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摘要
簡介肺癌是中國和世界範圍內最常見的惡性腫瘤和癌症相關死亡的主要原因，手術仍然是早期非小細胞肺癌(NSCLC)的首選治療方法。淋巴結轉移的模式被發現具有潛在的肺葉特異性，因此，肺葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)被認為是治療早期NSCLC的一種係統淋巴結清掃術(SLND)的替代方法。
和分析方法葉特異性淋巴結清掃試驗是一項單機構、隨機、雙盲和平行對照試驗，旨在研究L-SLND在臨床診斷為有磨玻璃影成分(≥50%)的IA1-2期NSCLC中的可行性。術中手術組織冰凍切片檢查證實了NSCLC的組織學類型。我們假設L-SLND(實驗組)不比SLND(對照組)差，擬納入實驗組672人，對照組672人，隨訪時間為60個月。主要轉歸為5年無病生存期和5年總生存期。次要結局為轉移淋巴結率、術後並發症發生率和死亡率、手術時間、麻醉時間(min)、出血量(mL)和引流量。意向治療分析將在試驗中進行。
道德和傳播本試驗獲得四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會(2021-332)批準。將獲得所有參與者的知情同意，傳播活動將包括學術會議報告和同行評議的出版物。
試驗注冊號碼本試驗在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號為ChiCTR2100048415。
- 呼吸道腫瘤
- 心胸外科手術
- 胸外科
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
肺葉特異性淋巴結清掃試驗是一項單中心、隨機、雙盲、平行對照試驗。
我們研究葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)對臨床分期IA1-2期伴有磨玻璃影成分(≥50%)的非小細胞肺癌的可行性。
我們假設L-SLND在長期生存率方麵並不低於係統性淋巴結清掃術。
主要終點為5年無病生存期和5年總生存期。
這項試驗的挑戰是確保對眾多參與者進行完整的隨訪。
簡介
肺癌是中國和世界範圍內最常見的惡性腫瘤，也是癌症相關死亡的主要原因。1 2肺癌主要由小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)組成，約占肺癌所有組織學類型的85%。3.隨著肺癌篩查技術的進步，越來越多的早期NSCLC可能被診斷出來。4目前，手術仍是早期NSCLC的首選治療方法，目前的指南建議，解剖肺切除術加係統淋巴結清掃(SLND)或淋巴結取樣是臨床I期NSCLC的標準治療方法。5由於之前的研究表明淋巴結轉移的模式可能是葉特異性的，葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)被認為是治療早期NSCLC的一種替代方法。6 7
在我們之前的研究中，我們進行了一項meta分析，比較L-SLND和SLND治療早期NSCLC的安全性和有效性。我們的研究結果表明，與SLND相比，L-SLND術後並發症的發生率顯著降低，但在長期生存方麵具有可同性，這表明L-SLND可能是SLND的替代方案。8 9然而，在以往的隊列研究和實踐指南中，對L-SLND和淋巴結的清掃範圍並沒有明確和精確的定義。10 11L-SLND的作用及其明確的解剖範圍有待進一步研究和確定，一項設計良好、進行良好的隨機對照研究可能為臨床指導提供一些建議。12
在我們之前的回顧性研究中，當腫瘤位於上肺葉且大小≤2cm時，隆突下淋巴結和下縱隔淋巴結均為陰性，當腫瘤位於下肺葉且大小≤2cm時，上縱隔淋巴結均為陰性。9這提醒我們，葉特異性淋巴結轉移模式可能被注意到，L-SLND可能是實用的，具有相當的長期生存和較少的術後並發症。13因此，我們進行了一項雙盲、隨機、平行對照的臨床試驗，以確定L-SLND和SLND對早期NSCLC的首選治療方案。我們假設L-SLND在安全性和長期腫瘤結果方麵並不低於SLND。
方法
協議版本
協議V.4.0, 2022年8月11日修改。
試驗設計
本研究是一項單機構、隨機、雙盲、平行對照試驗，在四川大學華西醫院肺癌中心進行。患者從2021年8月開始登記，手術將持續到2024年7月。該研究將持續到2026年7月。
樣本大小
根據以往研究總結的早期NSCLC生存率，我們假設L-SLND組和SLND組總人群的5年總生存率(OS)為70%。5年OS率的非劣效閾值為6% (HR=1.25)，單側α為0.05，確定性為0.8。招募期36個月，隨訪期60個月。這樣，log-rank檢驗計算出的樣本量為1344例，14其中實驗組672例，對照組672例。我們致力於要求入選的患者積極隨訪，並為這些患者提供一些津貼，以減少參與者流失的風險，使試驗達到目標樣本量。
研究人群
本試驗擬納入1344例臨床診斷為IA1-2期NSCLC患者，患者路徑的試驗方案見圖1．這些初步符合條件的患者將被納入研究隊列，並在術中冰凍切片檢查符合NSCLC後進行隨機分組。分期參考美國癌症聯合委員會(第八版)。15日16
葉特異性淋巴結清掃(LESSON)試驗方案。IFSE:術中冰凍切片檢查;L-SLND，葉特異性淋巴結清掃;非小細胞肺癌;n1陰性，肝門淋巴結未見轉移或無轉移;SLND，係統性淋巴結清掃。
入選的患者必須滿足以下所有入選標準:
患者年齡18-80歲。
術前血壓控製在160/100 mm Hg以下;血糖控製在5.6 ~ 11.2 mmol/L之間;主要髒器功能正常，包括心、肺、肝、腎功能:(1)心功能檢查為高盛指數1 - 2;(2)肺功能檢查提示術後第1秒用力呼氣量估計≥1.0 L;(3)總膽紅素≤1.5×normal上限;(4)丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶≤1.5×normal上限;(5)肌酐≤1.25×normal上限，肌酐清除率≥60 mL/min。
原發性術前臨床診斷高度提示NSCLC，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等組織學類型;臨床分期為T1a-1bN0M0 (IA1-2)。
薄層CT顯示周圍腫瘤，16日17最大直徑≤2 cm;腫瘤位於肺上葉或下葉，側側性不明;CT圖像為非實性結節或有磨玻璃混濁成分的病灶(CT圖像實變瘤比≤0.5);最小直徑≤1cm或正電子發射斷層掃描/CT提示無縱隔淋巴結轉移。
術中冷凍切片檢查手術組織及肝門淋巴結，病理證實NSCLC的組織學類型及N1淋巴結陰性疾病。
東部合作腫瘤組表現狀態(PS)評分為0-1。
所有術前檢查均在術前28天內完成。
能夠理解這項研究並簽署知情同意書的患者。
符合下列任何一個排除標準的患者將被排除在外:
術前接受過抗腫瘤治療的患者，包括放療、化療、靶向治療和免疫治療。
患者有其他惡性腫瘤的病史。
包括診斷為繼發惡性腫瘤的患者。
中心位置肺癌，定義為半胸的內三分之一，從中線畫同心線。17 18
位於肺葉中部的腫瘤。
小細胞肺癌。
患者有單側胸外科手術史。
懷孕或哺乳期婦女。
間質性肺炎、肺纖維化或嚴重肺氣腫患者。
不可控的活動性細菌感染或真菌感染。
嚴重的精神疾病。
患者6個月內有嚴重心髒病、心衰、心肌梗死或心絞痛病史。
CT圖像顯示腫瘤可能累及胸膜。
隨機，分配，隱藏和盲目
研究前，由獨立的隨機化委員會通過SPSS軟件(V.22.0)製作一個隨機數字表，對研究人員和患者保密。從隨機數表中選擇的隨機數將分配到一個不透明信封中，信封中的隨機數將分配給每個入選的患者。研究人員將打開信封，得到一個隨機數字，根據這個數字將患者分組。試驗是雙盲的，研究人員和參與者對分配是盲目的。當緊急情況發生時，分配將被解開，參與者將退出試驗。
幹預措施
所有患者均接受N1淋巴結的完全淋巴結清掃。對於縱隔淋巴結，實驗組患者行L-SLND。9對於上肺葉的肺癌，我們將完全解剖上縱隔淋巴結，對於下肺葉的肺癌，我們將完全解剖隆突下和下縱隔淋巴結(表1)．對照組接受SLND，包括上縱隔、隆突下和下縱隔淋巴結。在SLND期間，我們至少要解剖3個縱隔淋巴結站(包括隆突下淋巴結)和總共6個淋巴結。11L-SLND組術中冰凍切片檢查疑似縱隔淋巴結，以發現可能的淋巴結轉移，如果冰凍切片淋巴結轉移陽性，術中進行SLND。
當受試者被診斷為病理性淋巴結轉移時，將進行術後輔助治療，包括靶向治療和化療，以降低複發和轉移風險。對於接受L-SLND或縱隔淋巴結陽性的患者，可考慮輔助放療。
每個患者的總隨訪時間為60個月(表2)．術後第一次隨訪時間為術後30天，重點觀察術後並發症和PS情況，術後24個月每6個月隨訪一次。我們會進行病史和體檢(H&P)，重點關注PS和體重減輕，並要求患者接受胸部CT檢查。胸部CT是增強CT還是非增強CT由外科醫生決定。在隨後的36個月內，每年進行H&P和低劑量非增強CT檢查。
結果
主要轉歸為5年無病生存期(DFS)和5年OS。DFS定義為從手術之日到腫瘤複發之日的持續時間(天)，OS定義為從手術之日到因任何原因死亡之日的持續時間(天)。次要結局為轉移淋巴結率、術後並發症發生率和死亡率(≤30天)、手術時間(天)、麻醉時間(分鍾)、出血量(mL)和引流量(mL)。轉移淋巴結比率定義為陽性淋巴結數除以所有被清掃淋巴結的比率。
數據的收集、管理、監控和分析
數據的收集和管理由研究人員在華西醫院肺癌中心數據管理委員會的指導下完成。對所有不良事件進行詳細記錄和妥善處理，並上報四川大學華西醫院數據管理委員會和倫理委員會。主要研究人員將定期審閱報告的不良事件，並評估相關受試者的風險和獲益。
將執行意向治療原則，參與者將被分配到指定的組。Χ2組間分類數據比較采用Fisher確切值檢驗或Fisher確切值檢驗;組間連續資料比較采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney非參數U檢驗或單因素方差分析檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗比較兩組患者的長期生存情況;雙側p值<0.05被認為有統計學意義。19
患者或公眾參與
患者和公眾將不參與研究的設計、實施、報告或傳播計劃。所有參與者將簽署知情同意書並參與隨訪(在線補充文件1)．
道德和傳播
該試驗由四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會批準(2021-332，(在線補充文件2已於2021年5月16日在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2100048415)。課程研究將在《赫爾辛基宣言》之後進行。所有參與者將了解本次試驗的大綱並簽署知情同意書，他們也可以在不影響醫療服務的情況下選擇退出，並且不采集腫瘤標本。來自四川大學華西醫院倫理委員會的監管團隊每6個月對所有研究數據進行審核，包括研究數據、病曆和電子病例報告表格。重要的方案修改將報告給倫理委員會。主要調查人員將保障參與者在緊急情況下退出試驗的權利，以確保他們的安全。所有的研究數據都將被小心地儲存起來，隻供研究人員和監測小組使用。試驗的相應結果將發表在學術會議報告和同行評議出版物上。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
腳注
WH和H-YD是共同第一作者。
WH和H-YD貢獻相當。
貢獻者WH和H-YD為研究的概念化和稿件的起草做出了貢獻，並對包括數據和分析在內的內容承擔了全部責任。WH、H-YD、Z-ZR、XT和D-XZ對招聘和數據整理做出了貢獻。WH。H-YD、KX和Y-FW對形式化分析有貢獻。WH, H-YD和QZ對稿件進行了修改。WH、H-YD、Z-ZR、KX、Y-FW、XT、D-XZ、QZ對定稿的通過有貢獻。H-YD和QZ為監督和項目管理做出貢獻。
資金四川省科學技術廳項目(2022JDKP0009)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
作者注黃維佳博士和鄧漢宇博士對這項研究做出了同樣的貢獻，並共同成為第一作者。
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