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摘要
客觀的確定醫用大麻對慢性疼痛的長期和嚴重危害的普遍程度。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源MEDLINE、EMBASE、psyinfo和CENTRAL從成立到2020年4月1日。
研究選擇非隨機研究報告了醫用大麻或大麻素對患有慢性疼痛的成人或兒童的危害，隨訪時間≥4周。
數據提取與合成一個平行的指南小組為係統評審的設計和解釋提供了輸入，包括選擇需要考慮的不良事件。兩名審稿人獨立工作，一式兩份，篩選搜索結果，提取數據，評估偏見風險。我們對所有meta分析使用隨機效應模型，並采用推薦等級、評估、發展和評估方法來評估證據的確定性。
結果我們確定了39項納入12143名慢性疼痛成年患者的合格研究。極低確定性證據表明不良事件很常見(患病率:26.0%;95%可信區間13.2%至41.2%)用於治療慢性疼痛，特別是任何精神不良事件(患病率:13.5%;95%可信區間2.6%至30.6%)。然而，非常低的確定性證據表明，嚴重不良事件、導致停藥的不良事件、認知不良事件、事故和傷害以及依賴和戒斷綜合征較不常見，每種事件的發生率均低於1 / 20。我們比較了<24周和≥24周的大麻使用研究，發現隨訪時間較長的研究報告的不良事件更多(相互作用檢驗p<0.01)。棕櫚酰乙醇酰胺通常與很少或沒有不良事件相關。我們發現，與阿片類藥物等其他止痛選擇相比，沒有足夠的證據表明醫用大麻的危害。
結論不良事件在使用醫用大麻或大麻素的慢性疼痛患者中很常見，但很少有患者出現嚴重的不良事件，這一點的確定性非常低。
- 疼痛管理
- 疼痛管理
- 初級護理
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得:https://osf.io/ut36z/
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這一係統綜述的優勢包括對非隨機研究的全麵搜索、明確的資格標準、研究篩選和數據收集一式兩份以提高可靠性，以及使用推薦等級、評估、發展和評價方法來評估證據的確定性。
我們的綜述受到大多數研究的非比較性設計的限製，這排除了關於可歸因於醫用大麻或大麻素的不良事件比例的可靠推論。
三分之一的研究存在選擇偏倚的高風險，主要是因為它們包括了普遍的大麻使用者。在這類研究中，不良事件的發生率可能被低估。
我們的綜述提供了有限的證據證明長期使用醫用大麻的危害，因為大多數研究報告的不良事件在隨訪不到1年。
一些研究報告了煙熏或汽化醫用大麻，與口服或外用製劑相比，它們可能與不同的不良事件(如呼吸道)有關。我們根據醫用大麻的類型進行了亞組分析，但由於不一致和/或不精確，我們的研究結果的可信度很低。
背景
慢性疼痛是北美和西歐工作的成年人使用醫療保健資源和致殘的主要原因。1 2由於減少阿片類藥物使用的壓力、可獲得性的增加和立法的改變、公眾態度的轉變和恥辱的減少以及積極的營銷，使用大麻來管理慢性疼痛正變得越來越普遍。3 4藥用大麻中研究最多的兩種大麻素是δ‐9‐四氫大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。5四氫大麻酚與1型和2型大麻素受體結合，是內源性大麻素、大麻酰胺的類似物，具有精神活性、鎮痛、消炎、抗氧化、止癢、止痙攣和肌肉鬆弛的活性。CBD直接與各種離子通道相互作用產生鎮痛、消炎、抗驚厥和抗焦慮活性，而不具有四氫大麻酚的精神活性。5然而，由於社會和法律背景及其已知和懷疑的危害，將大麻用於治療仍然存在爭議。6 - 9
盡管醫用大麻引起的常見不良事件，包括惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡和頭暈，在隨機對照試驗和隨機對照試驗綜述中都有詳細記錄，10 11關於可能不常見但嚴重的不良事件，特別是在醫用大麻使用時間較長時可能發生的事件，如依賴性、戒斷症狀和精神病，我們所知甚少。4 12 - 17此類不良事件通常在大型非隨機研究中觀察到，這些研究招募了大量患者，通常隨訪時間更長。此外，來自非隨機化研究的證據可能更具有普遍性，因為隨機對照試驗通常使用嚴格的合格標準。
本係統綜述和薈萃分析的目的是總結關於風險的證據，並在沒有風險證據時，從非隨機研究中總結出與醫用大麻和大麻素相關的不良事件的發生率BMJ快速推薦解決醫用大麻治療慢性疼痛的問題。18這個證據綜合是BMJ快速建議項目，一個合作的努力從MAGIC證據生態係統基金會（www.magicevidence.org)和BMJ．19指導小組幫助確定研究問題並選擇不良事件進行回顧。相關不良事件包括精神和認知不良事件、傷害和事故、依賴和戒斷。這是四項係統性審查中的一項，它們共同構成了一項平行的指導方針。11 18 20 21一項平行的係統綜述研究了來自隨機試驗的證據。11
方法
我們根據係統評審和薈萃分析危害清單的首選報告項目報告我們的係統評審。22
指導小組參與
指導小組幫助確定研究問題並選擇不良事件進行回顧。該小組包括9名內容專家(2名全科內科醫生、2名家庭醫生、1名兒科醫生、1名物理醫生、1名兒科麻醉師、1名臨床藥理學家和1名風濕病學家)、9名方法學家(其中5人也是一線臨床醫生)和3名患有慢性疼痛的患者(其中一人將大麻素用於醫療目的)。
患者和公眾的參與
三名患者夥伴(兩名女性和一名男性)被納入指導方針小組，並對結果、方案和審查結果的選擇和優先排序做出了貢獻，並對價值和偏好提供了見解。我們的每一位患者搭檔都患有慢性疼痛，被選中代表一係列與醫用大麻有關的經曆。其中一人曾因藥效不足而嚐試停用醫用大麻。其中一項研究發現，使用醫用大麻(主要是口服CBD)取得了成功。第三位沒有使用醫用大麻的個人經驗。
搜索
一名醫學圖書管理員搜索MEDLINE、EMBASE、PsycINFO和Cochrane中央對照試驗登記冊(Central)，從成立到2020年4月1日，不受語言限製，查找關於醫用大麻或大麻素對慢性疼痛的危害或不良事件的非隨機研究報告(在線補充附錄1)．我們掃描了相關評論的參考列表，以確定任何沒有被我們的電子搜索檢索到的合格研究，並從我們的專家組中征求未發表研究的內容專家。搜索記錄，以及後來的研究全文，不是用英語報道的，都是由母語為英語的人翻譯的。
研究選擇
審稿人(DZ, MAC, AA, RWMV, GL, KL, JED, MMA, BYH, CH和PH)獨立工作，一式兩份，審查搜索記錄的標題和摘要，隨後在標題和摘要篩選階段發現可能符合條件的記錄全文。審查員通過討論或由第三方審查員(DZ)裁決解決分歧。
我們納入了所有非隨機研究，這些研究報告了與使用醫用大麻或大麻素的任何配方有關的任何患者重要傷害或不良事件，在成人或兒童中，患有慢性疼痛(持續疼痛≥3個月)或與慢性疼痛相關的疾病(如纖維肌痛、關節炎、多發性硬化症、神經病變、炎症性腸病、中風或晚期癌症)或將醫用大麻或大麻素與其他藥物或非藥物幹預相關的不良事件進行比較。我們將出於醫療原因而食用的草本大麻視為醫用大麻。根據指南小組的意見，我們排除了患者使用大麻少於4周的研究，因為我們預計4周將是我們合理預期觀察到與醫用大麻相關的潛在嚴重或長期危害的最短時間。23我們尋找患者正在經曆慢性疼痛的明確陳述或證據。我們排除了以下研究:(1)使用醫用大麻或大麻素的患者少於25例(排除對彙總估計沒有顯著貢獻的研究和可能太小而無法可靠估計不良事件流行率的研究)，(2)患者沒有遭受慢性疼痛或通常與慢性疼痛相關的疾病，或超過20%的患者報告稱，使用醫用大麻或大麻素治療慢性疼痛以外的疾病(以排除患者不主要遭受慢性疼痛的研究)，(3)患者使用大麻是出於娛樂目的，(4)僅替代測量對患者重要的傷害和不良影響(如認知測試的表現，(5)沒有提供原始數據的係統綜述和其他類型的研究。
數據提取和偏差風險
審稿人(DZ, MAC, AA, RWMV, GL, KL, JED, MMA, BYH, CH和PH)獨立工作，一式兩份，使用標準化和試點測試數據收集表格，從每個合格研究中提取以下信息:(1)研究設計;(2)患者特征(年齡、性別、病情/診斷);(3)醫用大麻或大麻素的特征(產品名稱、劑量和持續時間);(4)發生不良事件的患者人數，包括所有不良事件、嚴重不良事件和因不良事件而戒斷。審查員通過討論或與第三方(DZ)進行裁決來解決分歧。我們將不良事件分類為嚴重基於在初級研究中使用的分類。為了進行比較研究，我們收集了經混雜因素調整的模型的結果(當報告時)和未經調整的模型(當未報告經調整的模型的結果時)。
當研究報告了事件的數量而不是發生不良事件的患者數量時，我們隻提取了不頻繁的事件數量(事件數量占研究參與者總數的10%以下)。對於在多個時間點報告不良事件的研究，我們提取了最長隨訪點的數據，其中至少包括納入研究的80%的患者。審查員通過討論或與第三審查員(DZ)裁決來解決分歧
評論家(DZ, MAC AA, RWMV, GL,吉隆坡,傑德,MMA,設計所,CH和PH值),獨立工作和重複,使用Cochrane-endorsed ROBINS-I工具率偏差研究的風險低,溫和,嚴重或關鍵在七個領域:(1)偏見由於混淆,(2)選擇的患者進入研究,(3)分類的幹預,(4)偏見由於偏離預期的幹預,(5)缺失的數據,(6)測量的結果和(7)選擇報告的結果。24審查員通過討論或第三方(DZ)的裁決來解決差異。在線補充附錄2提出了評估偏倚風險的附加細節。研究被認為是充分調整了混雜因素，如果它們至少調整了疼痛強度、伴隨的止痛藥、殘疾狀況、酒精使用和過去的大麻使用。當所有領域的偏倚風險都較低時，研究被評為總體偏倚風險較低;如果所有領域被評為低或中等偏倚風險，則為中等偏倚風險;當所有領域被評為低、中或嚴重偏倚風險時，存在嚴重偏倚風險;當一個或多個域被評為臨界時，存在臨界偏倚風險。
數據合成
在這篇綜述中，我們綜合了嚴重不良事件和長期醫用大麻使用可能出現的不良事件的數據。由平行的BMJ快速推薦指南小組確定為重要的，這些患者重要的結果包括精神和認知不良事件，傷害和事故，依賴和戒斷。初步研究中報告的所有其他不良事件的數據可在一個開放獲取數據庫(https://osf.io/ut36z/)．25我們將不良事件分類為嚴重基於在初級研究中使用的分類。
不良事件報告為二元結果。在比較研究中，如果可能，我們提出了風險差異和相關的95% ci。由於隻有兩項符合條件的比較研究，每項研究的比較對象都不同，因此我們沒有進行meta分析。對於單臂研究，我們首先應用Freeman-Tukey型反正弦平方根變換來穩定方差，從而彙總發生相關不良事件的患者比例。如果沒有這種轉換，非常高或非常低的流行率估計可能產生包含低於0%或高於100%值的置信區間。所有的meta分析都使用了DerSimonian-Laird隨機效應模型，這是保守的，因為它們考慮了研究內和研究間的變異性。代謝途徑我們還使用固定效應模型彙集了所有的效應估計作為敏感性分析。我們通過對森林圖的目視檢查和tau平方(τ)的計算來評估所有集合估計的異質性2因為一些異質性的統計檢驗(I2和科克倫的Q)可能會在樣本量大、因此ci窄的情況下產生誤導。29τ的較高值2,我2和Cochrane 's Q表示較高的統計異質性。對於報告了全因不良事件估計和那些被認為與大麻使用潛在相關的研究，我們優先綜合了所有不良事件的結果。
對於我們觀察到的高臨床異質性的分析(即個體研究估計的實質性差異和ci的最小重疊)，我們敘述了結果。
在與平行的BMJ快速推薦指南小組的協商中，我們還預先指定了6個亞組假設來解釋研究之間的異質性:(1)研究設計(縱向vs橫斷麵)，(2)藥用大麻的類型，(3)癌症vs非癌症疼痛，(4)兒童vs成人，(5)藥用大麻使用時間(短於或長於各研究隨訪的中位數時間)和(6)偏倚風險(低/中度vs嚴重/危重)。我們還進行了兩項事後亞組分析:(1)隨訪持續時間(比各研究隨訪的中位數持續時間短或長)和(2)選擇偏倚(選擇偏倚風險中等、嚴重或嚴重的研究vs選擇偏倚風險較低的研究)。我們預計，報告較短時間使用醫用大麻的研究、橫斷麵研究、針對癌症患者的研究、包括成人的研究、積極比較者的研究、存在高偏倚風險的研究將報告較少的不良事件。我們預計，在中度、嚴重或嚴重的選擇偏差風險的研究中，包括普遍的大麻使用者(即，在研究開始前使用醫用大麻的人)，或在試驗前有過一段適應期或臨床試驗，在試驗期間，出現不良事件或發現醫用大麻無法忍受的患者可以停止使用，將報告較少的不良事件，因為醫用大麻的流行可能代表了自我選擇對大麻耐受的人群。我們對相互作用進行了測試，以確定分組之間是否存在顯著差異。我們評估了顯著亞組效應的可信度(相互作用檢驗p<0.05)使用已發表的標準。30 31
我們使用R中的“meta”包(V.3.5.1, R統計計算基礎)執行所有分析。32
確定性的證據
我們使用推薦、評估、發展和評估(GRADE)的方法來評估證據的確定性。33 34根據使用ROBINS-I工具的GRADE指導，證據從高確定性開始，當大部分證據來自偏倚風險中等的研究時，降低一級;當大部分證據來自偏倚風險較高的研究時，降低二級;當大部分證據來自偏倚風險臨界的研究時，降低三級。33此外，如果研究中評估的人群、幹預措施或不良事件沒有反映感興趣的人群、幹預措施或不良事件，則我們還考慮了由於間接性而產生的潛在局限性;如果研究結果中存在重要的無法解釋的差異，則不一致;如果ci的上界和下界表明不良事件發生率顯著不同，則不精確。為了評估所有不良事件結果的不一致性和不準確性，基於指南小組的反饋，我們認為所有不良證據流行率的20%差異是患者重要的;導致停藥的不良事件、嚴重不良事件和精神、認知、戒斷和依賴、傷害的差異為10%;還有3%的潛在致命不良事件，如自殺和機動車事故。我們遵循GRADE指導來交流我們的發現。35指南小組成員解釋了不良事件的嚴重程度，並決定觀察到的不良事件發生率是否足以影響患者使用醫用大麻或大麻素治療慢性疼痛的決定。
結果
描述的研究
一項研究以德語發表，其餘的用英語發表。研究包括12143名患有慢性疼痛的成年人，中位數為100名(IQR 34-361)參與者(表1)．大多數研究(30/39;76.9%)為縱向設計。18項(46.2%)研究在西歐進行，14項(35.9%)在北美進行，6項(15.4%)在以色列進行，2項(5.1%)在英國進行。10項研究(25.6%)由工業單獨或工業與政府和機構基金聯合資助;其餘的由政府、機構或非營利組織資助(n=9;23.1%)，未獲得資金(n=3;7.7%)或沒有報告資金信息(n=17;43.6%)。
30項研究(76.9%)報道了慢性非癌症疼痛患者，8項(n=20.5%)報道了混合癌症和非癌症慢性疼痛患者，1項(2.6%)報道了慢性癌症疼痛患者。所有的研究都是針對成年人的。16項研究報告了混合類型的草本大麻(例如，用於吸煙、蒸發和攝入的芽、大麻煙、油、提取物、可食用物)，9項研究了棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)， 4項研究了納比ximols和dronabinol, 2項研究了納比酮，1項研究了Trokie含片和提取物，4項研究沒有報告所使用的醫用大麻的類型。大麻草藥、含片、提取物和納比昔醇是CBD和四氫大麻酚的混合產品，而納比酮和德納比醇隻含有四氫大麻酚。一項研究分別報告了三種藥用大麻(嗎啡醇、萘比昔醇和混合草藥)。醫用大麻使用的中位數持續時間為24周(IQR為12.0-33.8周)。兩項研究進行了比較:一項研究比較了納比隆和加巴噴丁，另一項研究比較了草藥大麻和標準治療。40 49研究共報告了525個獨特的不良事件。
偏見的風險
在線補充附錄5提出納入研究的偏倚風險。除了兩項研究的比較結果，我們對所有結果進行了偏倚的臨界風險評級，40 49它們被評為嚴重和中度偏誤風險。所有研究的主要局限性是由於缺乏對照組或對混雜因素調整不足，對潛在混雜的控製不足。三分之一的研究被評為具有嚴重的選擇偏倚風險，主要是因為它們包括醫用大麻的普遍使用者。這類研究可能低估了不良事件的發生率，因為出現不良事件的患者更有可能早期停用醫用大麻。這類研究還可能包括可能在開始時就存在的、與醫用大麻使用無關的不良事件。
所有的不良事件
20項縱向研究和2項橫斷麵研究，包括4108例患者，報道了發生一項或多項不良事件的患者數量。37-44 47 48 55 57-61 63 65 66 70 71 747項研究報告了PEA, 5項研究了混合草藥大麻，3項研究了納比隆和納比昔醇，2項研究了嗎啡醇，1項研究了提取物和Trokie含片。醫用大麻使用的中位數持續時間為24周(IQR 12-32)。我們觀察到大量無法解釋的異質性，因此對結果進行了描述性總結(表2；在線補充附錄6-9)．不良事件發生率介於0%至92.1%之間。服用大麻少於24周(大麻的中位數持續時間)的研究報告的不良事件通常比服用超過24周的研究報告的要少。使用PEA的患者無不良事件發生。由於存在偏見和不一致的風險，證據總體上非常不確定。
一項研究表明，與加巴噴丁相比，納比隆可能降低不良事件的風險(−13.1%;95% CI−26.2%至0%)，但由於存在偏差和不精確的風險，證據的確定性非常低(表3)．
導致停藥的不良事件
20項縱向研究，包括6509名患者，報告了因不良事件停止使用醫用大麻或大麻素的患者數量。38 40 42-45 47-50 53 55 57 58 60 63 64 66 71 748項研究報告了PEA, 4項研究報告了混合草藥大麻，3項研究報告了納比昔醇，2項研究報告了納比酮，各有一項研究報告了膦大麻醇及其提取物，還有一項研究沒有報告病人使用的醫用大麻的類型。大麻使用的中位持續時間為24周(IQR為8.6-32)。我們觀察到大量無法解釋的異質性，因此對結果進行了描述性總結(在線補充附錄10-12)．因不良事件而停藥的發生率介於0%至27.0%之間。使用大麻少於24周的研究報告的停藥情況通常比超過24周的研究報告的少。使用PEA的患者無不良事件發生。由於存在偏見和不一致的風險，證據總體上非常不確定。
一項研究表明，與不使用大麻的標準護理相比，草本大麻可能會增加不良事件導致停藥的風險(4.7%;95%置信區間1.8%至7.5%)。另一項研究表明，與加巴噴丁相比，納比隆可降低導致停藥的不良事件風險(−9.4%;95% CI−18.5% ~−0.2%)。由於存在偏差和不精確的風險，證據的確定性低到非常低。
嚴重不良事件
22項縱向研究和2項橫斷麵研究，包括4273名患者，報道了發生一個或多個嚴重不良事件的患者數量。36-38 40-44 47 49 50 53 55-61 63 66 71 72 748項研究報告了混合草藥大麻，8項研究了PEA, 2項研究了納比龍和納比昔醇，各有一項研究了膦大麻醇、提取物和特羅基含片，還有一項研究沒有報告所使用的大麻的類型。醫用大麻或大麻素使用的中位持續時間為24周(IQR 12-32)，很少有患者出現嚴重不良事件(1.2%;95% CI 0.1% ~ 3.1%;我2= 91%) (圖2) (在線補充附錄13-15)．盡管嚴重的不良事件始終不常見(可信度低)，但在不同類型的醫用大麻中存在統計學上顯著的亞組效應。由於存在嚴重的偏見風險，證據的確定性總體上非常低。
按醫用大麻類型分層的嚴重不良事件元分析的森林圖。NR,不報道。
一項研究表明，與不使用大麻的標準護理相比，使用草藥大麻可能對嚴重不良事件的風險幾乎沒有影響(1.5%;95% CI−8.3% ~ 20.2%)。另一項研究發現，使用納比隆和加巴噴丁在發生嚴重不良事件的風險上可能幾乎沒有差別。由於存在偏差和不精確的風險，這兩項研究的證據確定性都很低。
精神的不良事件
11項縱向研究和2項橫斷麵研究，包括6600名患者，報告了任何精神不良事件，包括精神障礙、自殺、自殺念頭、抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、偏執、焦慮和快感(在線補充附錄16-25)．36-38 44 48 49 61 64 68 69 71五項研究報告了混合草藥大麻，四項研究了納比昔醇，一項研究分別報告了膦大麻醇、納比隆和混合類型，還有一項研究沒有具體說明醫用大麻的類型。各研究中大麻使用的中位數持續時間為52周(IQR 20-52)。大約七分之一的醫用大麻使用者經曆過一種或多種精神障礙或不良事件(13.5%;95%可信區間2.6% ~ 30.6%;我2= 98%)。最常發生的精神不良事件是偏執狂(5.6%;9% CI 0% ~ 19.2%;我2=85%)和焦慮(7.4%;95% CI 0% ~ 26.9%;我2= 99%)。由於存在偏見、不一致(精神障礙和偏執狂)和不精確(精神障礙、偏執狂和焦慮)的風險，證據的確定性非常低。
一項研究表明，與不使用大麻的標準治療相比，草藥大麻可能會導致輕微到中度的精神障礙、狂躁、幻覺、抑鬱、偏執、焦慮和興奮的風險增加，並降低自殺和妄想的風險，盡管由於偏見和不精確的風險，證據的確定性很低到非常低。
認知和注意力不良事件
11項縱向研究，包括6257名患者，報道了認知不良事件，包括記憶障礙、意識混亂、定向障礙和注意力障礙(在線補充附錄26-29)．36-38 44 48 49 61 64 68 69 71五項研究報告了草本大麻，三項研究了納比昔醇，三項研究了混合類型的大麻，以及一項研究了杜那比諾和納比隆。大麻使用的中位持續時間為52周(IQR 24-52)。認知不良事件的發生率為1.6%(95%可信區間0.6% - 3.0%;我2=88%)定向障礙至5.3%(95%可信區間2.1%至9.6%;我2=96%)的記憶障礙。由於存在偏差的風險，證據的確定性很低。
一項研究表明，與不使用大麻的標準治療相比，草藥大麻可能會略微增加記憶障礙和注意力障礙的風險，但會降低混淆的風險，盡管由於存在偏見和不精確的風險，證據的確定性很低，甚至非常低。
事故和傷害
一項包括431名患者的縱向研究報告了使用混合草藥大麻52周的患者的事故和傷害(在線補充附錄30和31)．49這項研究表明，用於醫療目的的草藥大麻可能會略微增加機動車輛事故的風險(0.5%;95% CI−0.4%至1.4%)，但可能不會增加跌倒風險(0%;95% CI−2.8% ~ 2.9%)。由於存在偏見的風險，證據的確定性較低。
依賴和戒斷
四項縱向研究和一項橫斷麵研究，包括2248名患者，報告了與依賴相關的不良事件，包括依賴(一項研究報告了基於未明確標準的“濫用”，一項研究報告了使用《酒精使用障礙和相關殘疾訪談時間表-精神障礙診斷和統計手冊第四版》，75一項研究報告了使用酒精、吸煙和物質接觸篩查測試的“依賴性”，76戒斷症狀(定義為一種或中等或嚴重的戒斷症狀，包括睡眠困難、焦慮、易怒和食欲障礙)和戒斷綜合症(兩項研究使用了不明確的標準)(在線補充附錄32-34)．49 54 57 68 71兩項研究報告了草藥大麻，一項研究分別是納比昔醇和納比酮，另一項研究沒有具體說明患者使用的醫用大麻的類型。隨訪時間為12至52周。依賴性的彙總患病率為4.4%(95%可信區間0.0% ~ 19.9%;我2=99%)和2.1%(95%可信區間0%至8.2%;我2=89%)用於戒斷綜合症;然而，戒斷症狀更為常見(67.8%;95% CI 64.1%至71.4%)。證據的確定性非常低，原因是存在偏見、不一致、不精確(對依賴而言)的風險，以及由於研究中定義的模糊而導致的間接，這些研究排除了對依賴、成癮、戒斷症狀和戒斷綜合症之間的確信區分。
一項研究表明，與標準治療相比，草本大麻可能會略微增加戒斷綜合症的風險(0.5%;95% CI−0.4% ~ 1.4%)，但由於存在偏倚風險，證據的確定性較低。
討論
主要發現
我們的係統綜述和meta分析表明，在使用醫用大麻或大麻素的慢性疼痛患者中，不良事件很常見，約四分之一的人至少經曆過一次不良事件——盡管證據的確定性很低，不良事件的真實流行率可能有很大不同。相比之下，嚴重不良事件、導致停藥的不良事件、認知不良事件、事故和傷害、依賴和戒斷綜合征較少。我們比較了<24周和≥24周的大麻使用研究，發現隨訪時間較長的研究報告的不良事件更多。這可能是由於長時間接觸增加了耐受性(過敏反應)，需要增加劑量，從而增加了危害的風險。與醫用大麻的其他配方相比，PEA可能導致最少的不良事件。盡管與醫用大麻相關的不良事件似乎很常見，但很少有患者因不良事件而停止使用，這表明大多數不良事件是短暫的，並且/或被感知到的好處所抵消。
我們的綜述是對來自非隨機研究的證據的最全麵的綜述，這些研究涉及慢性疼痛患者使用醫用大麻或大麻素的不良事件。雖然之前的幾篇綜述總結了隨機試驗中報道的藥用大麻短期和常見不良事件的證據，如口腔不適、頭暈和頭痛，但我們的綜述關注的是嚴重和罕見的不良事件——選擇這些不良事件是由一個包括患者、臨床醫生和方法學家在內的小組和非隨機研究決定的，它通常對大量患者進行較長時間的跟蹤，從而可能檢測到不常見的不良事件或與長時間使用大麻有關的不良事件。77 - 81一項對隨機對照試驗證據的平行係統回顧發現，沒有證據表明醫用大麻的長期危害，因為沒有一個合格的試驗跟蹤患者超過5.5個月。11此前發表的一篇綜述中，包括了2007年之前的非隨機研究，包括了探索醫用大麻的任何適應症(不包括合成大麻素)的研究，其中隻有兩名研究對象患有慢性疼痛。12本綜述未綜合非隨機化研究的不良事件數據。12與之前的評論不同，我們隻關注用於慢性疼痛的醫用大麻，而排除了娛樂性大麻，因為娛樂性大麻通常比醫用大麻含有更高濃度的四氫大麻酚。我們將重點放在慢性疼痛上，因為這類患者可能易受不同不良事件的影響。例如，抑鬱和焦慮是慢性疼痛的常見合並症，大麻可能會加劇這種情況。15 - 17日
優勢和局限性
這一係統綜述和薈萃分析的優勢包括對非隨機研究的全麵搜索、明確的合格標準、研究篩選和收集兩份數據以提高可靠性，以及使用GRADE方法評估證據的確定性。
我們的綜述受到大多數研究的非比較性設計的限製，這排除了關於可歸因於醫用大麻或大麻素的不良事件的比例，以及與其他疼痛管理選項相比，醫用大麻可能增加或減少不良事件風險的程度的有信心的推斷。盡管不良事件在醫用大麻使用者中很常見，但慢性疼痛的其他治療方案，特別是阿片類藥物，可能與更多(和更嚴重的)不良事件有關。82部分由於大多數研究的非比較性設計，我們審查的幾乎所有結果都存在嚴重或嚴重的混淆和辛普森悖論的偏差風險，83要麼是因為沒有對照組，要麼是因為對重要混雜因素調整不足。此外，三分之一的研究存在選擇偏倚的高風險，主要是因為它們包括了普遍的大麻使用者。在這類研究中，不良事件的發生率可能被低估。我們的綜述提供了有限的證據證明醫用大麻在使用1年後的危害，因為大多數研究報告的不良事件在隨訪不到1年。
我們觀察到許多相關不良事件存在一些不一致，所有導致停藥的不良事件和不良事件也存在大量不一致。當我們觀察到重要的不一致時，我們降低了證據的確定性，我們沒有從所有不良事件和因嚴重不一致導致停藥的不良事件的元分析中提出估計。此外，一些分析包含的研究或參與者太少，因此估計不精確。
39項研究中有16項報告了草藥醫用大麻，其中一些是通過吸煙或蒸發的方式攝入的，可能與其他配方的醫用大麻相比與不同的不良事件(如呼吸道)有關。我們試圖根據醫用大麻的類型進行亞組分析。然而，由於不一致和/或不精確，子組的結果缺乏可信度。
如果不良事件輕微，臨床醫生和患者可能更傾向於使用醫用大麻或大麻素來緩解疼痛;然而，關於不良事件是否是短暫的、危及生命的，或者它們影響生活質量的程度的證據是有限的。雖然超過一半的研究報告了嚴重不良事件的比例，但確定嚴重程度的標準很少報道。所有納入的研究都沒有報道患者發生不良事件的持續時間。此外，大多數初步研究沒有報告不良事件確定方法的充分細節，包括定義或診斷標準。例如，報告戒斷綜合症的兩項研究沒有提供診斷標準。49 57然而，《精神障礙診斷和統計手冊》第五版(DSM-5)要求在停止使用大麻的一周內出現7種脫癮症狀中的3種以上，以滿足對大麻脫癮綜合征的診斷。84因此，使用醫用大麻的慢性疼痛患者更有可能出現脫癮症狀，而不是脫癮綜合征，這是合理的。
雖然兒童和青少年約占所有慢性疼痛患者的15%，但我們沒有發現任何證據表明醫用大麻對這一人群的危害。85因此，我們的研究結果在多大程度上可推廣到兒科人群尚不確定。盡管有證據表明，青少年時期使用大麻與急性精神病，特別是急性精神病的風險增加有關，86這類研究的重點是娛樂性大麻的使用，其中四氫大麻酚的含量高於通常在醫療製劑中看到的四氫大麻酚。此外，我們回顧的研究中包含的慢性疼痛患者群體可能不能代表所有的慢性疼痛患者——尤其是引起慢性疼痛的罕見疾病。
我們使用DerSimonian和Laird方法進行meta分析。27然而，越來越多的證據表明，這個模型有重要的局限性，可以用其他模型來解決87-盡管在比例和患病率的元分析中，這些模型的表現證據有限。
最後，當研究沒有明確報告我們小組成員感興趣的不良事件時，我們從meta分析中排除了這些研究。如果相關不良事件在未報告的研究中未被觀察到，這可能高估了不良事件的發生率。然而，這是不可能確認的，因為各研究不良事件數據的收集和報告方法是不同的(例如，主動監測vs被動監測;收集特定不良事件與所有不良事件的數據)，並在研究報告中描述得很差。
影響
我們的係統回顧和薈萃分析表明，關於醫用大麻或大麻素長期和嚴重危害的證據不足，這一問題對考慮使用這種治療慢性疼痛的治療方案的患者和臨床醫生具有重要意義。雖然有證據表明，在使用醫用大麻治療慢性疼痛的患者中，不良事件很常見，但嚴重的不良事件似乎不太常見，這表明醫用大麻或大麻素的潛在益處(盡管不大)可能超過對一些患者的潛在危害。11日18
考慮使用醫用大麻的臨床醫生和患者應該意識到，在隨訪時間較長的研究中，報告了更多的不良事件，因此需要對患者進行長期隨訪，並重新評估疼痛治療方案。我們的發現對醫用大麻的選擇也有影響。例如，我們發現，在所有研究中，PEA始終與很少或沒有不良事件相關，盡管關於PEA有效性的證據有限。11
我們發現，將醫用大麻或大麻素與其他止痛選擇進行比較的證據非常有限。其他藥物治療慢性疼痛，如加巴噴丁類藥物，抗抑鬱藥和阿片類藥物，可能與更多(和更嚴重的)不良事件有關。88 - 90為了指導患者和臨床醫生決定是否使用醫用大麻治療慢性疼痛，未來的研究應該比較醫用大麻和大麻素與其他疼痛管理選項(包括阿片類藥物)的危害，理想情況是使用1年以上，並根據混雜因素調整結果。
我們的綜述強調了在非隨機化研究中對不良事件報告進行標準化的必要性，因為此類研究是關於長期和不常發生的危害的重要數據來源。為了提高不良事件數據的可解釋性，未來的研究還應報告不良事件的持續時間和嚴重程度，以及不良事件是否危及生命，因為這些因素對患者的決定至關重要。
我們係統綜述的一個有價值的結果是一個開放的數據庫，其中包括迄今為止在醫用大麻或大麻素治療慢性疼痛的非隨機研究中報告的500多個獨特不良事件，並有相應的偏倚風險評估(https://osf.io/ut36z/)．該數據庫由經過培訓和校準的數據提取人員編製，一式兩份，免費提供給有興趣進一步分析不同類型不良事件流行率的人，或有興趣擴大數據庫以包括使用醫用大麻或大麻素用於其他適應症的患者的不良事件的人。
結論
我們的係統回顧和薈萃分析發現，非常低的確定性證據表明，不良事件在使用醫用大麻或大麻素的慢性疼痛患者中很常見，但嚴重不良事件、導致停藥的不良事件、認知不良事件、機動車事故、跌倒和依賴和戒斷綜合征不太常見。我們還發現了非常低的確定性證據，表明較長的使用時間與更多的不良事件相關，而且與其他類型的醫用大麻相比，PEA可能很少或沒有不良事件。未來的研究應將醫用大麻和大麻素的不良事件風險與包括阿片類藥物在內的其他疼痛管理方案進行比較，並對潛在的混雜因素進行調整。
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得:https://osf.io/ut36z/
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
不適用。
致謝
我們感謝快速推薦小組成員就所關注不良事件的選擇提供的批評性反饋。我們感謝James MacKillop博士在我們綜述中包括的研究中對有問題的大麻使用、濫用、依賴和戒斷綜合征的解釋方麵的指導。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@muneebahmed1a、@ThomasAgoritsas @JasonWBusse
貢獻者JWB和TA提出了這個想法。RC設計並進行了這次搜索。DZ、MAC、AA、RWMV、GL、KL、JED、MMA、BYH、CH和PH篩選檢索記錄，提取數據，評估符合條件研究的偏倚風險。DZ進行了所有的分析。DZ、JWB和TA對數據進行了解釋。DZ撰寫了手稿的初稿。JWB和TA對手稿進行了嚴格的修改。所有作者審閱並批準了最終版本。DZ和JWB是保證人。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
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