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文摘
介紹2型糖尿病(T2DM)病人體內的負擔正在增加。熱療法已經發現有效地改善血糖控製。然而,到目前為止,缺乏隨機對照研究調查熱治療2型糖尿病的療效。因此,我們的目標是調查是否熱療法與自然熱礦泉水可以改善2型糖尿病患者的血糖控製。
和分析方法熱療法對2型糖尿病患者(加熱)的研究是一個隻有手臂隨機對照試驗進行在匈牙利Harkany熱康複中心。二型糖尿病患者將被隨機分配到組(浴在38°C自然熱礦泉水)和B組(浴熱中性的水(30°C - 32°C))。兩組將完成5每周最多,平均50 - 60在12周的研究。每個會話將持續30分鍾,洗澡前身體檢查。在基線,二型糖尿病患者的地位將被徹底調查。可能的微血管和macrovascular並發症的2型糖尿病將評估物理和實驗室檢查。短form-36問卷將評估生活質量。患者也將評估在周4、8和12。主要終點是糖化血紅蛋白的變化從基線到第12周。估計每組將招收65名患者,與樣本量re-estimation招生的計算樣本大小的50%。
道德和傳播這項研究已通過匈牙利的科學和研究倫理委員會醫學研究委員會(818 - 2/2022 / EUIG)。從所有參與者需要書麵知情同意。我們將傳播結果醫學界和將在同行評議的期刊上發表我們的研究結果。
試驗注冊號碼ClinicalTrials.gov,NCT05237219。
- 糖尿病和內分泌學
- 一般糖尿病
- 治療
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是一個雙臂,隨機對照研究,可以提供高級別證據的效力熱治療2型糖尿病(T2DM)病人體內。
會有徹底檢查病人的2型糖尿病在基線和結束後12周的幹預。
炫目的參與者是不可能由於水溫的幹預和控製。
幹預將被執行在一個中心,這將推遲這項研究的完成。
一個重要的限製是缺乏postintervention後續計劃。
介紹
的發病率和患病率2型糖尿病(T2DM)病人體內和相關疾病正在增加,成為全球最主要的健康問題。12型糖尿病的特點是hyperglycaemic造成胰島素抵抗和胰島素分泌的進步的障礙。與肥胖有關,輕度炎症和心血管疾病的風險很高。1 2
生活方式的幹預措施,諸如飲食修改,增強體育活動,和減肥可以預防2型糖尿病的發展,發揮了至關重要的作用在管理在2型糖尿病患者的血糖控製,並降低心血管疾病的風險因素。3鍛煉有益的效應,促進胰島素敏感性、血糖控製、血脂、免疫功能,降低血壓,減少心血管和總體死亡率風險。4
有人建議,反複被動熱暴露與熱水浴缸療法,桑拿或熱溫泉水浸法誘發自適應機製類似於運動和對胰島素抵抗可能有益影響,血糖控製和代謝疾病的健康。5 - 8
根據主要動物模型中,這些自適應機製的關鍵元素是熱休克蛋白(休克),刺激體溫的上升由於運動或被動加熱。9 - 11
休克是高度保守的蛋白質作為分子的說法;他們的表情是調節壓力的侮辱像熱,冷,缺氧或氧化應激。他們保衛細胞和細胞元素通過調節蛋白質折疊和降解,抑製細胞凋亡,防止氧化應激和炎症,進一步提高抗壓力,有一個角色在細胞信號和調節新陳代謝。12改變細胞的本地化和休克蛋白表達譜與2型糖尿病,在低細胞內(iHSP)和高細胞外水平檢測。因為糖尿病是一種疾病的特點是蛋白糖化,輕度炎症,氧化應激,低iHSP導致受損的應激反應,促進胰島素促炎狀態變化信號,降低胰島素敏感性。誘導熱休克或恢複HSP水平通過鍛煉或被動加熱變弱的有害影響亞臨床炎症,增加胰島素敏感性和改善血糖控製。13從膜脂質膜的改變影響信號通路HSP基因與2型糖尿病的病因學中發揮基礎作用。另一方麵,質膜脂質成分的飲食調製可以改善2型糖尿病通過降低血清葡萄糖水平。14
Hooper首先調查熱療法在1999年的2型糖尿病患者的影響。15他發現顯著降低平均空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和改善體重在八2型糖尿病人日常熱水浴缸洗個澡後3周。那份報告以來,為數不多的研究調查慢性被動加熱在2型糖尿病患者的血糖控製。一些研究集中在肥胖個體相對較小的子群的2型糖尿病患者。16日17
伊利等18研究熱療法與多囊卵巢綜合征婦女,常與肥胖和胰島素抵抗相關。他們發現改善全身葡萄糖吸收,胰島素敏感性和胰島素信號後30倍小時熱水浴缸會議8 - 10周。在另一項研究中,他們也經曆了有益心血管風險的變化。19
進一步的研究也報道積極的影響慢性加熱(熱水浸泡或熱室治療)的空腹胰島素,血糖濃度和血壓體重超重的人。7日20
輕微的腹部電刺激與熱休克研究肥胖的2型糖尿病患者在近藤的前瞻性隨機試驗。21他們發現顯著提高內髒肥胖、血糖控製、胰島素抵抗、係統性炎症、腎功能、肝脂肪變性、血脂後使用。
到目前為止,沒有隨機控製試驗研究的影響慢性全身血糖控製被動加熱(熱療法),專注於2型糖尿病患者。
目標
本研究旨在確定定期全身被動加熱的影響2型糖尿病患者心血管和代謝疾病的健康。我們假設,常規被動加熱通過熱水浸將改善這些患者的血糖和心血管狀態。我們的第二個目標是調查的潛在機製的有益作用供暖。這些發現可能表明,熱療法替代或補充幹預改善2型糖尿病患者的代謝和心血管狀態。
和分析方法
研究設計和幹預
這項研究是前瞻性,隨機,雙臂控製的臨床試驗。病人招聘將第二內科和Nephrological Diabetological中心(佩奇大學醫學院)和Harkany熱在匈牙利康複中心。我們將招收合格的成人2型糖尿病患者同意參與這項研究。他們將被隨機分成兩組。介入組(A)將進行重複全身被動加熱在38°C的自然熱礦泉水。對照組(B)的參與者要蘸熱中性的自然熱礦泉水(30°C - 32°C)浴後,同樣的過程在介入組(圖1)。在幹預過程中,患者將被要求繼續他們的日常生活。
試驗流程圖。艾達,美國糖尿病協會;2、歐洲糖尿病研究協會;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;2型糖尿病,2型糖尿病。
參與者的基線數據(病史,目前的治療,人體測量數據)將被記錄在知情同意和隨機(圖2)。我們將執行一個基線常規實驗室檢查後12小時禁食和功能分析。實驗室評估將重複在周4和8和竣工。最後的後續將在第12周最後幹預後進行。
招生的時間表,幹預措施和評估。
審判組織,委員會和董事會
這個試驗的擔保人是翻譯醫學研究所,醫學院,佩奇大學佩奇,匈牙利。到目前為止,該研究所已開始幾個高質量的臨床試驗領域的胃腸病學,重症監護醫學和COVID-19。22
指導委員會(SC)將由PH值(胃腸病學家,內科專家)和LV(基礎研究專家)。成員將澤(內科專家,腎髒),JS(內科專家,腎髒),神經網絡(浴療法專家),(多學科單元專家),SV(臨床研究專家),信息戰(糖尿病專家、腎髒內科專家),NF (biostatistical專家)。SC會做出相關的決策在研究根據參與和輟學。
國際谘詢委員會(ITAB)將包括PH值和PG,誰將提供獨立的外部戰略問題的建議和指導。此外,董事會成員提供了重要的專業建議。
獨立數據管理委員會(IDMB)將確保適當的數據處理。
病人和公眾參與
三個病人會被邀請符合條件的研究與2型糖尿病研究協議的發展。所有的研究提供了詳細的信息,包括完整的協議。此外,他們建議如下:(1)所有這些理解協議,並表示,他們將參與這項研究,(2)突出的重要性,適當組織日常訪問Harkany,(3)在這方麵,他們會考慮幹預的可行性和持續時間(4)他們會同意執行檢查和生物樣品收集的數量。我們有相應的修訂和修改原來的協議。
研究人群
所有符合條件的患者2型糖尿病25第二門診醫療的內科和Nephrological Diabetological中心(佩奇大學醫學院)或病人在Harkany熱風濕病的治療康複中心將告知參加審判的可能性。醫生則勾勒出研究設計和幹預後,病人應該確認他們打算參與簽署書麵知情同意。
入選標準是:(1)男性和女性患者35至75年;(2)2型糖尿病患者的診斷根據美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會的指導方針25;(3)血清糖化血紅蛋白水平在7%和10%之間(53 - 86更易與摩爾);(4)簽署書麵知情同意形式(在線補充文件2)。
排除標準:(1)其他類型的糖尿病;(2)患者血糖控製不佳或不穩定的糖尿病26;(3)已知的嚴重疾病患者和/或先進macrovascular並發症尤其是:心血管疾病(急性冠狀動脈疾病和/或短暫性缺血性發作,中風(在過去的6個月)、嚴重心力衰竭(紐約心髒協會(NYHA) iii iv),嚴重的心律失常,惡性腫瘤診斷在5年內(成功non-melanoma皮膚癌治療除外)、肝硬化(兒童B和C),終末期腎病(估計腎小球濾過率(eGFR) < 15毫升/分鍾),不受控製的內分泌,胃腸道,風濕病、肺等疾病,癲癇患者;(4)活躍的細菌感染或用抗生素治療3周內;(5)傷口或皮膚損傷;(6)又有些皮膚保護方麵的新曆史條件或敏感性長期水浸或接觸池化學品;(7)嚴重精神病理學或精神病;(8)懷孕或者哺乳;(9)判斷醫療提供者,熱療法/水療帶來過度的負擔或風險;(10)參與其他正在進行的臨床試驗;(11)熱或浴療法在過去的3個月; (12) morbid obesity (body mass index>40 kg/m2);(13)類固醇治療;(14)活動自身免疫性疾病;(15)COVID-19在過去3個月。
基線評估
合格的參與者的基線評估將在2nd內科和Nephrological Diabetological中心。
將記錄病史,體格檢查和評價的現狀將被執行。二型糖尿病患者的狀態會做深入調查。可能的微血管和macrovascular並發症將被評估。我們將使用糖尿病神經病變症狀評分、測量當前的感知閾值(與neurometer執行),27和128赫茲音叉評估周圍神經病變。Neuropad將被用於測量自主神經病變。28此外,血壓評價和心電描記法將被執行。我們還將執行測量動脈硬化通過carotid-femoral脈搏波速度測量。報名後,阻塞性睡眠呼吸暫停將進行評估和24小時血壓監測。同時,隔夜脈搏血氧儀將決定病人的心肺狀態。
實驗室分析將執行實驗室醫學係(佩奇大學醫學院)。首先,血常規檢查的血液樣本將通宵禁食後時期。測量參數將以下:完整的血細胞計數,空腹血漿葡萄糖、鈉(鈉+),鉀(K +)、血尿素氮、肌酐,表皮生長因子受體,血清總蛋白、血清白蛋白、膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸、乳酸脫氫酶、gamma-glutamyl轉移酶(GGT)、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),甘油三酸酯,糖化血紅蛋白、空腹血漿胰島素,高靈敏度,C反應蛋白凝固麵板中,鐵、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度,鐵蛋白,尿酸,白介素6。
同樣,尿液分析將進行以下參數:尿常規測試中,白蛋白,葡萄糖和酮。此外,白蛋白/肌酐、蛋白/肌酐比值和部分氨基酸排泄會被測量。
在2nd內科和Nephrological Diabetological中心的實驗室,以下將測量:orthotyrosine, metatyrosine和paratyrosine水平來確定氧化應激的程度。
匈牙利塞格德LipidArt將執行這些測量使用以前公布的方法。高靈敏度獵槍質譜用於描述lipidome等離子體和多形核的血細胞。29 30測定儀和胰島素signalling-related從多形核細胞基因表達將決定。31日
健康相關的生活質量(QoL)將使用健康調查短form-36評估。32
生命質量評估和上麵提到的招募考試將會以同樣的方式重複過去的浴後48小時內會話。實驗室將基線參數測量在周4日8和12。
隨機
符合條件的患者將隨機兩個幹預組後簽署書麵知情同意。參與者的分配到不同的組將基於預定義的隨機名單由電腦程序生成的。IDMB將準備分布序列四塊大小和分配比例為1:1。
基礎墊層
由於幹預的特點(溫暖和熱中性的水),眩目的參與者並不可行。醫生和結果評估仍然蒙蔽,除了醫療人員提供幹預措施。試驗統計學家會蒙蔽在數據分析治療組。
幹預措施
的幹預將Harkany熱康複中心。參與者可以定期穿泳衣的幹預措施。我們將使用純天然熱礦泉水沒有任何草藥或藥物。請參閱下麵的自然熱礦泉水的特征。
幹預和控製組織將獲得60會話的全身浴。我們將使用38°C的自然熱礦泉水幹預組。熱中性的自然熱礦泉水(30°C - 32°C)將用於控製。每個會話將持續30分鍾。會議將執行一次每日連續12周,除了周末。每個會話開始便餐後1 - 2小時。參與者將被要求避免體力消耗在浸。在兩組基線參數將被重新評估後的第二天最後一個會話。
使用38°C水的基本原理是一個可能的加熱對體溫的影響。基於內部Harkany熱康複中心的分析,利用自然熱礦泉水的38°C會提高患者的核心溫度平均1°C。我們將監控病人的前額核心溫度與紅外溫度計。根據之前的測試,這個體溫測量方法適用於原位調整病人的浸泡溫度達到體溫增加至少1°C。
每個幹預之前和期間,醫生將監督病人的安全問題。此外,在每次幹預之前,一個標準的體檢(動脈血壓、心率和finger-stick葡萄糖監測)將被執行。在2型糖尿病患者胰島素治療,每日胰島素需求計算基於葡萄糖監測。
在研究期間,參與者將被要求繼續他們的日常活動沒有任何新的減肥過程或改變他們的飲食。我們也會要求他們繼續他們的一般治療2型糖尿病和其他並發症。
Harkany礦泉水的成分
Harkany是一個位於城市南部Transdanubia地區在匈牙利。醫療水富含硫是150年前發現的。自那時以來,遊客的數量的水療Harkany已經達到了每年一百萬人。自然熱礦泉水的平均溫度達到表麵62.5°C,可以緩和38°C和C - 32°30°C用於我們的學習。水的溫度將持續監控。礦物含量的水約為1000 mg / L以下成分:150 mg / L,鈉銨1.53 mg / L, 51 mg / L,鈣鎂15 mg / L,鐵0.05 mg / L,鉀12.0 mg / L,總陽離子:230.1 mg / L,氯110 mg / L,溴化0.32 mg / L,碘0.07 mg / L,氟化物1.19 mg / L,碳酸氫鹽565 mg / L,硫化12.1 mg / L,總磷0.16 mg / L,總離子:689 mg / L,偏硼酸6.6 mg / L,矽酸54毫克/ L,自由硫酸170 mg / L(見https://harkanyfurdo.hu/en/spa/thermal)。
端點
主要的結果
主要療效端點將糖化血紅蛋白水平的絕對變化之間的基線和12周。這將是介入和對照組之間相比。另一方麵,主安全端點將是投資人在不良事件。我們將評估不良事件從招生到最終的訪問。
二次結果
以下二次端點將檢查:(1)絕對的糖化血紅蛋白水平變化4和8周與基線相比;(2)的空腹血糖變化;(3)改變空腹胰島素和穩態模型評估胰島素抵抗患者口服抗糖尿病的藥物;(4)減少每日胰島素劑量的受試者與胰島素治療;(5)身體質量指數的變化;(6)心血管參數的變化(血壓、脈搏、動脈硬化);(7)潛在的可檢測的變化可測量的微血管並發症的2型糖尿病神經病變(如蛋白尿、或測量);(8)禁食肝酶(堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉氨酶、GGT),脂質麵板(即總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯);(9)腎功能的變化(腎小球濾過率(GFR)、肌酐水平),血小板聚集(10)修改;(11)(微)炎症標誌物的變化; (12) alteration of HSP expression and insulin signalling in polymorphonuclear cells; (13) analysis of the lipidom of plasma and polymorphonuclear cells; (14) change in obstructive sleep apnea, overnight pulse oximetry and 24-hour blood pressure monitoring.
我們將評估每個二級結果從基線到4,8 - 12周。
數據收集和管理
數據收集將是連續的在研究過程中,我們將使用預定義的問卷調查(見圖2和3和4在線補充文件)。紙質文檔包含個人數據隻能訪問那些直接參與研究。數據收集後,病人的數據將存儲電子和匿名使用電子病例報告形式(eCRF)。IDMB將處理數據。研究人員將確保eCRF中的數據是準確的,完整、清晰。數據從eCRFs將驗證四個步驟完成。缺失的數據將會被調查。
生物樣品收集
收集生物樣品,需要簽署知情同意從每個病人。在常規實驗室測量,額外的血液樣本(血清和血漿樣本)將收集的時候報名4後,8 - 12周。轉化醫學研究所的生物將被用於儲存樣本。樣品將被存儲在一個−80°C冰箱上有一個個人識別號碼,在研究條目。血液樣本可以用於分析其他實驗室參數後,如果他們是必需的。
安全性和不良事件
參與者將麵臨連續醫療控製期間,至少30分鍾之後幹預,以防止不良事件。以下會出現輕度和中度不良事件:(1)過敏反應礦泉水、(2)皮膚幹癢,,(3)軟弱或疲勞由於熱水,(4)皮膚燃燒可以出現,然而連續監測熱水這是可以預防的。另一方麵,突然降低收縮壓可能發生因為溫水可以惡化心髒壓力感受器的敏感性。33我們注意低血壓患者暈厥導致猝死的溺水被報道為嚴重不良事件在之前的研究中。34
所有的參與者將被要求離開浴如果他們覺得太熱了。當感覺頭暈離開浴盆後,參與者將被要求坐好別動,直到他們可以安全地走了。每個會話結束時,我們將測量參與者的血壓和脈搏。
任何不利的改變在參與者的狀態或發生嚴重不良事件,應立即停止幹預,症狀的原因必須評估和治療。
醫生將報告不良事件在一個單獨的形式,必須發送到SC。SC會討論這個問題,如果是確認為一個真正的不良事件,它將提交給相關機構和國家倫理委員會(http://www.ett.hu/tukeb.htm)。
退出研究
IDMB,參與者和調查人員可以提交一個請求perprotocol輟學的分析。SC將討論每一個申請情況和決定不按方案包括參與者分析基於可用的信息。輟學的研究對象按方案分析發生如果:(1)任何令人不安的因素出現,使參與者無法繼續幹預,(2)如果完成幹預措施的數量小於計劃總數的80%(錯過幹預或幹預的持續時間少於20分鍾),(3)嚴重不良事件發生,防止參與者繼續幹預,(4)突然死亡。
樣本大小和臨時的分析
IDMB和biostatistical專家計算樣本量在審判開始前。基於係統的文獻檢索,我們選擇合格的試驗文章處理熱治療二型糖尿病患者作為參考。Olah等,16患者2型糖尿病20日進行的一項隨機試驗中,發現平均糖化血紅蛋白變化1.1%(標準差0.61)幹預組和對照組0.98%(標準差0.52)三周後隨訪期。另一方麵,基於對赫斯特的研究等,3512周幹預後,我們可以假設一個2.54倍兩組的糖化血紅蛋白水平的變化。
在此基礎上建立的輟學率為20%,80%的力量,和95%的顯著性水平,我們計算兩組樣本大小為65。臨時分析將執行50%的估計樣本容量的主要結果。的重新評估幹預持續時間,主要的分析結果將為4周和8周進行糖化血紅蛋白的變化。
安全分析將執行所需的樣本量的10%。
統計分析
端點的意向處理分析將是主要的選擇。perprotocol分析將主要和次要的端點。基線患者和疾病特征將使用描述性分析分析。連續變量將被描述的意思是,中位數,SD,絕對和相對頻率範圍和分類。χ2測試將被應用到比較不同組之間的比例。意味著變化與SD基線研究結束時,訪問和介入組之間也將呈現。描述性統計和個人不良事件的上市也將對安全數據的顯示。
下麵的子組將在統計分析:(1)性別,(2)年齡(< 45年,45 - 60年,60 - 75年),(3)身體質量指數(< 20、20 - 24.9,25 - 29.9,-,> 35),(4)持續時間的2型糖尿病和(5)2型糖尿病的治療。
將使用SAS V.9.2或進行SPSS統計分析V.19(或更高版本)統計軟件包。
試驗持續時間
試驗計劃的日期是2022年9月1日開始,結束日期是2023年8月31日。
附加信息和計劃
我們將為未來儲存所有參與者的血液樣本實驗室分析和建立一個生物為以後的臨床試驗和基礎科學研究。參與者同意需要收集的樣本。此外,長期跟蹤研究的參與者是可能的。熱療法的耐用性需要進一步的研究。
道德和傳播
這項研究已通過匈牙利的科學和研究倫理委員會醫學研究委員會(818 - 2/2022 / EUIG)。從所有參與者需要書麵知情同意。這項研究將基於赫爾辛基宣言和原則的國際委員會協調好臨床實踐(ICH-GCP)的指導方針。我們將傳播結果醫學界和將在同行評議的期刊上發表我們的研究結果。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
SV、LV和PH值同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者所有作者都參與這項研究的設計、編輯、閱讀和批準最終的手稿。PH值和LV概念化的研究。FD, JS和澤進行了係統的文獻檢索。JS、澤、SV和設計研究和寫的手稿。神經網絡和IP在幹預提供了重要的背景。LV、ZT型ZB,議員,IP, PG和GB寫的基礎研究協議的一部分。NF樣本量的計算,將執行管理和臨時安全分析。PH值和PG國際顧問委員會的成員。指導委員會的負責人將博士成員會澤,JS,信息戰,NN, SV、LV和NF。
資金這項研究在經濟上由一個經濟發展和創新的項目資助(ginop - 2.3.4 15 - 2020 - 00010,能力健康數據分析中心,數據利用率和智能設備和技術開發佩奇大學)共同投資由歐盟(歐洲區域發展基金)框架內的東端2020項目。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。參考方法和分析部分進一步了解細節。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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