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摘要
簡介嚴重皮膚不良反應(SCAR)是一組T細胞介導的超敏反應，與顯著的發病率、死亡率和住院費用相關。臨床表型包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死鬆解症(TEN)、嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物反應(DRESS)和急性全身疹性膿皰病(AGEP)。在這個澳大拉西亞、多中心、前瞻性注冊中，我們計劃檢查澳大利亞和新西蘭SCAR的臨床表現、藥物因果關係、基因組預測因子、潛在的診斷方法、治療和長期結果。
和分析方法成人和青少年SCAR患者包括SJS, TEN, DRESS, AGEP和另一種T細胞介導的超敏，廣泛性大皰性固定藥疹，將被前瞻性招募。已批準對一些地點放棄同意，以便回溯包括導致早期死亡的病例。將收集所有潛在病例的DNA。血液、水皰液和皮膚活檢取樣是可選的，並取決於患者的同意和部位容量。為進行罪犯藥物鑒定和預防，將進行基因組測試以確定人類白細胞抗原(HLA)的類型，並使用收集的外周血單個核細胞通過幹擾素-γ釋放酶聯免疫斑點法進行體外測試。將通過12個月的生活質量調查和處方和死亡率數據檢查來調查SCAR的長期結果。
道德和傳播該研究已通過奧斯汀健康人類研究倫理委員會(HREC/50791/Austin-19)的審查和批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在相關會議上發表。
試驗注冊號碼澳大利亞新西蘭臨床試驗注冊中心(ACTRN12619000241134)。
- 免疫學
- 不良事件
- 流行病學
- 預防醫學
- 臨床藥理學
- 皮膚病學
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本研究的優勢與局限性
澳大拉西亞嚴重皮膚不良反應注冊的優勢在於其前瞻性設計，允許實時收集臨床數據，標準化調查和取樣進行基因組評估和體外診斷。
可能存在選擇偏向，有利於招募成年人、病情不那麼嚴重的患者、大多數研究地點所在的大都市地區的患者以及第一語言為英語的患者。
采樣策略的一個限製是，由於成功的酶聯免疫點法需要大量的外周血單個核細胞(PBMCs)，以及由於危重疾病引起的急性出血的細胞存活率通常較差，因此需要大量的血量。許多與醫院相鄰的實驗室也不具備處理pbmc、水泡液或皮膚標本的條件，需要當天運送到專門的研究實驗室。
選擇偏差也可能影響抽樣策略，因為治療團隊可能不太願意讓兒童和危重患者負擔過重。
最後，該登記處並不是為了在整個研究期間實現完整的病例捕獲而設計的，招募目標樣本量將取決於每個站點對病例的成功識別。
簡介
嚴重皮膚不良反應(SCAR)是一組T細胞介導的超敏反應，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死鬆解症(TEN)、嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物反應(DRESS)和急性全局性發疹性膿皰病(AGEP)。1其他嚴重T細胞介導的超敏反應包括廣泛性大皰性固定藥疹(GBFDE)、藥物性肝損傷(DILI)和急性間質性腎炎(AIN)等疾病。1 2SCAR可能與發病率高、住院費用高、對專家檢查的需求增加和死亡率高有關。3 - 6盡管如此，對每種表型的臨床、基因組和藥理預測因子的理解仍然缺乏目前的實踐。此外，目前針對這些嚴重反應的治療指南建議之間缺乏一致性。
由於經常涉及多種藥物，SCAR的因果關係評估往往是複雜的。3月7雖然皮膚測試(體內)的使用越來越多，但它受到低靈敏度和安全性的限製。10 - 12在了解SCAR的潛在免疫機製和遺傳易感性方麵已經取得了進展，13為人類白細胞抗原(HLA)分型在確定特異性藥物相關反應中的作用提供了強有力的支持(如:阿巴卡韋超敏反應HLA- b *57:01，別嘌呤醇超敏反應HLA- b *58:01)。14日15然而，需要進一步的關聯研究，以利用這一知識和以前提供的路線圖。新型體外t細胞診斷用於輔助藥物因果關係評估，包括淋巴細胞轉化試驗(LTT)和幹擾素-γ酶聯免疫點(ELISpot)檢測，已經在研究環境中取得了一些成功，但其臨床效用尚未建立。12個16 - 22
SCAR的長期結局包括生活質量、疾病複發、無意的藥物再次暴露和用藥安全沒有得到很好的描述。區域臨床和SCAR DNA登記的發展將使研究人員(a)對新的和正在出現的藥物因果關係進行監測，(b)製定因果關係和表型預測規則，(c)了解最佳實踐治療方法，(d)發現預防SCAR發生的基因組預測因子，(e)改善長期結果和藥物安全。該研究附加的生物標本部分將允許研究人員評估t細胞診斷在輔助藥物因果關係中的效用。雖然在歐洲(RegiSCAR)和韓國(KoSCAR)已經成功地建立了國家SCAR登記處，23，24澳大拉西亞嚴重皮膚不良反應登記(au - scar)將是澳大拉西亞地區第一個嚴重藥物過敏登記。
和分析方法
ausc - scar是一項澳大拉西亞多中心的前瞻性皮膚不良反應登記研究，研究對象為12歲成人和青少年。參與招聘的網站包括奧斯汀健康、阿爾弗雷德健康、東方健康、彼得·麥卡勒姆癌症中心、墨爾本聖文森特醫院、莫納什健康、墨爾本皇家醫院、愛普沃思醫療保健、坎貝爾敦醫院、尼培醫院、悉尼聖文森特醫院、菲奧娜·斯坦利醫院、查爾斯·加爾德納爵士醫院、皇家布裏斯班婦女醫院、昆士蘭兒童醫院、皇家阿德萊德醫院、弗林德斯醫療中心、皇家達爾文醫院、朗塞斯頓綜合醫院和奧克蘭城市醫院。Peter Doherty感染與免疫研究所和免疫與傳染病研究所(IIID)是樣本分析的合作地點。2019年7月開始招聘，計劃在所有站點繼續招聘，直到累計人數達到n=500。
研究監督
由參與現場主要調查人員提名後，將成立5-7人組成的指導委員會。指導委員會成員將定期開會，討論計劃的方向，評估調查人員的要求，並確定任何潛在的風險或問題。指導委員會主席將是首席研究員。指導委員會的一名成員可以在任何時候退出這個角色，新成員的提名將從參與的現場主要調查人員中尋求。指導委員會在任何時候都應該至少有以下其中之一:傳染病醫生、過敏專科醫生/免疫學家和皮膚科醫生。
臨床和DNA數據庫以及研究結果是ausa - scar研究者的共同屬性，未經指導委員會的正式授權不得使用。在會議記錄、會議和/或出版物上公布結果由ausc - scar指導委員會決定。
項目開發
任何首席研究員都可以使用AUS-SCAR數據提出一個項目。該建議將送交所有調查人員，征求意見。指導委員會將(a)向提出建議的調查人員提供反饋，以及(b)項目是否獲得批準。
病人參與
雖然他們沒有參與研究設計，但將邀請患者協助確定公布結果後向患者和公眾傳播結果的最佳方法。亦可考慮將病人或消費者代表納入督導委員會。
參與者
如果(a)患者被收治或轉診到疑似有SCAR的參與站點，(b)兩名站點調查員同意納入，(c) SCAR由站點皮膚科醫生或免疫學家確認或活檢證實，以及(d) SCAR表型符合疾病特異性標準並排除了其他診斷，那麼患者將被邀請參加登記。SJS/TEN的疾病特異性標準包括廣泛的紅斑伴皮膚脫離和一個以上的水泡;如果符合資格標準和病例驗證，疑似病毒觸發的患者仍將被納入。對於GBFDE，必須有多灶、廣泛、大皰型固定藥疹，特征是複發給藥部位有明顯的大皰。DRESS和AGEP的標準概述於在線補充表1和2,分別。本文概述了研究設計和生物標本取樣時間表圖1．25
澳大拉西亞嚴重皮膚不良反應注冊研究設計概述(改編自Eldridge等25)．SCAR，嚴重的皮膚不良反應。
在項目的後期階段，擴展招募可能包括以下表型，經>50%的首席研究員和項目指導委員會批準:
AIN:需要住院和活檢證實急性腎損傷(在48小時內血清肌酐增加≥0.3 mg/dL或在7天內血清肌酐增加≥1.5倍基線或6小時內尿量<0.5 mL/kg/小時)26排除其他常見原因。非活檢證實的病例與單一牽連藥物，泌尿和外周嗜酸性粒細胞增多，急性腎損傷和解決腎髒疾病的藥物去除可以包括在內。
DILI:需要住院和活檢證實丙氨酸轉氨酶(ALT)≥5×正常上限(ULN)，或ALP≥2 ULN，或ALT≥3 ULN，膽紅素≥2 ULN。27非活檢證實的病例與單一牽連的藥物，急性肝損傷，自身免疫和其他原因排除和解決肝髒疾病藥物去除後可以包括。
FDE:皮膚科醫生確認的，明確的，圓形的，色素沉著的單個或少數斑塊在攝入藥物後在固定位置複發(因此需要出現兩次或兩次以上)。
生物標本收集和分析
第一部分:臨床數據和DNA收集
知情同意後，將從患者和醫療記錄中收集基線患者人口統計數據、病史和臨床數據(包括組織病理學和臨床攝影)，並將其輸入安全的REDCap數據庫。可酌情根據當地或國家法律獲得患者、父母/監護人或醫療決策人員的同意。一些參與機構已獲得放棄同意，以回顧性收集在獲得知情同意前死亡的患者的臨床數據。
將收集所有前瞻性入組患者的DNA:對於不同意額外采集樣本的患者，將從唾液中提取DNA;對於同意額外采集血液的患者，將從全血或外周血單個核細胞(pbmc)中提取DNA。位於澳大利亞西部珀斯的免疫和傳染病研究所(IIID)的HLA檢測過程得到了美國組織兼容性和免疫遺傳學協會(ASHI)和國家檢測當局協會(NATA)的認可。使用樣本特異性的中標記引物擴增出I類(A, B, C外顯子2和3)和II類(DQ，外顯子2和3;DRB和DPB1，外顯子2)MHC基因。對MID標記的引物進行了優化，以最小化等位基因缺失和引物偏倚。來自獨特的MID標記產品(多達96個MID)的擴增DNA產品將以等摩爾比例彙集，並使用NEBNext Ultra II文庫準備試劑盒(New England Biolabs)進行文庫準備。文庫將使用Jetseq文庫定量試劑盒(Meridian Bioscience)和安捷倫2200貼片(安捷倫)上的高靈敏度D1000屏帶進行濃度和尺寸分布的定量。標準化文庫將在Illumina MiSeq平台上使用MiSeq V3 600周期試劑盒(2X300bp讀取量)進行測序。序列將通過MID標簽和使用內部認可的HLA等位基因調用軟件管道進行分離，以最大限度地減少測序錯誤的影響。等位基因是使用最新的IMGT HLA等位基因數據庫作為等位基因參考庫。 Sample to report integrity will be tracked and checked using proprietary and accredited Laboratory Information and Management System (LIMS) and HLA analyse reporting software that performs comprehensive allele balance and contamination checks on the final dataset. Further Genome Wide Association Studies, RNA-seq and virological assessment may be performed on stored DNA samples to determine if genetic and viral variants are associated with SCAR phenotype.
第二部分:額外的生物標本收集
研究的這一部分是參與站點和患者可選．樣本需要儲存在參與地點或合作的ausc - scar地點(如果有容量的話)。所有要求的樣品必須獲得知情同意。抽樣時間表概述如下在線補充表3．
血
對於成年人，將在知情同意後采集100 - 150ml的初始血液樣本。18歲以下患者減血量20 - 50ml。恢複期隨訪將在疤痕發生後6周至12個月對自願患者進行相同量的抽血。如果無法采集到全部血液量或細胞存活率較差，則需要在兩個時間點重複抽血，但需得到持續的患者同意。
皮膚活組織檢查
在急性期和瘢痕發生後6周至12個月，可從受影響區域取3-4毫米穿孔活檢。對於一部分患者，可能要求重複活檢以進行比較研究。
皰液
對於有水泡的患者，可以將任何體積的水泡液收集到肝素化管中，用於提取pbmc。對於水泡複原的病人，可要求額外收集液體。
額外的臨床樣本
如果現場調查人員認為有潛在的臨床相關性，可收集額外的臨床樣本(如腦脊液、淋巴結抽吸物)。
樣品處理
pbmc將從血液和水泡液中分離並保存在-80°C，用於DNA提取和免疫研究，如IFN-γ釋放酶聯免疫吸附點(ELISpot)測定12，流式細胞術和替代體外診斷。在PBMC分離過程中，血漿將從血液樣本中分離出來，並保存在-80°C。皮膚活檢和臨床樣本可以儲存和處理為探索性免疫學研究。樣本將在參與地點(或根據參與地點的要求，在ausc - scar合作地點)進行處理和存儲，未經參與地點的書麵批準，不能用於ausc - scar研究。參與站點可以選擇將這些樣本用於任何他們已經獲得當地倫理批準的研究項目，而無需獲得ausc - scar研究人員的同意。多爾蒂感染和免疫研究所(簡稱IIID)在可能的情況下協助進行樣本處理。
研究的目的是
建立SCAR國家注冊製度，以確保對新出現的致病藥物進行持續監測，提高藥物警戒水平。
目的探討大洋洲SCAR的病因和流行病學。
確定預測SCAR表型的患者、藥物和臨床因素以及哪些治療可以改善結果。
確定在大洋洲使用的治療SCAR和描述患者的結果。
確定SCAR的藥物基因組學和基因組學相關性。
研究SCAR的長期影響，包括限製用藥和生活質量(QOL)的影響。
主要結果測量
繼發於抗生素或非抗生素的SCAR比例(n， %)(通過內部和外部驗證確定，使用最可能涉及的藥物)。
每種藥物的比例(n， %)。
二次結果的措施
采用潛在疾病修飾療法治療瘢痕的比例(n， %)。
每種治療類型的比例(n， %)，例如局部或全身皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、免疫調節劑(如利妥昔單抗)、抗病毒藥物(如更昔洛韋)。
每種治療類型:住院天數(天)、住院死亡率、全因死亡率(90天，12個月)、疾病複發。
用於體內/體外過敏試驗的SCAR比例(n， %)。
每種檢測方式的比例(n， %):貼片檢測、皮內檢測、體外(LTT、ELISpot等)。
皮試陽性比例(n， %)
對於每種SCAR表型:比例(n， %)與住院患者和12個月死亡率相關。
對於每種SCAR表型:與12個月內複發或藥物再次暴露相關的比例(n， %)。
與每種SCAR表型發展相關的危險因素。
患者(宿主因素)、藥物(藥理學類)、臨床(疾病因素)。
與SCAR死亡率相關的危險因素。
患者(宿主因素)、藥物(藥理學類別)、疾病(表型)。
對於每個SCAR表型和涉及的藥物:HLA I類和/或II類的基因組關聯。
體外/體外診斷在確定SCAR藥物因果關係中的應用。
SCAR的長期後遺症。
樣本大小
由於注冊研究設計，不需要樣本量計算。預計5年內的招聘人數為500人(單個機構5年內預計招聘80人)3.-考慮到在20個地點捕獲的最少病例數為35%，這段時間的推斷數字為560例)。
統計分析
使用Stata統計軟件:Release 16 (College Station, TX: StataCorp LLC.)的統計分析將由研究人員在生物統計學家的協助下進行。分類變量將總結使用頻率和百分比，並使用χ2費雪精確檢驗。連續變量將首先使用夏皮羅-威爾克檢驗評估顯著傾斜。然後將使用平均值、標準差或中位數和適當的IQR進行彙總，並使用t檢驗或Wilcoxon符號秩/Mann-Whitney U檢驗進行比較。多變量邏輯回歸模型將用於檢驗與預測特定結果的變量/因素相關的次要目標。
道德和傳播
該研究於2019年2月19日注冊，並於2019年5月獲得奧斯汀健康人類研究倫理委員會(HREC編號HREC/50791/Austin-19)的倫理批準。
計劃在招募100名患者後首次公布試點數據。包括患者的人口學特征、SCAR表型、涉及的藥物、ELISpot和HLA結果。每個參與地點的主要研究人員將被列為作者。作者身份將由項目指導委員會參照國際醫學期刊編輯委員會的準則進行指導。
這項研究項目的進一步成果計劃在各種科學論壇和期刊上發表和/或發表。提出的數據將探討在澳大利亞的SCAR流行病學，藥物因果關係，基因組預測，診斷工具和潛在的治療。
倫理語句
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致謝
EJP報告來自國立衛生研究院的R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565)和來自澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會的額外資金。她是IIID Pty有限公司的聯合董事，該公司擁有阿巴卡韋超敏性HLA-B*57:01檢測專利，並擁有一項與診斷藥物反應與嗜酸性粒細胞增多症和全身症狀相關的人類白細胞抗原a *32:01檢測專利，該專利沒有任何經濟報酬，且與提交的工作沒有直接關係。EJP從UpToDate收取谘詢費和版稅，從Janssen、AstraZeneca、Regeneron、Verve和Biocryst收取谘詢費。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@AnaCopaescu, @TrubianoJason
貢獻者FJ是項目經理和通訊作者，負責提供該研究的中央運營監督。JT、EJP、JY、MSYG、WT、CZ、DG和CK參與了研究的初步設計和方案的起草。FJ、MSYG、EM、SV、KC、NEH、AA、A-MC、JFDL、CZ、DG、HC、AD、JK、CK、FT、SB、JY、WT、WS、AC、TA、AL、JB、LM、AKA、EJP和JT對研究設計和手稿的實質性修訂做出了貢獻。JT是協調的首席研究員，為這項研究提供全麵的責任。所有作者已閱讀並批準最終稿。
資金這項研究由澳大利亞過敏和免疫學基金會(AIFA)和墨爾本大學醫學、牙科和健康科學學院資助(不適用撥款編號)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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