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摘要
簡介在使用常規收集數據(RCD)進行藥物治療效果的縱向觀察研究中，隨時間變化的暴露是一個重要問題。研究人員如何設計、分析和報告時變暴露，以及在這些研究中用於處理時變暴露的不同方法之間可以觀察到多大程度的分歧仍不確定。我們將進行橫向研究，全麵解決這個問題。
方法與分析我們製定了一個全麵的搜索策略，以確定2018年至2020年期間在核心期刊上發表的所有探索藥物治療效果的研究，包括使用RCD的有效性和安全性。我們將收集有關一般研究特征、數據源概況、處理隨時間變化的暴露的方法、結果和對每個合格項的研究結果的解釋的信息。成對的審查員將篩選和提取數據，通過討論解決分歧。我們將描述納入研究的特征，並總結在初級分析和敏感性分析中處理時變暴露的方法。我們還將比較使用風險比率處理時變暴露的不同方法之間的差異。
倫理與傳播不需要倫理批準，因為我們將使用的數據不包括患者個人數據。調查結果將通過同行評審的出版物傳播。
- 統計與研究方法
- 臨床藥理學
- 流行病學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是第一項係統調查隨時間變化暴露的方法學和報告質量的研究，並在使用常規收集的數據進行藥物治療效果觀察性研究中評估不同方法對估計治療效果的影響。
僅納入2018年至2020年在核心臨床期刊上發表的報告可能會產生不太普遍的發現。
簡介
研究人員越來越多地使用常規收集的數據(RCD)來評估藥物治療效果並支持藥物監管決策。1 2這些數據包括各種各樣的數據源，包括電子醫療記錄(EMR)、醫療保健索賠、行政登記、流行病學監測和智能設備監測。3 - 5在過去的幾十年裏，使用RCD的報告激增。4 - 7然而，人們越來越關注使用RCD評估藥物治療效果的研究，特別是其方法的嚴謹性和結果的可信度。8 9
作為縱向觀察研究中的一個重要問題，在常規實踐中，治療效果估計經常被隨時間變化的暴露量所混淆。隨時間變化的暴露，包括停止治療、切換治療和增加治療，在常規護理中很常見。10 - 12例如，一項包括16351名房顫患者的回顧性隊列研究顯示，38.6%的患者在1年的隨訪中改變了治療方案。13另一項研究評估了斑塊性銀屑病患者的治療模式，結果顯示，在接受ixekizumab治療的患者中，57.7%的患者停止治療，30.2%的患者在2年隨訪中改用替代生物製劑。14
在複雜的數據環境中，選擇一種最佳方法來處理隨時間變化的暴露是很重要的。時變暴露的不適當設計和分析方法往往容易產生偏差，並導致有偏差的估計。10利用時變分析策略，如帶逆概率權重的邊際結構模型(MSM)、g計算和結構嵌套模型可能是處理時變變量的有效方法。10 15然而，許多先前發表的研究要麼忽略了時變暴露，要麼排除或審查了時變暴露的患者。在大多數情況下，時變暴露不是一種隨機機製，時變暴露的原因往往與疾病進展、治療效果失效、不良事件等健康事件有關。在隨訪期間根據信息排除患者可能會引入選擇偏差，如不朽時間偏差。16日17此外，使用統計模型而不考慮時變變量也可能導致有偏見的治療效果估計。18研究表明，11%的邊際結構模型結果與常規模型不同。18
到目前為止，還沒有研究係統地考察RCD研究中隨時間變化暴露的相關問題，以探索藥物治療效果。因此，我們將對最近發表的研究進行係統的文獻調查，以調查以下問題:(1)研究人員如何報告隨時間變化的暴露;(2)研究人員用於處理時變暴露的研究設計和分析方法是什麼;(3)使用替代方法處理時變暴露時，處理效果估計是否一致，時變暴露對效果估計的影響程度如何。
方法與分析
研究設計概述
本文描述了一項橫斷麵調查的方案，以調查已發表的觀察性研究中使用典型rcd評估藥物治療效果(包括有效性、安全性或兩者兼有)的時變暴露的報告、方法和推斷。在本文中，時變暴露是指隨訪期間停止治療、切換治療和增加治療。我們將中止治療定義為在隨訪期間停止感興趣的治療;當個體從暴露組轉變為對照組時，治療的轉換，反之亦然;治療附加項作為接受暴露組和對照組治療的個體(圖1）.
總結了關於時變曝光的場景。(實線表示患者接觸藥物，虛線表示患者停止接觸藥物。在上述場景中，患者A和患者B經曆了治療追加，患者C和患者D經曆了治療切換，患者E和患者F經曆了治療中斷。)
通過幾次內部小組討論和與外部專家的迭代，我們已經確定了包括研究報告的標準和從PubMed搜索報告的策略。為保證研究質量，將由配對研究者(QRL、YXH、XZ、YJJ)組成團隊進行標題和摘要篩選，並進行全文篩選。之後，經過方法培訓的調查人員(WW, ML, QH, JYX, MQW, YQX)將獨立地進行數據收集。在整個研究過程中，差異將通過討論或由第三審稿人(XS)裁決來解決。在數據篩選開始之前，我們還將隨機選擇10%的引用進行校準練習，以確保審稿人之間的一致性。對於具有挑戰性的項目，將在討論和專家谘詢後製定詳細的說明。該研究計劃於2022年4月開始，預計於2022年10月完成。
合格標準
我們將納入一項研究，如果它滿足以下所有條件:
一項原創研究，專門使用RCD來評估藥物治療對人類的影響，包括有效性和/或安全性。
這項研究使用了一種設計，允許估計至少一種單獨的藥物的效果。
英文出版。
我們將排除滿足以下條件之一的報告:
無法從完整的報告中確認所收集的數據是用於日常實踐還是研究目的。
專門評價輔助藥物的治療效果。
研究主要涉及以下問題:疾病的發病率或流行率、疾病負擔或危險因素。
對研究參與者的特征沒有限製。我們將藥物定義為藥物製劑和生物製品，包括治療性蛋白和單克隆抗體。19我們將RCD定義為那些在醫療保健提供過程中產生和收集的數據，沒有先驗的研究目的。不同地區、組織和機構對登記處的定義各不相同，關於登記處是否屬於RCD類別的意見也不一致。在本研究中，我們將用於行政目的的登記處(如死亡或出生登記處)視為rcd的一部分。我們不考慮基於研究方案或具有研究目的的計劃而至少部分主動收集數據的注冊中心。3.
文獻檢索
我們在信息專家(LH)的協助下開發了搜索策略，將MeSH(醫學主題標題)術語和自由詞結合起來。關鍵術語包括例行收集的數據、行政索賠數據和電子病曆。我們還將電子健康記錄的搜索策略集成到我們的搜索中。電子健康記錄的搜索策略是由國家醫學圖書館開發的，20.並由信息專家進行了同行評審。21日22在線補充附錄1介紹搜索策略的細節。我們將在核心期刊PubMed中搜索2018年1月1日至2020年12月31日發表的研究。我們將使用刪節索引Medicus列表在PubMed中搜索核心臨床期刊。2020年收錄118種期刊，覆蓋臨床醫學和公共衛生所有專業。
數據收集
從每個符合條件的研究中，我們將收集有關一般研究特征、數據庫特征、處理隨時間變化暴露的方法和結果解釋的信息。
一般特征
我們將提取以下信息:是否有研究人員所述的方案(是與否)、方案是否發表(是與否)、研究是否注冊、RECORD背書(是與否)、參與者總數、醫學專業(即皮膚病、內分泌學、血液學、神經學、心髒病學、呼吸、胃腸、腎髒、風濕病學、傳染病、腫瘤學、重症監護、精神衛生)、資金來源(即，beplay体育相关新闻政府或研究組織非營利性，私人營利性，無資助或未報告)，方法學家的參與(如流行病學家，統計學家，信息專家)，主要研究設計類型，報告的結果類型(完全有效性結果，完全安全性結果或兩者兼有)，主要結果的規格(是vs否)，主要結果類型(安全性或有效性)。
我們將使用以下策略來確定主要結果是否是藥物有效性或安全性的衡量標準:(1)如果研究人員明確指定了結果類型(即有效性vs安全性)或明確陳述了假設，我們將使用研究人員的陳述;(2)如果沒有明確的陳述，我們將根據基本原理或討論部分中描述的假定關係做出判斷。
對於每篇文章，我們將隻記錄主要比較和主要結果。主要比較將根據策略選擇:(1)如果研究指定了一個主要比較，我們將選擇它作為主要比較;(2)如果該研究沒有指定主要比較，我們將在結果部分選擇第一個報告的比較。我們將根據先前發表的規則選擇主要結果:第23 - 25(1)如果研究明確指定了主要結果，我們將使用該結果作為主要結果;(2)如果沒有預先指定主要結果或預先指定一個以上主要結果，我們將在方法部分中選擇第一個報告的結果;否則，在結果部分中首先報告結果。
數據庫的特點
我們將從納入研究的全文中提取有關數據源特征的信息。我們將記錄有關主要數據庫類型(即電子病曆、索賠數據或兩者兼有)、數據庫連接、數據源覆蓋範圍(即國際、國家、區域或單一中心)、人口覆蓋範圍(數據庫中包括的參與者人數)、數據源的地理區域和時間跨度的信息。我們將根據納入研究的數據源描述，記錄有關數據庫特征的信息。
時變接觸
我們將記錄以下信息:作者是否對暴露和比較器都應用了新用戶設計，作者是否在隨訪中處理了時變暴露，作者處理了什麼類型的時變暴露，作者如何定義時變暴露，是否使用了任何時變統計模型來處理時變暴露(即依賴時間的Cox模型，帶IPW的MSM，結構嵌套故障時間模型)用於初步分析。我們還將記錄隨時間變化暴露的患者數量，是否使用了替代方法來處理隨時間變化暴露。我們將使用時變暴露的替代方法記錄初步分析結果和所有敏感性分析。
如果作者明確指定了主要分析，我們將使用所報告的主要分析。如果沒有預先指定的主要分析，我們將選擇第一次報告的分析。
研究結果的解釋
我們將記錄對主要結果影響的聲明是否與預定義的假設和其他結果一致，以及作者是否提供了外部證據(例如，來自外部隨機對照試驗(rct)的證據)或支持的理由。我們將記錄作者是否注意到時變暴露帶來的潛在偏差，以及這些潛在偏差如何影響零假設的接受或拒絕。
數據分析
我們將定性地描述納入研究的一般特征、數據庫特征和隨時間變化暴露的方法。我們將總結研究設計的類型、感興趣的藥物類型、主要結果類型、研究涉及的疾病領域和分析中包含的參與者總數。對於數據庫特征，我們將總結用於分析的數據源類型;跨數據庫的數據鏈接;用於分析的數據庫的時間跨度;使用單一中心、多中心、國家中心或國際中心數據源的研究比例;和人口覆蓋的數據源。
我們還將總結時變暴露的類型、應用新用戶設計的研究的比例、處理時變暴露的研究的比例、處理時變暴露的方法、時變暴露的患者數量、使用時變暴露替代方法的敏感性分析以及報告敏感性分析與初步分析結果不一致的研究的百分比。我們將用數字(百分比)表示分類變量，用平均值(SD)或中位數(IQR)表示連續變量。
對於主要結果為二元臨床結果並使用替代方法處理隨時間變化暴露的研究，我們將額外進行以下分析:
比較靈敏度分析與初次分析的差異。
比較不同常規統計模型在處理時變暴露的研究中的差異。
比較使用其他時變統計模型處理時變暴露的研究中不同時變統計模型之間的差異(即時變Cox模型與帶IPW的MSM)。
比較使用時變統計模型和傳統統計模型處理時變暴露的研究中傳統統計模型和時變統計模型的差異。
我們將使用風險比率來比較差異。風險比率的測量方法為主要分析的風險比率除以備選分析的風險比率。我們還將分別使用隨機效應元分析對上述比較的風險比進行彙總。此外，我們將比較RCD的結果確定效果估計與相同研究問題的RCT。對於專門報道OR的研究，我們將使用以下公式將OR轉換為風險比:26
RR =(或÷(1−ACR×(1−))。
其中RR=風險比，OR=優勢比，ACR=假定控製風險。
如果研究對時變暴露進行了不止一種替代方法，我們將選擇方法部分中報告的第一個結果;否則，在結果部分中報告第一個結果。如果涉及多個RCT，我們將使用隨機效應薈萃分析彙總風險比。所有統計分析將在Stata/MP (V.16.0)中進行。
患者和公眾參與
沒有病人參與。
討論
多年來，使用RCD來探索藥物治療效果的觀察性研究受到了廣泛的關注，特別是這些研究結果的可信度受到了挑戰。在使用RCD的縱向觀察性研究中，處理時變暴露的不當方法可能導致治療效果估計有偏差，這是一個常見問題。時變暴露對治療效果估計的影響程度很大程度上取決於時變暴露患者的比例，以及研究人員如何設計和分析。我們的研究專門用於徹底檢查使用RCD探索藥物治療效果的研究中隨時間變化的暴露的設計、分析和報告。由此產生的結果將支持在這類研究中更好地處理隨時間變化的暴露的建議的發展。
優勢和局限性
我們的研究有一些優勢。首先，我們將使用嚴格的方法係統地確定合格的研究。其次，我們將使用由藥物流行病學專家和常規收集的衛生數據和統計學家開發的標準化、試點測試表格。第三，經過方法培訓的審稿人團隊將進行校準工作，並獨立徹底收集。最後，我們的研究將包括大量的研究，這可能使我們能夠解決有關時變暴露的多種方法學問題。
然而，我們的研究有一些局限性。首先，我們將隻納入2018年至2020年在核心臨床期刊上發表的研究。雖然對出版物的這種限製可能會產生不太普遍的發現，但人們不會期望在探索藥物治療效果的RCD研究中處理隨時間變化的暴露的方法會在相對較短的時間內發生重大變化。其次，由於報告細節不足，我們對研究方法學質量的評估可能受到限製。然而，這一問題在所有文獻調查中都是普遍存在的，我們將努力記錄其方法學特征。
影響
在使用RCD進行藥物治療效果的縱向觀察性研究中，應解決的一個常見問題是隨時間變化的暴露。然而，這些研究大多忽視或低估了隨時間變化的暴露對效應估計的影響。15以往的研究主要集中在隨機對照試驗中的時變暴露，在縱向觀察性研究中評估時變暴露的研究有限。沒有研究係統地調查了隨時間變化暴露的方法學和報告質量，並在使用RCD的藥物治療效果觀察性研究中評估了不同方法對估計治療效果的影響。
為了解決這一證據差距，我們將係統地調查在探索藥物治療效果的RCD研究中隨時間變化的暴露的設計、分析和報告。這些結果將提供及時和最新的證據，說明這些研究如何處理和報告隨時間變化的暴露，以及在用於隨時間變化的暴露的不同方法之間可以觀察到多大程度的差異。這些發現將有助於就時變暴露的設計、分析、報告和解釋提出建議，並可能有可能改善此類研究中的因果推斷和減少偏倚。這將引起研究人員、編輯和審稿人的極大興趣。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者WW和XS促成了研究的概念。協議稿由WW起草，ML、JX、LL、JT、JJG、KL、GL、XS進行修訂。ML和WW開發了搜索策略。
資金獲國家自然科學基金項目(No. 72104155)和國家重點研發計劃項目(No. 2020YFC2009003)資助。XS獲得四川省青年科技創新研究團隊(No. 2020JDTD0015)和四川大學華西醫院1·3·5卓越學科項目(No. 2020JDTD0015)的資助。ZYYC08003)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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