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摘要
目標老年人多病程度較高，這可能對非st段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)的長期預後產生不利影響。我們調查了NSTE-ACS有創治療後5年多病對心血管結局的影響。
設計前瞻性群組研究。
設置在英格蘭北部進行的多中心研究。
參與者298例年齡≥75歲的NSTE-ACS患者接受冠狀動脈造影檢查，其中264例(88.0%)完成5年隨訪。
主要結果測量以Charlson共病指數(CCI)評估基線時的多病情況。主要綜合結局為全因死亡率、心肌梗死、中風、緊急重複血運重建或嚴重出血。
結果平均年齡80.9(±6.1)歲。隊列中位CCI評分為5 (IQR 4-7)。5年的主要綜合結果為48.1%，此時31.0%的隊列已死亡。與並發症較少的患者(CCI評分3-5分)相比，較高的CCI評分(≥6分)與主要綜合預後(調整後HR (aHR) 1.64 (95% CI 1.14 ~ 2.35)，經年齡和性別調整後p=0.008)呈正相關，由死亡風險增加驅動(aHR 2.20 (1.38 ~ 3.49)， p=0.001)。平均而言，每增加一個CCI共病，5年主要綜合終點的風險增加20% (aHR 1.20(1.09到1.33)，p<0.001)。
結論在接受冠狀動脈造影檢查的老年NSTE-ACS患者中，多病的存在與長期不良心血管事件的風險增加相關，這是由高風險的全因死亡所驅動的。
試驗注冊號碼NCT01933581；ClinicalTrials.gov。
- 冠心病
- 缺血性心髒病
- 心肌梗死
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。在招募患者時，作者沒有獲得患者同意在公共領域共享數據。鑒於研究和隨訪已經完成，作者無法獲得患者的回顧性同意，在公共領域分享數據。數據可在vijay.kunadian@newcastle.ac.uk和研究發起者紐卡斯爾聯合研究辦公室獲得，紐卡斯爾泰恩河畔紐卡斯爾醫院NHS基金會信托，一級，泰恩河畔紐卡斯爾戈斯福斯攝政點攝政農場路攝政點，NE3 3HD(電話:044 191 2824454)(Trust .r&d@nuth.nhs.uk)。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究包括老年人，主要是體弱或虛弱前期，多病，高危患者，他們通常被排除在心血管研究之外。
本研究是一項具有長期前瞻性隨訪的隊列研究，此前對該主題的研究要麼是注冊研究，要麼是隨訪時間較短的研究，要麼是針對年輕人的研究。
本研究中所有患者在轉診醫院出現非st段抬高急性冠狀動脈綜合征後，均已轉診進行冠狀動脈造影;因此，我們沒有捕捉到采用保守治療策略的患者。
簡介
老年人急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發病率在增加，1特別是非st抬高ACS (NSTE-ACS)。2老年人急性冠脈綜合征的表現和處理可能是複雜的，特別是在多病的情況下，即存在兩種或兩種以上的慢性疾病。3.由於成功的公共衛生生活方式運動和疾病存活率的提高，多病患病率正在上升。4在英國，超過97%患有心血管疾病的老年人還有一種額外的慢性疾病，超過70%的患者有三種或三種以上。5
歐洲心髒病學會(ESC)和美國心髒協會都建議對老年患者采用個性化的管理方法。6 7在NSTE-ACS患者中，多病已被證明與不良結局相關，時間可達3年。8 9然而，我們缺乏數據來說明伴有NSTE-ACS的多病老年人的最佳管理策略和長期預後，並接受有創管理策略。10 - 13ESC指南強調了這一重要的證據差距。6隨著人口老齡化，這些患有多種慢性疾病和ACS的老年患者的比例將繼續增加，需要數據來指導決策和與患者及其家屬的討論。
我們假設，更顯著的多病與主要綜合結果的發生率增加相關。在這項研究中，我們在一項前瞻性隊列研究中，研究了接受侵入性治療的NSTE-ACS老年患者的多病和長期預後之間的關係。
方法
研究設計
這是一個擴展的後續分析我mproveC冠心病患者O結果在高危患者N該研究是一項多中心前瞻性隊列研究，研究對象是采用有創治療策略治療的老年NSTE-ACS患者。研究方案之前已經描述過，14心肌梗死的定義采用心肌梗死的通用定義。15ICON1研究招募始於2012年，結束於2016年，為期5年，將於2021年完成後續招募。該研究在英國臨床研究網絡(UKCRN ID 12742)和ClinicalTrials.gov進行了前瞻性注冊。
患者和公眾的參與
該分析是在沒有患者或公眾直接參與的情況下進行的。
研究人群
300名老年NSTE-ACS患者在兩家大容量經皮冠狀動脈介入治療(PCI)中心接受有創血管造影:2012年11月至2015年12月，泰恩郡紐卡斯爾的弗裏曼醫院(接收來自6家地區醫院的轉診患者，每年PCI手術量約3000例)和米德爾斯堡的詹姆斯庫克大學醫院(接收來自5家地區醫院的轉診患者，每年PCI手術量約2500例)招募了英格蘭北部的人口。10所有患者均行冠狀動脈造影並接受指南推薦的NSTE-ACS治療。排除標準為心源性休克、原發性心律失常、合並顯著瓣膜性心髒病、預期壽命≤1年的惡性腫瘤、活動性感染和無法提供知情同意。排除冠狀動脈造影後有其他診斷的患者。
多種疾病的臨床資料收集和評估
基線數據收集發生在指數報告期間，包括由主要研究員、研究員和研究護士組成的心血管研究團隊成員的患者人口統計和病史。冠狀動脈造影時采集實驗室血液檢測，並從電子病曆中獲取結果。從導管實驗室報告中收集血管造影細節，包括動脈通路位置、操作細節、支架類型。從電子醫院記錄中記錄指標住院出院時開出的藥物。使用弗裏德標準評估參與者的虛弱程度，包括對行動遲緩、虛弱、身體活動不足、疲憊和體重減輕的主觀和客觀評估。如果不滿足任何標準，患者被認為是健壯的，如果滿足一到兩個標準，患者被認為是虛弱的，如果滿足三個或更多標準，患者被認為是虛弱的。16
多病由研究團隊中有經驗的成員在基線時使用Charlson共病指數(CCI)進行評估，這是一個考慮到年齡和健康狀況的加權指數。17CCI總分是特定共病和年齡的總分。取值範圍為0 ~ 37。由於年齡標準(70-79歲3分)和研究年齡納入標準(≥75歲)，研究參與者CCI得分最低為3分。多病的測量沒有普遍接受的切點。以前主要包括年輕患者的研究使用CCI切割點為3進行二分(最低包括CCI為0)。18 - 20因此，本研究納入的老年體弱患者隊列(3為隊列最低分)中，臨界值設置在隊列最低分以上3，因此將參與者分為CCI 3 ~ 5和CCI≥6兩組進行分析。
結果和隨訪
5年的隨訪數據收集使用護理總結記錄(SCR)，國家衛生服務數字和三級中心醫院電子患者記錄。SCR是一種重要患者信息的電子記錄，由初級保健醫生的醫療記錄創建。主要結局是全因死亡率、心肌梗死、中風或短暫性缺血發作、重複的計劃外血管重建和顯著出血(定義為出血學術研究聯盟2型或以上)的綜合。10在出現複合結果的多個成分的參與者中，使用了從第一次事件開始的時間，所有患者在5年時進行了篩查。主要綜合結果的各個因素分別作為次要結果進行分析。
統計分析
分類數據在Χ網站上進行分析2所有預測計數都高於5的測試。變量的分布采用Shapiro-Wilk檢驗進行評估，正態性定義為p>0.05。正態分布變量以均值和標準差(±)表示，采用獨立樣本檢驗進行比較。非正態分布變量用IQR表示為中位數，並用Kruskall-Wallis單因素方差檢驗進行比較。
Kaplan-Meier生存分析分析多病對5年主要綜合結局發生率的影響，Log-rank檢驗差異有統計學意義。采用Cox比例HR研究CCI與5年主要綜合轉歸發生率之間的關係。報告的HRs中有95%的ci。三個先天的模型構建。模型1是一個未調整的單變量分析。模型2是調整了年齡和性別的多變量分析。模型3是調整了年齡、性別和管理策略的多變量分析。構建了一個事後模型來額外控製全球急性冠脈事件登記(GRACE) 2.0評分(模型4)。
為了分析CCI評分增加的附加影響，采用Cox比例風險回歸模型，將CCI作為序變量輸入，並根據年齡和性別進行調整。采用SPSS統計V.27 (IBM Corporation)進行統計分析。統計學意義為p<0.05。
結果
基線特征
總的來說，在300名患者中，264名患者(88.0%)完成了5年隨訪，並納入了擴展隨訪分析(圖1)．在整個隊列中，15名患者(5.4%)失去了隨訪:12名患者(4.3%)撤回了同意書，3名患者(1.1%)無法獲得醫療記錄。CCI得分中位數為5 (IQR 4-7，範圍3 - 10)(在線補充圖1)．模態CCI評分為4分(25.0%)。平均年齡80.9(±6.1)歲，其中102例(38.6%)為女性(表1)．共有217名患者(82.5%)體弱多病或虛弱前期。CCI≥6的患者心血管危險因素負擔高於CCI 3-5的患者。最常見的危險因素是高膽固醇血症(n=72, 69.2% vs n=80, 50.0%;p=0.002)和既往PCI (n=28, 26.9% vs n=26 (16.3%);p = 0.043)。CCI≥6的患者與CCI 3 - 5的患者住院時間無差異(6.5 (IQR 5 - 9)天vs 6.0(4-8)天，p=0.052)。與CCI 3 ~ 5的患者相比，CCI≥6的患者血紅蛋白平均值、肌酐平均值、估計腎小球濾過率和血糖均顯著降低(p均<0.001)。
ICON1篩選、招募及5年隨訪流程圖。ACS，急性冠狀動脈綜合征;經皮冠狀動脈介入治療。
CCI≥6的患者與CCI 3 - 5的患者出院時心血管藥物的處方率差異不大(p>0.05，在線補充表1長效硝酸鹽(n= 43,41.3% vs n= 31,19.4%， p<0.001)和尼可地爾(n= 24,23.1% vs n= 19,11.9%， p=0.02)在多發病患者中比例較高。
臨床表現、程序和血管造影特征
212例(80.3%)患者表現為非st段抬高型心肌梗死，52例(19.7%)患者表現為不穩定型心絞痛(表2)．診斷性冠狀動脈造影後，220例(83.3%)患者行PCI, 7例(2.7%)患者行冠狀動脈搭橋術，37例(14.0%)患者單獨接受醫療治療。CCI≥6組與CCI 3 ~ 5組在治療策略上無差異(p>0.05)。CCI≥6的患者與CCI 3 ~ 5的患者在動脈通路(p=0.173)、單支PCI發生率(p=0.299)或多支PCI發生率(p=0.772)方麵無差異。CCI≥6的患者接受左主幹PCI的比例明顯高於CCI 3 ~ 5的患者(n=12, 11.5% vs n=5, 3.1%;p = 0.007)。
結果分析
127例患者(48.1%)在5年內出現了主要的綜合結果(表3)．CCI≥6的患者與CCI 3 - 5的患者相比，主要綜合預後的發生率顯著升高(n= 65,62.5% vs n= 62,38.8%， p<0.001)。5年時，82例(31.0%)患者死亡，CCI≥6的患者死亡率明顯高於CCI 3 - 5的患者(n=49, 47.1% vs n=33, 20.6%;p < 0.001)。
平均而言，CCI評分≥6的參與者發生主要綜合結局的風險是CCI評分3-5的兩倍(HR 2.09, 95% CI 1.47 ~ 2.96, p<0.001)。表4)．在調整年齡和性別後(HR 1.67, 95% CI 1.16 ~ 2.40, p=0.005)，在進一步調整管理策略(HR 1.64, 95% CI 1.14 ~ 2.35, p=0.007)和GRACE 2.0評分(HR 1.68, 95% CI 1.14 ~ 2.47, p=0.009)，這一結果仍然顯著。
Kaplan-Meier無事件累積生存曲線顯示，CCI≥6和CCI 3 ~ 5的患者5年主要綜合轉歸有顯著差異(p<0.001，圖2)．在一份刪節分析中，曲線在200天左右分離(在線補充圖2)．
從5年的主要綜合結果中累積無事件生存期，按CCI評分分層。CCI、Charlson共病指數評分。P值來自Log-rank檢驗。
次要結局分析詳細描述了CCI與主要綜合結局的每個單獨組成部分之間的聯係(在線補充表2和3)．CCI評分≥6的患者死亡率幾乎是CCI評分3-5的3倍(HR 2.83, 95% CI 1.82 ~ 4.41, p<0.001)，在調整了年齡、性別和管理策略(HR 2.20, 95% CI 1.38 ~ 3.49, p=0.001)後，這一關係仍然顯著。CCI分級(3-5 vs CCI≥6)與心肌梗死、中風、計劃外重複血路重建或嚴重出血的發生之間無統計學顯著相關性。
在調整年齡和性別後，平均而言，每增加一種CCI共病，主要綜合終點的風險增加20% (HR 1.20, 95% CI 1.09至1.33,p<0.001)，每增加一種CCI共病，死亡風險增加31% (HR 1.31, 95% CI 1.16至1.47,p<0.001)。
討論
ICON1研究的5年隨訪擴展提供了老年人NSTE-ACS侵入性治療後多病對預後影響的最長前瞻性隨訪。這裏有幾個關鍵的發現。在這個隊列中，接受侵入性NSTE-ACS治療的老年人中有較高的多病水平。多病負擔最高的患者(CCI≥6)的5年全因死亡率接近50%。多病與綜合主要轉歸風險的增加密切相關，主要由死亡風險的增加驅動。逐步地，每增加一種共病，主要綜合結局的平均風險增加20%，死亡率增加31%。
在這個隊列中，大多數接受NSTE-ACS侵入性治療的老年患者都有嚴重的多病負擔:幾乎每10名參與者中有9人至少有一種附加的共病。盡管研究表明，心血管風險因素，如高血壓、高膽固醇血症和糖尿病往往被積極控製，但越來越多的證據表明，非心血管合並症的負擔在預測死亡率方麵也很重要。18
ACS術後多病和不良結局之間的聯係先前已被證實，死亡風險隨著CCI評分的增加而增加。21然而，以往的研究主要包括較年輕的成年人，隨訪時間較短，或包括ST段抬高心肌梗死或選擇性PCI。據我們所知，這是第一項前瞻性研究NSTE-ACS侵襲治療後多病對長期預後影響的高危老年患者組。
臨床指南建議在治療老年NSTE-ACS時采用整體的、以患者為中心的方法。6 7鑒於人口老齡化，臨床醫生越來越需要將共病評估納入他們的決策，並在與患者及其家屬溝通不良臨床結果的相關風險時獲得充分的信息。然而，老年、高危成人在臨床研究中的代表性不足，因此，指導決策的證據是有限的，這反映在缺乏關於多病患者的具體指南建議。10
在我們的研究中，與沒有多病的患者相比，多病患者5年主要綜合結局的風險增加了62.5%，這主要是由全因死亡發生率增加引起的。在這一長期隨訪中，有趣的是，Kaplan-Meier曲線在組間早期分離。一項截斷的1年分析發現，血管造影後約200天的曲線有圖形分離，1年的綜合主要結果有統計學上的顯著差異。ICON-1隊列的1年完整分析之前已經發表過。22這些發現表明，在侵入性治療NSTE-ACS後不久，多病的影響就開始對患者的預後產生影響。鑒於本研究中的患者是由其治療的臨床醫生選擇的侵入性而非保守治療方法，我們的研究結果再次強調了在為年齡最大、共病最多的患者考慮最佳治療方法時，仔細選擇患者和風險收益決策的重要性。考慮到這些相對早期的不良結果，及時的門診隨訪以確保心血管和非心血管共病得到適當的處理可能是謹慎的。這應該包括心髒康複，特別是老年人在急性冠脈綜合征後往往相對久坐不動。23日24在心肌缺血國家審計項目登記的一項分析中，多病ACS患者的最佳護理與提高長期生存率相關，有趣的是，心衰和腦血管疾病患者除外。25有證據表明，老年多病患者可能根據基礎條件聚集到不同的表型組中，每種多病表型有不同的心血管疾病風險，最高風險的表型組包括心力衰竭、周圍血管疾病和高血壓。26在我們的研究中，在大多數多病患者(CCI≥6)中，20%並發心衰，28.8%有腦血管疾病，79.8%有高血壓。本研究的結果支持了多病是一種異質性風險因素的觀點，需要更多前瞻性的數據為老年NSTE-ACS患者的個性化護理提供信息。
在這一老年人群中，心髒幹預對健康相關生活質量(HRQoL)影響的重要性日益被認識到，但在患有NSTE-ACS的老年人中，經常被報道為生活質量較差。27在一項大型的全國縱向隊列研究中，共病增加與HRQoL惡化相關。28我們顯示的5歲死亡風險的大幅增加表明，對於患有嚴重多病和NSTE-ACS的老年人，主要關注的焦點應該是對生活質量也有好處的幹預措施。鑒於現有證據的缺乏，有必要在有合並症的老年人中進行隨機試驗，以指導最適當的管理策略，並允許對管理目標進行誠實的、以患者為中心的討論。正在進行的英國心髒基金會(BHF) SENIOR-RITA試驗(NCT03052036)是一項大型(n=1600)隨機試驗，研究侵入性治療在所有老年NSTE-ACS患者中的作用，並將收集有關多病的數據。
我們的研究有一些顯著的優勢。盡管在臨床研究中招募老年人有很多困難，10我們描述了一個具有穩健研究設計的非常老的成年人隊列，前瞻性隨訪5年。在納入的629例患者中，457例(72.7%)符合納入條件，300例(47.7%)納入ICON-1隊列。我們之前發表過篩選日誌數據的分析;10然而，總的來說，盡管招募的女性患者較少(46% vs 39%， p=0.03)和呈現方式(NSTEMI占招募隊列的82% vs符合條件的患者的76.1%，p<0.001)，最終人群與篩查或符合條件的人群沒有顯著差異。篩查人群、合格人群和招募人群的風險因素分布相似。盡管樣本量不大，但5年的高事件發生率使我們能夠得出有意義的結論。先前專注於多病的研究招募了較年輕的患者隊列，隨訪時間較短，或一直是注冊研究。然而，我們認識到我們工作的局限性。樣本量的大小排除了亞組分析，次要結果的分析可能不夠有力。不可能對多病進行更細致的分析，特別是多病表型集群對預後的影響，應該在未來的前瞻性隊列研究中進行檢查。然而，發病率高，特別是5年死亡率高，是一項新的重要發現。雖然我們報告的是全因死亡率而不是心血管特異性死亡率，但這與現實生活中患有多種疾病的老年人群的實際情況有關。鑒於當前研究中所有患者都接受了冠狀動脈造影，我們沒有捕捉到采用保守治療策略的患者。 This group is being evaluated in the ongoing BHF SENIOR-RITA trial.
結論
老年人因NSTE-ACS而進行冠狀動脈造影時，其多病負擔很高。多病的增加與不良的長期預後相關:平均而言，每增加一種CCI共病與5年全因死亡率調整風險增加31%相關。我們需要進一步研究如何減輕高齡患者NSTE-ACS後多病對臨床結果的影響，以便為這一迅速擴大的患者群體提供個性化的、高質量的護理。
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。在招募患者時，作者沒有獲得患者同意在公共領域共享數據。鑒於研究和隨訪已經完成，作者無法獲得患者的回顧性同意，在公共領域分享數據。數據可在vijay.kunadian@newcastle.ac.uk和研究發起者紐卡斯爾聯合研究辦公室獲得，紐卡斯爾泰恩河畔紐卡斯爾醫院NHS基金會信托，一級，泰恩河畔紐卡斯爾戈斯福斯攝政點攝政農場路攝政點，NE3 3HD(電話:044 191 2824454)(Trust .r&d@nuth.nhs.uk)。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
延長的5年隨訪在2020年12月進行了單獨的倫理批準。這項研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的。研究團隊的成員從所有參與者那裏獲得知情的書麵同意。該研究涉及人類參與者，並獲得了紐卡斯爾地區倫理委員會的批準(12/NE/0160)。
致謝
我們感謝參與這項研究的患者，也感謝紐卡斯爾心血管研究團隊對長期隨訪的支持。
參考文獻
補充材料
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補充數據
這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。
腳注
推特@wilkinsoncg, @vijaykunadian
貢獻者BB撰寫了原始稿件，參與了數據收集，進行了形式分析，並參與了稿件的審閱和編輯。GBM對原稿做出了貢獻，並參與了數據收集。HR參與了稿件的審核和編輯。CW參與了手稿的審閱和編輯。AD參與了稿件的審閱和編輯工作。VK作為擔保人提出了研究的概念，負責研究的總體內容，並參與了研究的監督、項目管理、資金獲取和稿件審稿編輯。
資金該研究得到了位於紐卡斯爾泰恩河畔紐卡斯爾醫院的國家衛生研究所(NIHR)紐卡斯爾生物醫學研究中心和紐卡斯爾大學(無資助號)的支持。VK獲得了英國心髒基金會(CS/15/7/31679)的研究資助。BB是NIHR資助的學術臨床研究員。CW是由英國國立衛生研究院資助的學術臨床講師。AAD獲得了來自約翰霍普金斯大學Claude D. Pepper老年美國獨立中心Pepper學者項目的研究經費，由國家老齡化研究所P30-AG021334資助，並由國家心肺和血液研究所K23-HL153771-01指導患者導向的研究職業發展獎。資助方在研究設計、數據收集和分析、出版決定或稿件準備方麵沒有任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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