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摘要
客觀的準確估計非囊性纖維化(非cf)支氣管擴張成人患者中非結核分枝杆菌(NTM)的全球流行率，並確定2006 - 2021年臨床患者中NTM種類和亞種的比例。
設計使用係統評審和薈萃分析指南的首選報告項目進行係統評審和薈萃分析。
數據源研究人員搜索了Medline、Embase、Cochrane圖書館和Web of Science在2006年至2021年間發表的文章。
選擇研究的資格標準我們納入了所有不受語言限製的前瞻性或回顧性研究，所有患者均為非cf型支氣管擴張的成人(≥18歲)。這些研究估計了NTM患病率的效應量，樣本量≥40，患者在2006年及之後注冊。
數據提取與合成兩位審稿人分別對標題、摘要和全文進行了篩選。相關信息被提取並整理成表格。采用Cochrane協作網工具評估偏倚風險。采用R統計軟件V.3.6.3進行meta分析，采用95%置信區間的隨機效應模型。我2計算指數和Q統計值以評估異質性，並進行混合效應元回歸分析以確定異質性來源。采用夏皮羅-威爾克正態性檢驗方法測定了野生植物NTM亞種的比例。
結果在2014年的所有研究中，有24項符合納入標準。其中，14項被確定為隨機對照研究，並納入精確估計。據估計，從2006年到2021年，全球非cf型支氣管擴張成人中NTM的患病率約為10%，主要由於地理位置的不同，差異很大。鳥型分支杆菌複合體是最常見的亞種，其次是分枝杆菌simiae而且分枝杆菌gordonae．
結論NTM在非cf型支氣管擴張成人中的患病率一直在上升，近年來最常見的亞種發生了很大變化。應在許多國家和區域進行更多的隊列研究，以便今後進行估計。
普洛斯彼羅注冊號CRD42020168473。
- 細菌學
- 流行病學
- 微生物學
- 呼吸道感染
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究根據係統回顧和薈萃分析指南首選報告項目係統回顧了過去16年的數據，並使用Cochrane協作網的工具評估偏倚風險。
導致高估的因素，如來自支氣管擴張醫療/轉診/注冊中心的臨床數據，在薈萃分析中被考慮。
探討了非結核分枝杆菌亞種在臨床應用中的意義。
由於選擇標準嚴格，本研究不得不排除大量數據，導致來自非洲和美洲的數據有限。
對於分子PCR方法，隻有一項研究符合條件，樣本量有限，不可能對檢測方法進行比較。
簡介
近年來，非囊性纖維化(non-CF)支氣管擴張的患病率急劇上升，是繼哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之後的第三大常見呼吸道疾病。1 - 3非cf支氣管擴張患者的氣道長期被各種病理微生物定植，如酵母、絲狀真菌和非結核分枝杆菌(NTM)。4目前，人們普遍認為非cf型支氣管擴張與NTM感染是相互關聯的，5在複雜的臨床背景下，NTM作為機會致病菌引起人類疾病，6 7如慢性阻塞性肺病或CF。8包括年齡、性別、吸煙、艾滋病毒感染和潛在健康狀況在內的若幹因素與NTM感染的易感性有關。9 - 11由於免疫缺陷情況，艾滋病毒感染者特別容易感染NTM。9宿主因素，如吸煙，被認為是NTM感染易感性的重要決定因素。10除80歲以上人群外，NTM肺部疾病的最高流行年齡為50歲婦女和70歲男子12；而NTM很少在非cf支氣管擴張的兒童和青少年中分離，13尤其是15歲以下的孩子。14因此，本研究隻關注NTM在成人中的患病率。在這些因素中，伴隨支氣管擴張可能是與NTM感染相關的最強因素。15因此，盡管人們對NTM感染的機製及其對臨床結果的影響還不甚了解，16假設NTM感染可能導致支氣管擴張。5
NTM在非cf型支氣管擴張人群中的患病率在各研究中差異很大，11日17日至19日一些研究中對非cf型支氣管擴張的成人NTM患病率可能被高估了，因為數據來自支氣管擴張醫療/轉診/注冊中心，這些中心對呼吸道分泌物中的NTM進行常規篩查。11與此同時，世界各地的研究發現，NTM物種之間存在巨大的地理差異，20 21這也可能解釋了NTM肺部疾病患病率的可變性。氣候、地質分布和區域差異等地理因素可能影響NTM活動，但其潛在機製尚不清楚。22此外,樣本大小,23檢測方法24和研究設計25也可能導致這些變化。此外,分枝杆菌kansasii，分枝杆菌szulgai而且分枝杆菌malmoense在大多數患者中被認為是病原體，而分枝杆菌gordonae，分枝杆菌土而且分枝杆菌fortuitum它們的毒性較低，通常被認為是汙染物而不是病原體。26日27日因此，確定非cf型支氣管擴張患者中NTM亞種的患病率對了解NTM在疾病中的作用具有重要意義，並可指導臨床治療，盡早處理微生物，改善患者預後。
多項研究發現，近年來NTM的分離率不斷提高，這可能與檢測方法的進步有關。28 - 30楚等2014年NTM患病率為9.3%，23而且膿腫分枝杆菌而且鳥型分支杆菌複合體(MAC)是兩個最常見的NTM亞種。然而，本研究的所有臨床數據都是在2006年之前收集的，不能反映近期的趨勢。因此，為了更好地理解非cf型支氣管擴張的發病機製，有必要更新對2006年以後全球NTM患病率的估計。在此，我們旨在確定2006 - 2021年非cf支氣管擴張成人中NTM的全球患病率，探索NTM肺部疾病患病率異質性的可能來源，並確定NTM亞種在臨床實踐中的意義。
方法
我們從2006年到2021年，根據係統回顧和meta分析指南首選報告項目(PRISMA-P檢查表2020;在線補充文件1)，31並對NTM的全球流行率及其亞種比例進行了薈萃分析。
搜索策略和選擇標準
我們搜索了Medline、Embase、Cochrane圖書館和Web of Science上2006年至2021年12月發表的文章，使用關鍵詞“非結核分枝杆菌*”、“NTM”、“非結核分枝杆菌*”、“非典型分枝杆菌*”、“支氣管擴張”、“痰液”、“微生物組”、“支氣管*”和“Kartagener*”。數據庫的搜索不受語言限製(在線補充文件2表S1)。我們還回顧了選定文章引用的參考文獻，以確定滿足納入標準的其他研究。兩位研究員(YZ和WM)搜索標題和摘要，並根據納入標準選擇文章;在第三方審稿人(SWW)的幫助下，以協商一致的方式解決了任何差異。
我們納入了所有符合以下標準的觀察性研究:(1)前瞻性或回顧性研究;(2)對作者定義的非cf型支氣管擴張成人(≥18歲)的研究;(3)估計NTM流行影響量的研究;(4)樣本量≥40;(五)2006年及以後的臨床患者或絕大多數臨床患者;(6) 2021年之前出版。我們排除了以下研究:(1)它隻描述了與支氣管擴張無關的NTM數據;(2)重複研究或記錄或未計算支氣管擴張患者中NTM的患病率;(3)參與者包括CF;(4) NTM和結核分枝杆菌同時培養; or (5) case reports, commentary or review articles.
數據提取
數據由兩位審稿人(YZ和WM)使用標準協議獨立提取，並通過與第三位研究者(SWW)協商解決差異。提取納入研究的以下信息:(1)第一作者的姓氏、發表年份、研究人口的國家;(2)學習時間;(3)樣本大小;(4)患者平均年齡;(5)數據來源;(6)隊列研究設計，無論是回顧性的還是前瞻性的;(7)痰液或支氣管鏡標本等標本來源;(8) NTM試驗的實驗室方法;(9) NTM陽性的定義; and (10) infection rate of NTM in adults with non-CF bronchiectasis with the classification of NTM. For missing information, we communicated with the authors; if the information was unavailable after communications, this study was excluded. Two reviewers (YZ and WM) evaluated the risk of bias in individual studies following the Cochrane Collaboration’s tool.32
定量分析
Software Statistics V.3.6.3用於統計分析。采用95% CI的隨機效應模型，因為我們包括觀察性研究和假設的高研究異質性。我的2指數和Q統計量用於評價研究的異質性。使用r中的Shapiro-Wilk正態檢驗對NTM陽性患者的原始流行率進行正態檢驗。檢驗結果確定原始流行率在合並前是否需要轉換，而偏倚評估的風險則確定是否應排除一項研究進行敏感性分析。采用混合效應薈萃回歸分析，以確定可能的異質性來源。建議的調節變量包括NTM標本檢查方法(MBC vs . PCR)、研究設計(前瞻性vs .回顧性)、樣本量(分類變量和連續變量)和參與者的地理位置。p值小於0.1被定義為具有統計學意義。在meta回歸分析結果的基礎上，通過已證實的調節變量分層研究進行亞組分析。最後，對最後納入的研究中報告的每個NTM亞種的流行情況進行了調查。
患者和公眾的參與
沒有患者或公眾直接參與到這次審查中。
結果
合資格研究的特點
係統的審查產生了2014年的文章。在剔除了不符合納入標準的重複文獻和文章後，共有24項獨立研究，包括26 944例非cf型支氣管擴張患者納入了本係統綜述和meta分析(圖1)。24項研究的特點總結如下(在線補充文件2表S2)。
係統評審和元分析(PRISMA)流程圖的首選報告項目。
整體效果
所有入選研究的初步分析
Shapiro-Wilk正態檢驗結果顯示，患病率不服從正態分布(W=0.857, p值=0.003)，需要在彙集前進行轉化。然後對原始流行率進行Freeman-Tukey雙反正弦變換並彙總。對納入的24項研究的彙總分析顯示，NTM在非cf型支氣管擴張的成人患者中的患病率估計為13.76%(95%可信區間8.53% ~ 19.97%)(圖2)。χ的結果224項研究的異質性檢驗為99.5%，表明這些研究之間存在很大程度的差異。
森林樣地共納入24項係統綜述研究。
在選定的研究中存在過高的估計
圖2表明四項研究(Park等，33Aksamit等，17謝長廷等34和喬特等35)被視覺上識別為森林小區的離群值，其患病率(50%、36%、24%和48%)顯著高於其他研究的ci或總效應量，ci與其他研究的ci沒有或很少重疊，表明來自支氣管擴張醫療/注冊/轉診中心的研究極大地提高了NTM的估計患病率。同樣，其他四項研究的臨床數據(Amorim等，36維瑟等，29達哈等37和Metersky等38)亦來自支氣管擴張症轉診中心。Shteinberg和Aksamit認為，支氣管擴張轉診中心對NTM患病率的估計被誇大了，39 40這表明包括這八項研究不可避免地高估了NTM在非cf支氣管擴張成人中的患病率，因此應該被排除在外。在另一項研究中，隻有隨訪至少5年的患者被納入分析。18此外,誇克等在2020年的研究中，隻包括了參加非NTM支氣管擴張隊列的患者，隨後研究了NTM感染。41兩項研究中的患者都不是隨機選擇的，這也可能導致不準確的估計。因此，我們的偏見評估風險(在線補充文件2表S3)建議，在所有入選的24項研究中，應從敏感性分析中排除10項研究，以避免高估NTM的患病率。
對2006年至2021年NTM感染流行率的準確估計
基於上述分析，薈萃分析納入了14項獨立研究，以準確估計NTM在非cf支氣管擴張成人中的患病率(表1)。這些研究涵蓋了21 056例非cf型支氣管擴張患者，從2643例患者中分離出NTM。所有患者年齡均≥18歲。NTM在非cf型支氣管擴張成人中的患病率為1.0% ~ 25%。Shapiro-Wilk正態檢驗結果表明，患病率服從正態分布(W=0.877, p值=0.053)，不需要變換。我們的敏感性分析顯示，2006 - 2021年非cf型支氣管擴張成人中NTM感染的患病率為9.75%(95%可信區間5.41% - 14.09%)(圖3)。χ的結果2異質性檢驗為99.3%，表明納入的14項研究之間存在很大程度的差異。值得注意的是，這是對非cf型支氣管擴張的成人NTM感染流行率的總體估計，而不考慮潛在的健康狀況，如艾滋病毒、年齡、性別和吸煙。
為準確估計2006-2021年非cf型支氣管擴張成人NTM的全球患病率，14項研究的敏感性分析森林圖。CF,囊性纖維化;特種加工,non-tuberculous分枝杆菌。
元回歸和亞組分析
為了理解變異的機製，我們根據四個特征(表2)。我們使用R中的meta- for包進行混合方法元回歸分析2模擬=0.00%，調節因子檢驗p=0.802)，樣本量(作為連續變量，R2模擬物=0.00%，緩和劑檢驗p=0.479;作為分類變量，R2模擬物=0.00%，調節因子檢驗p=0.390)和研究設計(R2類似物=4.82%，調節因子檢驗p=0.222)不能解釋研究間的異質性。參與者的主持人地理位置解釋了14.2%的研究間方差(主持人檢驗p=0.083)。
隨後，我們進行了亞組分析，將研究分成東亞(包括中國、韓國和日本)和其他地理位置的報告。6項東亞研究的彙總NTM患病率比其他國家的8項研究高7.50%(13.87%，95%可信區間6.23%至21.52% vs 6.37%， 95%可信區間2.38至10.36%)(圖4)。的χ2檢驗發現其他國家的研究具有較好的同質性。這些分析表明，納入的14項研究之間的差異不是由於樣本量、研究類型和標本檢驗方法，而是由於地理位置。進一步研究地區差異，如氣候、土壤、水、文化，可能有助於了解非cf支氣管擴張成人NTM感染的流行病學。
按地理位置進行亞群分析的森林圖。
亞種分析
最後，我們估計了納入的14項研究中報告的非cf成人支氣管擴張患者中NTM亞種的患病率。由於在一個標本中可能識別出多個NTM亞種，我們使用被識別亞種的次數來彙總或計算比例(在線補充文件2表S4)。根據原料比例的特點確定了數據轉換的方法。在所有14項研究中，9項報告了每個NTM亞種的確診病例或標本數量(表3)。我們的研究結果表明，在我們的綜述中，最廣泛識別的NTM物種是MAC，在9項研究中報道，總比例為77.6% (95% CI為64.0%至91.1%)，其次是MACm . simiae(17.28%， 95% CI 0.00%至36.80%)和m . gordonae(10.50%， 95% CI 1.65% ~ 19.3%)。
討論
主要發現
我們的係統回顧包括最初meta分析中來自多個地理位置的24項研究，發現從2006年到2021年，NTM在非cf性支氣管擴張成人中的全球患病率為14%。然而，當10項臨床資料來源偏倚的研究被排除在meta分析之外時，這個百分比下降到10%。對NTM全球流行率的更新、準確估計具有臨床意義，在這種估計中應排除有偏倚來源的數據。5日16因此，根據現有數據，對於非cf型支氣管擴張成人NTM感染的全球流行率，最準確的估計應該是10%。
我們的亞組分析發現，在我們調查的所有四個因素中，NTM患病率在研究之間的巨大差異主要是由於地理差異，而樣本量、研究類型和檢測方法對估計的影響很小。東亞的綜合NTM患病率(13.87%，95% CI 6.23% ~ 21.52%)比地球上其他大洲(6.37%，95% CI 2.38% ~ 10.36%)高7.50% (圖4)。有趣的是，NTM在國家之間或同一大洲內，甚至在同一國家內的區域之間的流行率也有很大差異(圖3)。這種地理差異的機製仍然難以捉摸，未知因素可能導致NTM在一些國家或地區的高流行率。據推測，氣候、土壤和水等環境因素，6 - 42以及技術的地域差異43可以解釋NTM流行的地理差異。進一步研究這一地理差異可能有助於預防成人非cf型支氣管擴張患者發生NTM。
與文學
而楚等該研究的所有臨床數據都是在1990年至2006年之間，23本研究的臨床數據主要來自2006年至2021年。因此，本研究提供了非cf型支氣管擴張成人NTM患病率的最新估計。此外，在同樣的時間內，研究數量從8個增加到24個，這表明在過去15年裏，人們對非cf型支氣管擴張患者中NTM的患病率越來越感興趣。30.在不考慮來源偏差的情況下，楚等2014年的研究估計，從1990年到2006年NTM的患病率為9.3%。相比之下，我們的初步分析估計，從1990年到2006年NTM的患病率為13.76%，這表明NTM感染在非cf支氣管擴張患者中呈上升趨勢。
經過朱棣文2014年的深入分析報告等，23我們發現，從1990年到2006年NTM的患病率可能被高估了，主要是因為在本研究納入的所有8項研究中，有2項來自支氣管擴張醫療/轉診中心(Koh等, 2005;Tabarsi等, 2009)。44 45Koh等報告的NTM患病率高達30.0%。然而，在本研究中，許多患者不是支氣管擴張而是毛細支氣管炎。44Tabarsi等報告了NTM的患病率為15.2%，但這些病例可能包括耐多藥結核病。46因此，我們認為，在本研究中，隻有6項研究對估計支氣管擴張患者中NTM的患病率是有效的。據此，我們重新計算了6項有效研究中支氣管擴張患者中NTM的患病率，發現從1990年到2006年NTM的真實患病率不是9.3%，而是5% (在線補充文件2圖S1)。這項係統綜述和薈集分析估計，從2006年到2021年，NTM的全球流行率約為10% (9.75%，95% CI 5.41%至14.09%)，這表明在過去15年裏，非cf型支氣管擴張成人NTM感染的流行率呈上升趨勢。
此外,楚等從1990年到2006年，NTM最流行的三個亞種為m . 膿腫(43.2%, 95%置信區間26.6%到60.9%),MAC(25.7%, 95%置信區間12.6%到38.8%)m . kansasii(3.7%， 95% CI 0.1% ~ 7.3%)。分析發現，2006 - 2021年，NTM最流行的三個亞種為MAC (77.6%， 95% CI 64.0% ~ 91.1%)，m . simiae(17.28%， 95% CI 0.00%至36.80%)和m . gordonae(10.50%， 95% CI 1.65% ~ 19.30%)。顯然，MAC已成為過去15年裏最常見的亞種。研究其潛在機製可能有助於了解NTM感染在非cf支氣管擴張發病機製中的作用。
對研究和實踐的啟示
近年來，世界各國對非cf型支氣管擴張患者NTM感染的關注不斷增加，提示NTM可能在該疾病的發病機製中發揮重要作用。47總的來說，在所有培養陽性的患者中，隻有25%~60%符合NTM肺疾病的標準。26我們的數據顯示，在支氣管擴張患者中，高達65%甚至90%的NTM感染是MAC亞種，這與之前估計的數據相似。44 48 49一些亞種，如m . kansasii，M szulgai而且m . malmoense，被認為是致病因子，而其他的，如m . gordonae，m . 土而且m . fortuitum被認為是毒性較低的汙染物。26日27日因此，三種最流行的NTM物種轉化而來m . 膿腫、MAC和m . kansasii到MAC,m . simiae而且m . gordonae．這一轉化可能對揭示NTM在本病中的作用具有臨床意義，從而指導臨床治療，做出準確的預後。27日50然而，肺部疾病的感染診斷並不決定對NTM物種進行抗生素治療。相反，醫療團隊應該考慮使用多種抗生素的長期療程對單個患者的潛在風險和好處。51
優勢和局限性
在朱的研究中等2014年所有臨床數據均為2006年之前。相比之下，本文的臨床數據是2006年至2021年之間的。兩項研究之間沒有數據和時間重疊，因此，本研究的結果可能代表了NTM在非cf支氣管擴張成人中流行的當前趨勢。此外，本研究還考慮了來源偏倚，從而對非cf型支氣管擴張的成人NTM患病率提供了更新的、更準確的估計，這可能對指導臨床治療有重要意義。
這項研究也有一些局限性。首先，隻有一項來自非洲的研究和一項來自北美的研究符合納入標準，這表明這些大陸的數據不太具有代表性。其次，樣本量有限，因此在分析NTM感染的決定因素時，我們使用p<0.1而不是傳統的截止p<0.05來定義統計學意義。第三，檢測方法可能會顯著影響檢出率。28 - 30采用納入標準後，文獻中隻有一篇采用PCR檢測NTM種的研究，樣本量有限，無法對不同檢測方法進行種分析的比較。第四，美國胸科學會/美國傳染病學會(ATS/IDSA)聲明(2007)建議NTM陽性培養結果應至少來自兩個獨立的痰液樣本。51在本研究納入的14項研究中，有9項研究對NTM檢測方法進行了詳細描述(其中1項采用PCR)，隻有6項研究符合ATS/IDSA標準標準，5項研究未報告NTM亞種標本數量。實驗室差異可能部分解釋了NTM流行的地理差異。
值得注意的是，本文給出的百分比(約10%)是2006年至2021年非cf型支氣管擴張成人中NTM全球患病率的總體估計。根據NTM在特定國家或地區的患病率，仍需要進行回顧性和前瞻性研究，以獲得定製和準確的估計。基於本研究中提出的分析和問題，其他研究者可以補充數據，在未來提供更準確和最新的估計。
結論
我們的係統綜述和薈萃分析表明，從2006年到2021年，NTM在非cf型支氣管擴張成人中的全球患病率估計約為10%，估計患病率的主要變化主要受地理位置的影響。MAC是非cf型支氣管擴張最常見的微生物，其次為m . simiae而且m . gordonae．
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
致謝
非常感謝安吉拉·霍沃斯(Angela Haworth)好心的修訂草案。
參考文獻
腳注
推特@SmitaPakhale
YZ和WM的貢獻相當。
貢獻者YZ、SP和SWW為研究的構思和設計做出了貢獻。YZ、WM、SP和SWW對數據的獲取、數據輸入或數據分析和數據解釋做出了重大貢獻。JZ對稿件進行日常協助和專業評論。YZ, SP和SWW參與了手稿的起草和修改。所有作者已批準提交出版的最終手稿。SWW和SP是本文的擔保人。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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