條文本
PDF
摘要
簡介皮層擴散去極化(CSD)的特征是皮層神經元的離子膜電位和在大腦皮層傳播的膠質細胞幾乎完全喪失，這產生了自發神經元活動的短暫抑製。CSDs已經成為一種公認的現象，它會在腦損傷後造成持續的繼發性傷害。關於創傷性腦損傷(TBI)後CSD在人類中的產生和傳播的研究尚缺乏。因此，本研究旨在確定使用多條帶電極陣列識別csd並表征其在TBI後的空間和時間傳播的可行性。
和分析方法這項試點的前瞻性觀察研究將招募需要治療性開顱或去顱術的TBI患者。作為研究程序，將放置硬膜下電極，對癲癇發作和CSDs進行持續的皮質電監護，並在術前獲得代理知情同意。csd相對於結構腦病理的傳播將使用重建CT和電生理交叉相關來繪製。假設使用多個硬膜下條狀電極結合大腦形態測量分割提供足夠的空間信息，以表征CSD在大腦皮層的傳播，並識別產生CSD的皮層病灶。
道德和傳播2017年10月25日至今，該研究獲得了亨內平醫療保健研究所倫理委員會HSR 17-4400的倫理批準。研究結果將提交在同行評議的期刊上發表，並在科學會議上發表。
試驗注冊號碼NCT03321370．
- 成人重症監護
- 麻醉的神經學
- 神經外科
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是一項實驗性可行性研究的新空間方法，用於擴展記錄外傷性腦損傷後皮層擴散去極化。
在10-20名有限樣本量的患者中，我們將通過外科手術放置4個多電極陣列並測量皮質電描記術，並在數日內進行監測。
本研究使用一種新的計算方法來映射擴散去極化。
簡介
擴散性抑鬱，現在被稱為皮層擴散性去極化(CSD)，由aristide A.P. Leão在1944年首次描述為自發的大腦皮層電活動的抑製。1 2CSDs的特征是興奮性去極化波，隨後是大腦皮層神經元和膠質細胞的電沉默。隨著去極化波的通過，動作電位和突觸傳遞在皮層的一個區域被抑製。csd傳播速度較慢，為1-8毫米/分鍾3.通過相鄰的皮層灰質，顯示放電，產生約−10至−20 mV的細胞外電位變化。4細胞外電位的大而短暫的幹擾是用直流放大器和皮層表麵電極一起檢測到的，這種現象被稱為直流位移，1這標誌著CSD波的經過。目前CSD檢測的金標準是用單個硬膜下帶狀電極進行有創神經監測。1 - 5
CSDs引起細胞外鉀、氯、穀氨酸和葡萄糖濃度的巨大變化，以及樹突狀腫脹，改變腦代謝O2消耗和血管充血反應。6 - 8一連串的事件導致細胞毒性水腫的形成。9日10血管舒縮反應最初包括小動脈血管收縮，隨後由穀氨酸和一氧化氮的釋放引發較長時間的充血。6日11在生理環境中，充血提供了恢複神經膜穩態所必需的代謝底物。
當CSDs發生在損傷組織中時，血流動力學反應發生變化，低灌注狀態加重，充血反應鈍化，稱為擴散性缺血或逆血流動力學反應。3 6 12 13血流動力學的逆轉變得越來越明顯，因為腦組織的新陳代謝受到了更多的損害。持續的神經元去極化引發酸性、高鉀血症環境，促進血管收縮，導致營養供應進一步減少和導致血腦屏障通透性增加和血管源性水腫的因素上調。11日14CSD的序列與逆血流動力學反應形成了一個病理前饋循環，促進了進一步的CSD事件。因此，在重複CSD事件引起的繼發性損傷中，局灶性梗死區域可能顯著擴大，這在創傷性腦損傷(TBI)、中風和動脈瘤性蛛網膜下腔出血(SAH)中已得到證實。15日16
在Leão描述CSD現象的時候，他假設傳播的局灶性癲癇是相關的現象，它們是由相似的細胞機製產生的。2隨後，癲癇發作被描述為促進支持CSD事件的細胞外環境，反之亦然。癲癇發作和CSD事件都是由興奮中毒狀態下的異常神經元活動引起的，最終導致超興奮神經元同步。11日14日17在CSDs誘導後的皮層切片製備中發生CSDs和電圖癲癇發作。11日18癲癇和CSDs也會同時發生在人腦中。法布裏修斯等分析了63例急性腦損傷患者的皮質電圖(ECoG)記錄，發現32例患者在植入ECoG電極後10天內出現CSDs。10例患者均出現癲癇發作和CSDs。18一項類似的研究發現，在14/103名患者中，CSD和癲癇活動同時發生，而在58/103名患者中，CSD發生時沒有癲癇發作。19雖然已經有證據表明在受傷的人類大腦皮層中CSDs和癲癇活動的耦合，但還需要進一步的研究來確定TBI後癲癇和CSDs的共存，以及確定這些病理狀態之間可能存在什麼因果關係(如果有的話)。
外傷後的ECoG記錄顯示早期(~48小時)CSD簇發生率增加，損傷後6-8天的CSD簇潛伏期較長，不太明顯(第二個峰值在動脈瘤性SAH後更明顯)。20 - 22與CSDs高概率相關的其他因素是較低的平均動脈壓、較低的腦灌注壓和較高的核心體溫。22硬膜下和蛛網膜下腔血容量也與CSD事件有關。23日24早期識別CSD對於改善TBI的管理至關重要，因為CSD集群與急性TBI患者6個月時不利的擴展格拉斯哥結局量表(Extended Glasgow Outcome Scale)評分獨立相關。19日23
在動物模型中，CSD波表現出不規則的波型和傳播速度，其變化取決於結構障礙，如靜脈和溝。破碎的徑向，不規則循環，混響和再入模式已被描述。25日26日在人類大腦皮層中，SAH後觀察到的CSD傳播路徑已被建模，產生SD傳播速度的估計。10SD在人類皮層中傳播的建模已被證明具有挑戰性，部分原因是目前可用的大腦分割算法的局限性，這些算法不太適合在重大結構病理的設置中使用。10目前的標準CSD監測策略(即單一條帶電極)進一步加劇了這些局限性，這種監測策略隻能提供有限的皮層活動空間分辨率。第27 - 31 1目前還不清楚結構損傷和低能量基質是否會扭曲CSD的起始和傳播，以及在何種程度上可能會扭曲CSD，因為目前還沒有電圖顯示CSD與TBI患者的結構損傷之間的關係。
除了幾家大型創傷中心外，目前的標準醫療護理不包括在TBI患者中應用連續腦電圖(EEG)或ECoG監測。32目前的創傷性腦損傷後侵入性神經監測標準在很大程度上是在了解CSD對繼發性腦損傷的貢獻之前製定的，可能不足以優化腦損傷後的預後。33持續腦電圖監測的確定是基於對持續的、無法解釋的精神狀態改變、精神狀態波動、無法解釋的臨床發作事件引起的癲癇的臨床懷疑，以及監測癲癇治療的有效性，以及其他指征。34盡管在需要神經重症監護病房(ICU)級別護理的患者中，癲癇發作的患病率為34%，但對危重患者進行癲癇發作監測的方法已被接受35 36大多數(接近90%的昏迷患者)通過腦電圖或ECoG檢測到癲癇樣活動，但臨床上沒有明顯的癲癇活動。18 36創傷性腦損傷患者是受缺乏常規持續腦活動監測影響的最大危重患者群體之一。早期創傷後癲癇發作(發生在腦外傷後7天內)是眾所周知的TBI並發症。早期創傷後癲癇的發生率高達26%，其中超過一半的癲癇為非抽搐性，僅通過腦電圖進行診斷。35 37 38因此，目前對需要神經icu護理的患者的管理可能會導致延遲識別和治療，以及潛在的癲癇漏診。
創傷後癲癇的早期識別和治療至關重要，因為創傷後癲癇會導致繼發性腦損傷，惡化預後，並顯著增加發展為晚期創傷後癲癇和創傷後癲癇的風險。21 35 37此外，TBI住院期間的癲癇發作與較長的住院時間、院後出院到護理機構以及較高的死亡率獨立相關。35 39
本研究旨在評估描述csd的時空動態的可行性，並通過使用多電極陣列結合新的分析算法來評估這些動態與TBI患者的結構性腦損傷和生理學有關。此外，通過延長連續神經監測的持續時間超過7天，該研究提供了改善目前對TBI後CSDs發生率的理解的機會。該研究的次要目標是識別癲癇性活動，並描述癲癇性活動與CSD事件的時空關係。
和分析方法
目標和設置
在這項前瞻性的先導性觀察研究中，我們的目的是確定使用四個電極條識別csd的可行性，以及它們在時空上的傳播特性(圖1)．該研究在1級創傷中心的外科ICU進行，由神經危重症護理人員持續監測。基於試點試驗的目標，本研究的目標樣本量為10-20名參與者。最終入選的患者數量取決於在初始參與者中觀察到的CSD事件的發生率，因為CSD發生在約56%的TBI患者中。1進行試點研究的理由是，擬議的侵入性神經監測方法以及試驗中使用的計算技術都是新的。因此，在更大的試驗中實施這些技術的可行性需要初步評估。
從患者選擇到擬研究數據分析的主要事件概述(A)和用於本研究的硬膜下條形電極示意圖(B)。注意，條形電極包括放置在皮質表麵的4,8個接觸記錄電極和放置在盔膜下空間的單個2個接觸接地電極。
研究的次要目標是描述CSD事件和癲癇活動之間的關係。考慮到多電極陣列提供了更大的空間分辨率，癲癇活動和CSD之間的關係可能比以往使用單條電極記錄配置的研究更好地描述。18 19
病人
所有通過急診科或直接轉到神經外科服務的需要神經外科幹預的TBI患者都有資格進行篩查。納入標準為年齡18歲或以上，診斷為TBI，並建議接受開顱/去骨瓣切除術以清除腫塊效應或難治性顱內壓升高。排除標準包括頭部汙染傷口，需要後顱窩減壓的TBI病變，已知或懷疑全身細菌感染和懷孕。多重創傷、頭部穿透性損傷或其他已有疾病不排除參加學習。
患者和公眾的參與
患者和/或公眾沒有參與試驗方案的設計。
皮質電極的放置
訓練有素的神經外科工作人員將4條1×8接觸(線性陣列)硬膜下電極條(PMT公司，Chanhassen, MN)放置在大腦皮層表麵的網格狀。電極條陣列由8個鉑電極組成，每個鉑電極的總直徑為3毫米，電極中心之間的距離為10毫米。其目的是將電極放置在一個特定的位置，使其接觸到受傷的和正常的腦組織(圖1 b)．將1×2接觸條(電極間4.5 mm距離)接地電極放置於顱骨缺損附近的盔狀下間隙。電極導線穿過頭皮上的刺傷切口，穿過距離主要手術切口3-5厘米的隧道。該過程與報道的單電極相同。1切口按通常的方式閉合，患者被送入神經外科護理單元。一旦臨床不再需要危重護理，在床邊通過頭皮缺損處(通過輕柔的牽引將電極導線穿過)移除硬膜下電極。1
多模態神經監測和ECoG采集
外科ICU提供神經外科手術後護理和持續的床邊監測。作為護理標準，除了獲得持續的ECoG記錄外，隻要有創性神經監測有臨床指征，還監測顱內壓、平均動脈壓、腦灌注壓和腦組織氧監測。使用Neuralynx ATLAS神經生理學放大係統(Neuralynx, Bozeman, MT)和Persyst連續監測軟件(Persyst, Solana Beach, California, USA)從32個記錄電極對帽下參照采集單極ECoG記錄，用於解釋dc耦合ECoG記錄。信號采樣在16 kHz使用0.0-4.0 kHz帶通濾波器。如果在連續采集過程中發生顯著的電荷積聚，則使用0.01至4 kHz帶通濾波器將采集改變為近直流配置。放大器的動態範圍設置為−128 mV到+128 mV。每日監測包括報告任何不良事件。
護理標準和癲癇監測
本研究納入的參與者在ICU接受盡可能多天的持續ECoG監測。除非醫學證明，否則患者住院時間不會延長。每天複查ECoG記錄，以尋找癲癇樣活動的證據，因此，與未納入研究的TBI患者相比，亞臨床發作更有可能在早期被發現和治療，為納入研究的參與者提供了可能的直接好處。
數據分析和繪製csd
根據腦損傷去極化合作研究推薦的標準，通過DC耦合放大器記錄的慢電位的特征負移和自發皮層活動振幅的相關降低或相鄰兩個或多個電極在10分鍾內的特征順序直流變化，離線識別CSD事件。1 - 5將計算CSD事件的特征，包括直流位移的持續時間和振幅、下降模式和傳播速率，以及單個電極的靈敏度和特異性。CSD特征將與結構病變(由腦成像定義)、癲癇樣放電、顱內壓、平均動脈壓、腦灌注壓、周圍毛細血管氧合和腦組織氧合相關。
與單一的六接觸線性電極陣列相比，多電極陣列的使用提高了皮質活動的空間分辨率。因此，識別和表征csd的起源和傳播的可能性增加了。捕獲CSD的新方法預計將允許CSD傳播模型的發展，以及CSD爆發的焦點的本地化。
最初將使用電生理數據定位CSD病灶。在所有電極對上進行ECoG信號的交叉相關，然後進行格蘭傑因果關係分析，以確定信號在電極間傳播的方向性。40基於電極間的距離將構建一個二維平麵。這將允許在二維空間中描述CSD的震中和傳播。使用標準MRI模板重建皮質表麵，使用頭腦風暴進行術後頭部CT。41首先，將術後CT的DICOM文件加載到三維切片機上。使然後使用spm12工具箱將該體積與標準MRI模板共注冊。46然後在術後CT中標記和標記電極配置的可視化。中顯示了一個注冊和映射示例圖2．
大腦分割管道(A)首先對參考閾值CT輸入進行反分割，以獲得識別皮層電極的原始大腦結構(B)。該分割被轉換並投影到標準MRI模板，使用頭腦風暴中的SPM 12工具箱來評價解剖地標(C, D)。56 57．
術後進行CT腦分割後，將電生理記錄構建的二維表麵覆蓋在腦三維分割上，使CSD病灶的聚焦和傳播特征與腦形態和結構損傷相關。
道德和傳播
該試驗由Hennepin醫療保健研究所的機構審查委員會批準(參考編號:HSR 17-4400)，並按照良好臨床實踐國際協調會議指南(ICH E6)和《保護人體受試者聯邦法規》(45 CFR Part 46)進行。研究參與者或其合法授權的代表在入組前需獲得書麵知情同意。
在整個研究過程中，對研究參與者的不良事件進行監測。主研究員將記錄登記後發生的所有應報告的事件，直到參加研究最後一天後的第7天(對於非嚴重不良事件)或第14天(對於嚴重不良事件)。將跟蹤不良事件以獲得結果信息，直到解決或穩定為止。研究參與者在登記期間每天被跟蹤。電極移除後，沒有進一步的隨訪計劃。
安全監督在主要調查人員的指導下進行，在合作調查人員和合作者的協助下進行。病人在ICU接受密切監護。每天複查ECoG記錄，尋找癲癇發作的證據。每月對不良事件進行複查，並糾正安全問題。安全事件報告給機構審查委員會。在向機構審查委員會提供患者數據的同時，不良事件彙總數據將每年報告兩次。
研究結果將提交在同行評審期刊上發表。此外，研究結果將在科學會議上發表。應合理要求，我們將提供已識別的參與者數據。
討論
實現這項試點研究的目標:實施長期的多電極監測CSD，繪製CSD圖譜，識別與CSD事件相關的癲癇活動，這將支持全麵試驗的可行性。一項適當的動力研究將為明確確定CSD的起源、與CSD起源相關的危險腦區以及受傷後CSD的時間過程提供手段。此外，在高空間分辨率下，由不同皮層病理的CSD映射的大型數據集可以作為開發CSD檢測自動化算法的基礎。
外傷後24-72小時內，腦外傷後CSD發生的時間過程具有很好的特征。20 - 22然而，受傷後約7天後發生CSD事件的頻率還不太清楚。對CSD時間課程的有限理解部分是由於先前研究的設計，除了SAH的情況外，1 107天或之前停止侵入性神經監測。19 22 28 46-49確定TBI後CSDs的自然史的另一個障礙是目前的臨床實踐，強調早期停止侵入性神經監測和轉移出ICU。33基於tbi後CSDs的時變分布以及臨床前數據，50有創神經監測的持續時間應該延長，以提高對CSDs基本時間過程的理解。15 28闡明CSDs的時間過程是重要的，因為它將告知幹預的治療窗口，以盡量減少TBI後的二次損傷。
臨床前研究表明，csd是由幾個不同的病灶獨立產生的49並表現出獨立的波形態。25日26日然而，多發性CSD病灶及其空間分布在臨床試驗中尚未有專門的研究。1 19 22 28 49 50通過使用一種替代的記錄方法以更高的分辨率捕捉csd，並為不同的TBI表現創建一個模型，我們的目標是在先前的研究基礎上，確定csd的時空屬性。在實現定義損傷後CSD時空特性和CSD事件時間過程的研究目標後，下一步是開發一種CSD自動檢測算法。
識別CSD起源的拓撲結構具有重要的治療意義。例如，一種公認的減少TBI後CSDs的治療方法是阻斷NMDA受體。51-53與缺血組織相比，抑製NMDA受體能更有效地阻斷健康腦組織中的CSDs。54如果CSDs的起始總是發生在半暗影組織中，那麼靶向n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受體可能不是減少TBI後繼發性損傷的最有效方法。另一個需要考慮的假設是，半暗影組織中的csd起源於其他腦區，並通過再入通路，通過缺血組織傳播並返回損傷部位。在任何一種情況下，評估CSD有效堵塞的其他治療藥物的差異效果可能發生相似的情況。因此，提高對TBI後CSD動態的理解可以指導治療靶點的選擇。
csd和癲癇發作
CSD和癲癇活動被分類為不同的現象，盡管它們在嚴重TBI患者中同時發生。18 53神經元活動的模型表明，CSD、混合發作和CSD狀態以及終末期缺氧去極化是一個連續體中的事件。17通過增加ECoG記錄周期，我們的目標是確定腦損傷後癲癇發作和CSDs之間的時空關係。此外，每天複查ECoG記錄可以調整aed治療亞臨床癲癇。本研究的目的不是評估tbi後CSD發病率和癲癇發展之間的關係，盡管先前的研究已經建立了SAH後早期CSD和晚期癲癇之間的聯係。21
常用的aed，如左乙拉西坦，可能對CSD和癲癇活動有不同的影響。雖然左乙拉西坦的作用機製還不完全清楚，但已知左乙拉西坦抑製穀氨酸神經傳遞55 56在海馬切片中減少nmda誘導的自發性癲癇發作。57-59CSD和星形膠質損傷的病理生理基礎包括NMDA受體對間質穀氨酸的微小變化的敏化，促進穀氨酸和K的進一步釋放+．8日15使用這種抗驚厥藥和其他穀氨酸/NMDA受體調節藥物，是否可以改變CSDs起源中穀氨酸的興奮毒性作用?一項體外研究表明，NMDA受體拮抗劑可阻斷癲癇樣活性和CSDs56體內NMDA受體阻斷減少了CSD的二次期，減弱了核心梗死體積。50此外，丙戊酸的衍生物減少了CSD事件，11氯胺酮可減少CSDs。51 53改善或預防csd的幹預措施是一個積極的研究領域，超出了當前試驗的範圍。然而，由於我們中心的TBI患者的護理標準是用左乙拉西坦預防和治療癲癇發作，因此我們可能會對癲癇發作、CSD和使用穀氨酸抑製藥物之間的關係有所了解。
研究的局限性
由於這是一項預期的小型異質隊列患者的可行性研究，與研究設計相關的幾個限製可能會遇到:
人群異質性:雙峰年齡分布和損傷異質性限製了研究對象間的重複性。59老年人的CSD發病率較低18 55以及較高的腦脊液/大腦比，這可能降低信噪比，導致CSD檢測靈敏度降低。此外，損傷的範圍和嚴重程度在TBI人群中差異很大。
時間異質性:從受傷開始的患者登記、植入和監測的時間將定義捕獲的CSDs窗口。雖然這項研究的目標是將監測延長到7天以上，但對於不需要延長ICU住院時間或病情迅速惡化的患者來說，這可能並不可行。
電極的位置不均勻性:電極的位置取決於損傷部位和開顱切口的幾何形狀，因此，電極在患者之間不太可能在解剖學上對齊。
CSD和癲癇性活動一致:鑒於試點研究的樣本量有限，與癲癇性活動時間接近的CSD數量可能有限。如果沒有足夠數量的一致的csd和癲癇活動，就不可能對這些事件的時空關係進行高度確定的表征。
CSD建模的挑戰:用於CSD建模的大腦重建可能會受到嚴重結構損傷的阻礙，這些損傷扭曲了腦溝/腦回的解剖結構。此外，鑒於目前可用的大腦分割軟件的局限性，以及用於監測CSD的記錄配置的有限空間分辨率，先前重建受傷的人類皮層中的CSD傳播的嚐試被證明具有挑戰性。10
試驗狀態
該試驗已開始接受注冊，目前正在招募患者。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝亞曆山大·克萊默(Alexander Cramer)在數據生成方麵的協助。
參考文獻
腳注
貢獻者SWC構思了該研究，參與了研究設計，獲得了研究經費，負責撰寫和修改稿件，並擔任了主要研究人員。IPP參與了研究設計以及稿件的準備和修改。AN和DC負責協助大腦分割，編輯和修改稿件。MCP構思研究，參與研究設計，並負責修改稿件。DPD構思研究，參與研究設計，獲得資金，並負責撰寫和修改稿件。所有作者閱讀並批準了最終稿件。
資金該試驗由明尼蘇達SCI-TBI基金資助(資助合同:143686)。
免責聲明資金來源沒有參與研究的設計，也沒有參與數據的收集、分析和解釋。最後，資金來源沒有參與撰寫稿件。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。