妊娠前糖尿病或妊娠期糖尿病的婦女。22
優勢和局限性
本研究的主要優勢在於其前瞻性設計。研究參與者的登記和基線特征的收集是在GDM診斷前後和CIMT結果評估之前進行的。這意味著參與研究的選擇不太可能與暴露量和結果同時相關，這使得由於入學而產生的選擇偏差不太可能。此外，采用IADPSG的新標準診斷GDM。這些標準是基於新生兒不良結局的風險得出的，如出生體重、臍帶血c肽水平或嬰兒體脂百分率>90百分位。15它們得到了世界衛生組織(WHO)和其他幾個機構的認可，以實現GDM診斷的普遍共識，並增加證據的可比性。23日24另一個優點是超聲CIMT評估采用自動化方法，手動跟蹤調整，符合當前兒童指南。16個25半自動化的方法具有較低的互操作可變性和高可靠性，16個25包括嬰兒，正如我們實驗室之前證明的那樣。12
本研究有一定的局限性。首先，我們的結果具有有限的概括性，因為我們使用了從瑞士醫療機構招募的孕婦樣本。其次，GDM葡萄糖篩查試驗(FPG或75 g OGTT)在參與者之間有所不同。這是因為我們醫院采用了兩步有針對性的方法來識別患有GDM的女性。雖然兩步法更實用，也更容易被患者接受，26與基於75克OGTT的一步通用篩查相比，這可能與診斷GDM的可能性較低有關。27另一方麵，與其他指南相比，IADGSP標準具有較低的FPG陽性測試閾值(≥5.1 mmol/L)，23胎兒和妊娠並發症的絕對風險較低的女性可能被診斷為GDM，因此，在一些人群中，GDM被過度診斷。28 29因此，不能排除暴露的錯誤分類，我們對關聯的估計可能是有偏見的，可能被低估了。此外，患有GDM的女性參加了mysweeheart試驗，其中大約一半的人被分配到生活方式和社會心理幹預，目的是改善她們的心髒代謝結果。雖然這種幹預也可能改變了GDM與CIMT的相關性，但這似乎不太可能，因為參與幹預的GDM婦女的後代與試驗對照組的後代的CIMT平均值非常相似。第三，使用常規高分辨率超聲頻率(<15 MHz)評估CIMT，該頻率具有較低的空間分辨率，因此與超高分辨率超聲係統(25-55 MHz)相比，傾向於高估幼兒的動脈厚度。30 31CIMT的測量誤差不能排除，但兩組之間的係統性差異不太可能，因為結果評估人員對母親的血糖狀況不知情。第四，雖然我們在分析階段對關鍵混雜因素進行了調整，但由於未測量的因素，如過早心血管死亡的家族史，或由於樣本量相對較小和混雜變量測量不精確，特別是在那些自我報告的混雜變量中，存在殘留混雜的可能性。最後，我們的研究僅限於CIMT，這是一種測量動脈結構的方法。事實上，血管功能的變化可能比血管結構的變化更早發生，因此，需要結合血管措施，以更清楚地了解早期暴露於不良經曆的兒童的心血管狀況。然而，某些用於評估動脈功能和硬度的技術，如流量介導的擴張和脈波速度，由於有限的依從性和技術上的不便，目前在非常年輕的人群中是不可行的。18
數據可用性聲明
應合理要求提供數據。應合理要求，主要研究者和通訊作者(NS: nicole.sekarski@chuv.ch)可提供數據。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並獲得了沃州人類研究倫理委員會(ID 2016-00745)的批準。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
致謝
mysweeheart隊列和mysweeheart試驗的研究團隊組成了mysweeheart研究小組，並在數據收集、管理和策展方麵進行了合作。我們感謝mysweeheart研究小組的成員，按字母順序在合作者下列出。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
AC和NS的貢獻相同。
合作者合作者組名:mysweeheart Research group。個人名字按字母順序排列:Amar Arhab, Pascal Bovet, Arnaud Chiolero, Stefano Di Bernardo, Adina Mihaela Epure, Sandrine Estoppey Younes, Leah Gilbert, Justine Gross, Antje Horsch, Stefano Lanzi, Seyda Mayerat, Yvan Mivelaz, Jardena J. Puder, Dan Quansah, Jean‐Benoit Rossel, Nicole Sekarski, Umberto Simeoni, Bobby Stuijfzand, Yvan Vial。
貢獻者AC, NS, SDB和YM在SEY, AME的輸入下設計了研究和數據收集程序。SEY和AME收集了沒有GDM的參與者的基線特征。SDB和NS收集了所有參與者的新生兒心血管特征。SEY執行數據管理和管理。AME在AC的輸入和監督下進行了統計分析。AME在AC和NS的輸入下撰寫了手稿的初稿。SDB, SEY, YM對手稿中重要的知識內容進行了批判性的修改。所有作者都閱讀並認可了手稿的內容。NS和AC作為擔保人，對最終內容負主要責任。
資金這項研究由瑞士國家科學基金會(www.snf.ch;mysweeheart隊列項目編號32003B-163240;mysweeheart試驗項目編號為32003B_176119)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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