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摘要
簡介現有的隨機對照試驗(rct)比較了冷凍全胚胎移植策略和新鮮胚胎移植策略，結果相互矛盾。對於一些接受體外受精(IVF)的夫婦來說，完全凍結或新的轉移政策可能更可取，但目前尚不清楚哪些夫婦將從每項政策中受益最多，如何受益，以及在何種協議下受益。因此，我們計劃對比較凍結和新轉移政策的隨機對照試驗進行係統綜述和個體參與者數據元分析。
方法與分析我們將從電子數據庫(Medline、Embase、PsycINFO和CENTRAL)和試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov和國際臨床試驗注冊平台)開始檢索，以確定符合條件的隨機對照試驗。我們也會查閱相關論文的參考文獻。搜索已於2020年9月23日進行，並將進行更新。我們將包括在接受體外受精的夫婦中比較冷凍全胚胎移植策略和新鮮胚胎移植策略的隨機對照試驗。主要結果將是首次胚胎移植後的活產。將報告不孕症研究核心結果集中列出的所有結果。我們將邀請符合條件的試驗的首席研究員加入在試驗比較的個體參與者數據元分析froZen和fr私營e米bryo傳輸策略(INFORM)協作並共享其試驗的未識別個體參與者數據(IPD)。我們將協調IPD，進行兩階段薈萃分析，並檢查重要基線特征的治療-協變量相互作用。
倫理與傳播研究倫理已獲得莫納什大學人類研究倫理委員會(項目ID: 30391)的批準。研究結果將在國際會議上發表，並在同行評議的期刊上發表。
PROSPERO注冊號CRD42021296566。
- 胚胎學
- 生殖醫學
- subfertility
- 臨床試驗
- 圍產期學
數據可用性聲明
數據共享不適用，因為本研究沒有生成和/或分析數據集。由於這是一種協議，因此沒有為此發布生成數據集。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項個體參與者數據薈萃分析(IPDMA)提供了一個獨特的機會來評估由於初級試驗中的異質性報告和/或分析策略而無法在現有的彙總數據薈萃分析中實現的結果，包括懷孕到活產的時間和圍產期結果。
這個IPDMA有可能確定從凍結所有政策或新的轉移政策中受益最多的個人，從而為個性化體外受精治療提供指導。
國際合作的協調將促進研究透明度和數據共享，使臨床試驗對最終用戶更有用。
局限性包括(不)各試驗中相關協變量數據的可用性。
簡介
全球有七分之一的夫婦受到不孕不育的影響。1 2體外受精(IVF)是所有長期未解決不孕症夫婦的治療選擇。自1978年以來，已有超過1000萬名試管嬰兒出生，每年進行超過250萬個周期。3 4
大約十年前，一些小規模的隨機對照試驗(rct)表明，凍結全部移植政策可能提高體外受精成功率，同時將卵巢過度刺激(OHSS)的風險降至最低。5個6科學原理包括避免在新鮮周期中降低子宮內膜容受性，如果使用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑觸發，可以預防晚發性OHSS和減少早發性OHSS。7這導致全球越來越多的診所對選擇性和非選擇性適應症都采用了凍結所有轉診政策。8
在過去的十年裏，在不同國家發表了多個大型隨機對照試驗，比較了冷凍與新鮮胚胎移植的策略。一些隨機對照試驗顯示活產率有所改善5 9 10而另一些人則沒有找到足夠的證據來證明這兩種選擇之間的差異6 11 - 14或者活產率的下降。15與此同時，最近的薈萃分析顯示，冷凍全胚胎移植策略與OHSS、早產和胎齡嬰兒小的風險較低相關，但與胎齡嬰兒大和妊娠高血壓疾病的風險較高相關，且出生體重較高。16日17這些薈萃分析也顯示出中度至嚴重的無法解釋的異質性，16日17建議研究方案的特點影響了比較結果。雖然這些圍產期結果的確切原因尚不清楚，但它們對接受體外受精的母親及其後代的長期健康具有深遠的影響。
因此，每對夫婦的最佳策略尚不清楚，迫切需要提供明確的證據，說明哪些夫婦將從每項政策中受益最大。8日18沒有一個單獨的試驗規模大到足以提供任何精確程度的明確結論，特別是涉及到產科和圍產期結局時。冷凍全胚胎移植策略的有效性可能因母親年齡、回收的卵母細胞數量、胚胎冷凍的階段、子宮內膜準備、黃體支持方案、冷凍保存前後的胚胎選擇/評估以及胚胎替換的階段(卵裂期或囊胚期)而異。但現有的基於已發表的彙總數據的meta分析，由於初級試驗報告中亞組數據的報告策略不同，無法進行有意義的亞組分析。17日19此外，從懷孕到活產的時間是一個重要的以患者為中心的結果，但由於初級試驗的報告方法不同，無法在彙總數據中進行分析。17
我們建議對符合條件的隨機對照試驗進行係統綜述和個體參與者數據元分析(IPDMA)，以評估在接受體外受精的夫婦中，冷凍全部移植策略與新鮮胚胎移植策略的有效性和安全性。我們的研究問題包括:
冷凍胚胎移植策略與新鮮胚胎移植策略有什麼不同
第一次移植後的活產率在誰身上?
累積活產率和縮短懷孕時間導致活產?
試管嬰兒治療期間的產婦安全?
產科和圍產期並發症?
方法與分析
搜索策略
將使用索引詞和自由詞的適當組合進行全麵的文獻檢索，以確定已發表、正在進行和未發表的隨機試驗，評估冷凍所有胚胎後解凍冷凍胚胎移植與新鮮胚胎移植對接受體外受精的夫婦的臨床效果。
我們將檢索從創立至今的各種電子數據庫，包括:Medline(1946年至今)，Embase(1980年至今)和PsycINFO(1806年至今)(Ovid平台)，通過Cochrane研究在線注冊(創辦至今，網絡平台)和Cochrane婦科和生育組專業注冊(創辦至今，ProCite平台)。還將搜索關鍵臨床試驗注冊中心，包括ClinicalTrials.gov和世衛組織國際臨床試驗注冊中心門戶網站(網絡平台)。IPDMA的綜合策略是基於最新的Cochrane係統綜述的搜索策略，14從數據庫建立之日起至2020年9月23日。因此，我們將從2020年9月23日至今運行數據庫搜索。通過這種方式，我們將確保納入從開始到現在的所有隨機對照試驗。
我們將檢視相關徑跡的參考名單。主要專業組織最近的會議記錄和來自各大洲的試驗登記冊也將被仔細審查。同意分享數據並參加IPDMA的試驗調查人員將被要求提供任何其他試驗報告的信息。搜索不受語言或出版日期的限製。詳細的搜索策略列在在線補充附錄1．
合格標準
隻有比較全冷凍與新鮮胚胎移植在接受體外受精夫婦中的臨床效果的隨機對照試驗(已發表或未發表)才有資格納入。植入前基因檢測(PGT)的隨機對照試驗將被排除。對於同時涉及PGT和非PGT的多組隨機對照試驗，將包括非PGT組。我們將遵循以下資格標準:
人群:接受體外受精的女性，使用自己的卵母細胞;對於包括自體卵母細胞和捐獻卵母細胞的夫婦的試驗，捐獻卵母細胞的夫婦將被排除在外。
幹預措施:選擇性冷凍所有合適的胚胎，然後進行解凍冷凍胚胎移植。
對照組:新鮮胚胎移植後進行解凍冷凍胚胎移植。
結果測量:不孕症研究的核心結果集和這些結果的共識定義20 21將被使用(下麵用*表示)，下麵列出了其他感興趣的結果。所有結果都將基於第一次胚胎移植進行測量，但累計活產和妊娠導致活產的時間除外，其中將包括同一對夫婦中由同一卵母細胞提取周期引起的多次胚胎移植。
主要的結果
*第一次胚胎移植導致活產。在第一次胚胎移植前隨機分組後自然懷孕導致的活產也將包括在內。20.
次要結局(除特別說明外，指第一次懷孕)
妊娠結局
產科的結果
妊娠期糖尿病。
妊娠期高血壓疾病(包括妊娠所致高血壓;子癇前期和子癇)，由個別研究者報告。
產前出血(前置胎盤、胎盤增生和其他產前出血)。
產後出血。
其他孕產婦安全結果
中度或重度OHSS。
新生兒的結果
*出生體重
對於胎齡來說太小了
對於孕齡來說很大
*新生兒死亡率
*重大先天性異常
累積的結果
累計活產(僅包括隨機分組後同一卵母細胞提取周期產生的第一個活產);
從懷孕到活產的時間(由隨機分組後相同的卵母細胞提取周期產生)。隨機化的時間為開始時間點。對於在卵母細胞提取之前進行隨機化的隨機對照試驗，該結果的開始時間將與其他隨機對照試驗相當。
研究選擇
該團隊的兩名成員將獨立評估通過搜索確定的研究的資格。如果出現分歧，將由團隊的第三位成員來解決。納入試驗的研究人員將不參與其自身試驗的評估。研究選擇將在在線平台Covidence上進行和管理。22
建立INFORM協作
我們已經與這些試驗的主要研究人員建立了聯係，並邀請他們參與這項研究，並形成一個國際合作:該研究在試驗比較的個體參與者數據元分析froZen和fr私營e米bryo轉移策略(INFORM)協作。表1列出在試點搜索期間確定的已加入合作的試驗組。
數據采集、采集和清理
我們將設法收集納入合格隨機對照試驗的所有參與者的數據。在簽署數據使用協議後，所有主要研究人員將被要求使用加密或受保護的數據傳輸程序(通過莫納什安全數據Enclaves平台進行文件共享)以電子方式共享其未識別的試驗IPD。來自個別數據集的數據將仍然是提供這些數據的主要試驗研究人員的財產。莫納什大學的核心研究團隊將負責IPD的收集、處理、檢查和分析。中的數據變量列表在線補充附錄2．
數據將以電子格式接受，變量和類別要麼在數據集中充分標記，要麼附有單獨的詞典。所使用的單位或編碼的全麵細節將被要求，包括如何丟失或不適用的值被處理。如果任何部分數據不清楚，將要求相關試驗的調查人員進行澄清。還將要求提供試驗方案。
一旦收集了所有數據，將評估變量的定義和編碼的兼容性。所有試驗的原始數據將存儲在一個數據庫中進行分析。將創建一個唯一的試驗識別變量，以識別池數據集中的單個試驗。數據將在範圍、內部一致性、缺失值或極端值、錯誤和與已發布報告的一致性方麵進行檢查。試驗細節，如隨機化方法、幹預特征、結果測量和缺失數據將與已發表的報告、試驗方案和數據收集時間表進行交叉檢查。不一致或缺失的數據將與個別調查人員討論，並試圖通過協商一致解決任何問題。將檢查數據的完整性，如果發現數據有缺失值，將要求相關試驗的調查人員提供原因，並檢查是否有實際值。
從納入試驗的研究人員那裏收到的所有匿名數據將被視為敏感數據，並安全存儲在莫納什安全數據Enclaves平台上，該平台是由莫納什大學管理的軟件定義的、安全的集中式私有雲基礎設施。由試驗調查人員發送的可識別信息(如參與者的姓名和地址)將不被接受。所有數據將受數據保護法規和法律的約束。數據將僅用於本項目研究協議中規定的目的，並在本項目生命周期結束後保存5年。
計劃的數據傳輸時間為2023年2月。對於屆時無法提供數據的正在進行的研究，將包括在未來的更新中。
偏倚風險和證據評估的總體確定性
每項試驗的偏倚風險將使用修訂的rct偏倚風險工具(ROB 2)進行評估，包括以下五個單獨領域和總體評估:隨機化過程產生的偏倚、偏離預期幹預措施導致的偏倚、缺少結果數據導致的偏倚、結果測量的偏倚和報告結果選擇的偏倚。23兩名審稿人將獨立評估納入試驗的偏倚風險。評審人員之間的任何分歧將通過討論或與項目團隊的第三位成員協商來解決。如有必要，將尋求來自試驗研究人員的額外信息，以提高偏倚風險評估的準確性。
證據的總體確定性將使用建議分級評估、發展和評估方法進行評估，該方法包括五個領域:偏倚風險、不一致、間接、不精確和發表偏倚。
統計分析
所有分析均基於所有納入的隨機對照試驗的IPD。所有主要和次要結果的主要分析將按治療意向(ITT)進行，即按每位女性隨機進行。將進行二級分析，以包括臨床相關指標，如:胚胎移植後懷孕的婦女總數，流產;以及出生嬰兒總數，出生體重和先天性異常。對於新生兒結局，ITT分析中的分析單位也將是初級分析中的母親，在嬰兒結局不同的多胎妊娠情況下，將使用最壞的結局。這反映了從患者的角度來看，多胎妊娠中任何新生兒並發症對家庭的負麵影響。在新生兒結局的二次分析中，分析單位將是嬰兒。
為了評估冷凍與新鮮胚胎移植的效果，將進行兩階段IPD薈萃分析。24第一階段將分別分析每項研究中的IPD，以獲得彙總數據(即每項研究中的治療效果)。二元結局(如活產)將使用泊鬆回歸模型進行分析，以估計風險比。連續結果(如出生體重)將使用線性回歸模型進行分析。將給出治療組的總體估計平均值和SD，以及治療效果的平均差異和伴隨的95% CI。所有模型都將根據參與者水平的預測因素(如女性年齡和體重指數)進行調整。第二階段將涉及使用隨機效應薈萃分析和限製性最大似然方法來估計各試驗的平均治療效果，然後是Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法來估計置信區間。25研究特定風險比和95% ci的總體風險比將使用森林圖以圖形方式顯示。對於時間-事件結果，將使用Cox比例風險回歸，但如果不適用，將使用其他適當的方法。26異質性統計I2和τ2將被報告。
兩階段IPD薈萃分析將是首選方法。但在隨機對照試驗的事件數量非常少或某些結果為零事件的情況下，將使用單階段方法。盡管如此，我們打算重複主要結果的元分析，使用一階段方法作為敏感性分析，以檢查穩健性。如果數據不符合模型的假設，則將考慮轉換或替代模型。所有試驗的發表偏倚將使用等高線增強漏鬥圖進行可視化。如果參與者在試驗中缺少一些變量的數據，將酌情使用多種imputation方法。不符合分組分配的參與者將被視為ITT分析中隨機分組，並將被排除在每個方案分析之外。為了評估IPD可用性偏倚，我們將比較提供IPD和不提供或僅提供不完整IPD的研究的總結估計值。在進行統計分析之前，項目團隊將製定詳細的統計分析計劃，並通過合作達成一致。統計分析將在Stata V.16.1 (StataCorp, USA)或更新版本中執行，IPDMA將使用' ipdmetan '執行。27和“ipdforest”28套房。
亞組分析或治療協變量相互作用
我們將遵循目前的建議來研究IPDMA中治療效果和參與者水平協變量之間的相互作用，包括連續協變量和治療效果之間的非線性關係。29 30以下治療-協變量相互作用(亞組效應)將被評估為主要因素。8所有連續變量將被視為連續變量而不進行分類，非線性相互作用也將被考慮。
Participant-level反是;
母親的年齡
血清抗烏勒氏激素水平
竇囊計數
胚胎移植階段(卵裂/囊胚)*
移植胚胎質量
移植的胚胎數量
回收的卵母細胞數量
第3天可獲得的優質胚胎數量
孕酮水平對人體絨毛膜促性腺激素(hCG)的觸發
多囊卵巢綜合征(PCOS/WHO ii組-無排卵(不孕原因)
以前試管嬰兒失敗。
*在某些研究中，這可能是一個後隨機化變量。
我們還將考慮以下治療水平的協變量。由於這些協變量要麼在隨機化後出現，要麼僅與幹預組(凍結全部)相關，因此研究結果僅被認為是探索性的。如果變量在參與者層麵上不可用，它們將在分析中被視為中心層麵或試驗層麵的協變量。
胚胎冷凍保存階段
胚胎冷凍保存方法
FET子宮內膜準備方案(自然vs人工)
黃體支持方案(孕激素類型、劑量、持續時間)。
敏感性分析
將進行敏感性分析，排除被判定有高偏倚風險的試驗。為了評估不遵守隨機治療分配的影響(即，隨機接受解凍冷凍胚胎移植的婦女，接受新鮮胚胎移植的不遵守者)，將進行每個方案分析。為了測試結果的穩健性，還將進行一階段IPDMA。將對主要結果進行所有敏感性分析。
患者和公眾參與(PPI)
我們有患者和公眾代表參與IPDMA。這是IPDMA提案設計中不可或缺的一部分，來自Kate Brian(皇家婦產科學院前女性之聲負責人)，Gwenda Burns(英國生育網絡首席執行官)和Karin Hammarberg(維多利亞輔助生殖治療管理局)。PPI代表參與了研究方案的構想和發展。患者代表已經(a)確認了提議的IPDMA在產生結果方麵的關鍵重要性，這將改善接受體外受精的夫婦的臨床護理，(b)有助於優先考慮我們的臨床結果和關鍵亞組。正在進行的PPI將整合到我們的研究中，並旨在通過以下方式提供價值:(a)在整個項目過程中，所有PPI合作者的持續參與，包括對結果的解釋和報告的準備，以及(b)參與研究結果的傳播。
討論
IPDMA提供了一個獨特的機會來評估基於個體患者特征的有效性和安全性結果，其中一些在現有的彙總數據薈萃分析中是不可能的，因為主要報告中的報告和/或分析策略是異質的。這些結果包括懷孕時間導致活產和圍產期結果。這個項目將是及時的，因為一個重大的未解臨床問題的相關性越來越大，在多個rct最近發表或即將完成的時候，需求呈指數級增長。此外，這個IPDMA將幫助我們確定從凍結政策或新的轉移政策中受益最多的個人，從而為個性化試管嬰兒治療提供指導。國際合作的協調還將促進我們研究領域的研究透明度和數據共享，使臨床試驗對最終用戶更有用。
數據可用性聲明
數據共享不適用，因為本研究沒有生成和/或分析數據集。由於這是一種協議，因此沒有為此發布生成數據集。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
不適用。
致謝
我們要感謝INFORM合作的其他成員，他們為協議做出了貢獻:凱特·布萊恩(前皇家婦產科學院女性之聲負責人，RCOG)，格溫達·伯恩斯(英國生育網絡首席執行官)和卡琳·哈瑪伯格(維多利亞輔助生殖治療管理局，VARTA)。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@ruiwangmd， @davemclernon， @femmie75
合作者INFORM合作:王銳、David J McLernon、Shimona Lai、Marian G Showell、陳子江、魏daimin、Richard S Legro、王澤、孫雲、吳克良、Lan N Vuong、Pollyanna Hardy、Anja Pinborg、Sacha Stormlund、Xavier Santamaría、Carlos Simón、Christophe Blockeel、Femke Mol、Anna P Ferraretti、Bruce S Shapiro、Forest C Garner、Rong Li、Christos A Venetis、Ben W Mol、Siladitya Bhattacharya、Kate Brian、Gwenda Burns、Karin Hammarberg、Abha Maheshwari。
貢獻者研究構想與設計:RW、DJM、MGS、BWM、SB、AM。數據采集:SL、Z-JC、DW、RSL、ZW、YS、KW、LNV、PH、AP、SS、XS、CS、NT、CB、FM、APF、BSS、FCG、RL、CAV。分析:RW, DJM, SL, AM。手稿起草:RW和AM。文章的解釋和重要修訂:DJM, MGS, SL, Z-JC, DW, RSL, ZW, YS, KW, LNV, PH, AP, SS, XS, CS, NT, CB, FM, APF, BSS, FCG, RL, CAV, BWM和SB。
資金該研究由澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會(NHMRC)新興領導者研究員資助(GNT2009767)。
相互競爭的利益RW報告了NHMRC和NHMRC婦女生殖健康卓越研究中心(CRE WHiRL)的撥款。LNV報告個人費用從默克，默克夏普和多梅，費林，提交的工作之外。美聯社報道了來自Gedeon Richter、Ferring Pharmaceuticals和Merck A/S的資助和個人費用，以及來自IBSA的個人費用，在提交的工作之外。CB報告來自Gedeon Richter, Ferring Pharmaceuticals, Merck A/S和Organon的贈款和個人費用，以及來自IBSA和Abbott在提交工作之外的個人費用。CS是Igenomix SL的聯合發明人，也是Igenomix SL的科學顧問委員會負責人。BWM得到了NHMRC研究員撥款(GNT1176437)的支持。BWM報告來自ObsEva和Merck的個人費用，以及Merck在提交工作之外的差旅支持。SB是人類生殖開放的主編。AM報告了來自HTA/NIHR的撥款，Ferring和Pharmasure的旅行/會議支持，並參與了Ferring谘詢委員會。所有其他作者都沒有競爭利益需要申報。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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